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| エイリアス | DMD、BMD、CMD3B、DXS142、DXS164、DXS206、DXS230、DXS239、DXS268、DXS269、DXS270、DXS272、MRX85、ジストロフィン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300377; MGI : 94909; HomoloGene : 20856; GeneCards : DMD; OMA :DMD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ジストロフィンは棒状の細胞質 タンパク質であり、細胞膜を介して筋線維の細胞骨格を周囲の細胞外マトリックスに結びつけるタンパク質複合体の重要な部分である。この複合体は、コスタメアまたはジストロフィン関連タンパク質複合体（DAPC）として様々に知られている。α-ジストロブレビン、シンコイリン、シネミン、サルコグリカン、ジストログリカン、サルコスパンなどの多くの筋肉タンパク質は、ジストロフィンとコスタメアで共局在する。その分子量は427 kDaである[5] [6]。
ジストロフィンは、 DMD 遺伝子によってコードされています。DMD遺伝子は、 Xp21座位で2.4メガベース（ヒトゲノムの0.08％）を占める、最大のヒト遺伝子です。筋肉の一次転写は約2,100キロベースで、転写には16時間かかります。[7]成熟mRNAは14.0キロベースです。[8] 79エクソンの筋肉転写[9]は、 3685アミノ酸残基のタンパク質をコードします。[10]
ジストロフィン遺伝子の自然発生的または遺伝的な変異は、進行性の筋肉の消耗を特徴とする疾患である筋ジストロフィーのさまざまな形態を引き起こす可能性があります。ジストロフィンの遺伝子欠陥によって引き起こされるこれらの疾患のうち最も一般的なものは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーです。
関数
ジストロフィンは、筋線維（筋線維）の筋鞘とミオフィラメントの最外層の間に位置するタンパク質です。これは凝集性タンパク質であり、アクチンフィラメントを、各筋線維の細胞膜（筋鞘）の内側表面に存在する他のサポートタンパク質に結合します。筋鞘の内側表面にあるこれらのサポートタンパク質は、さらに 2 つの連続したタンパク質に結合し、合計 3 つの結合タンパク質になります。最後の結合タンパク質は、筋線維全体の線維性筋内膜に付着します。ジストロフィンは筋線維の強度をサポートし、ジストロフィンがないと、筋肉の硬直性が低下し、筋鞘の変形性が高まり、コスタメアと近くの筋原線維との結合の機械的安定性が損なわれます。これは、筋線維鞘と、コスタメアを介した収縮装置との結合の生体力学的特性を測定した最近の研究で示されており、[11]筋線維の損傷を防ぐのに役立ちます。細いフィラメント（アクチン）の動きは、最終的に筋肉の腱となる細胞外結合組織に引っ張る力を生み出します。ジストロフィン関連タンパク質複合体は、さまざまなシグナル伝達およびチャネルタンパク質の足場にも役立ち、DAPCがシグナル伝達プロセスの調節に関与していることを示唆しています。[12]
病理学
ジストロフィン欠損症は、筋ジストロフィーと総称されるミオパシーの一般的なクラスの根本原因の1つであることが明確に確立されています。ジストロフィンDMD遺伝子の1つまたは複数のエクソンの欠失は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーとベッカー型筋ジストロフィーを引き起こします。[13]この大きな細胞質タンパク質は、 1987年にルイス・M・クンケルによって初めて特定されました。 [14]クンケルとロバート・G・ワートンは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）を引き起こす変異遺伝子を特徴付けるために同時並行で研究を行いました。[15] [16]この遺伝子には、少なくとも9つの疾患を引き起こす変異が発見されています。[17]
正常な骨格筋組織には、ジストロフィンが微量（全筋タンパク質の約 0.002%）しか含まれていないが、[14]その欠乏（または異常な発現）により、いくつかの異常な細胞内シグナル伝達経路を最も特徴とする、重篤で現在のところ治癒不可能な一連の症状が発生し、最終的には顕著な筋線維壊死、進行性の筋力低下および易疲労性が生じる。DMD 患者の多くは、人生の早い段階で車椅子生活となり、重度の心筋線維症の結果として心臓肥大が徐々に進行し、通常、生後 20 ～ 30 年以内に早死にする。DMD 遺伝子の変異（突然変異）により、ジストロフィンタンパク質の生成量が少なすぎるか、または欠陥があり、内部が短縮しているが部分的に機能するジストロフィンタンパク質が生成され、患者ははるかに軽度のジストロフィー表現型を呈し、ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）と呼ばれる疾患を発症する。場合によっては、患者の表現型によっては、専門家がDMDと診断すべきかBMDと診断すべきか異なる判断を下すことがあります。現在、変異がDMDとBMDのどちらの表現型になるかを予測するために最も一般的に使用されている理論は、リーディングフレームルールです。[18]
気道平滑筋におけるジストロフィンの役割は十分に確立されていないが、最近の研究では、ジストロフィンはジストロフィン糖タンパク質複合体の他のサブユニットとともに、表現型の成熟に関連していることが示されている。[19]
研究
DMD遺伝子欠陥の研究を促進するために、多くのモデルが使用されています。これらには、 mdxマウス、GRMD（ゴールデンレトリバー筋ジストロフィー）犬、HFMD（肥大性ネコ筋ジストロフィー）猫が含まれます。[20]
mdxマウスにはエクソン23にナンセンス変異があり、ジストロフィンタンパク質が短縮しています。[21]このモデルにおけるジストロフィンのレベルはゼロではありません。さまざまな変異対立遺伝子が存在し、特定のジストロフィンアイソフォームには測定可能なレベルがあります。[20]筋変性病理は横隔膜で最も簡単に確認できます。[22]一般的に、臨床的に関連する病理は高齢のmdxマウスで観察されます。[22]
GRMD犬は、すでに特定されているジストロフィン欠損犬の1種であり、その特徴がかなり詳細に調べられています。[23]臨床的に関連する病理は、生後8週間で観察され、筋機能が徐々に低下していきます。[24]筋組織学は、壊死、線維化、再生を伴うヒトのDMDの臨床所見と最も類似しています。[25]
HFMD猫はDMD遺伝子のプロモーター領域に欠失がある。[26]筋肉の組織学的検査では壊死は見られるが線維化は見られない。[27]広範囲の肥大が観察されており、これが寿命を縮める原因であると考えられている。[28] [27]肥大のため、このモデルはDMD研究には限定的にしか使用できない可能性がある。
治療用ミクロジストロフィン
- デランディストロゲンモキセパルボベック- rAAVrh 74.MHCK7.ミクロジストロフィンによる全身遺伝子導入。 [29] [30] [31]
インタラクション
ジストロフィンは以下と相互作用することが示されています:
ネアンデルタール人の混血
X染色体上にあるDMD遺伝子の変異体B006は、ネアンデルタール人と現代人の交配によって移入されたものであると思われる。[37]
参考文献
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外部リンク
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