異染性白質ジストロフィー

異染性白質ジストロフィー
その他の名前	MLD、アリールスルファターゼA欠損症、ARSA欠損症
スルファチド
専門	内分泌学、神経学
症状	進行性の神経衰弱
合併症	認知症、発作、運動能力の低下
通常の発症	後期乳児期（1～2歳）、若年期（3～20歳）、または成人期（40代前後）
間隔	後期乳児期（3～10歳）、若年期、成人期（様々）
種類	後期乳児期、若年期、または成人期
原因	リソソーム蓄積症
診断方法	酵素ベースと遺伝学
処理	造血幹細胞移植（発症前）、遺伝子治療（乳児後期）、緩和療法
予後	致命的
頻度	出生4万回に1回

異染性白質ジストロフィー（MLD）は、スフィンゴ脂質の代謝に影響を与えるため、白質ジストロフィー科およびスフィンゴ脂質症に分類されるリソソーム蓄積症です。白質ジストロフィーは、中枢神経系および末梢神経系全体の神経線維の周囲を絶縁体として覆う脂肪組織であるミエリンの成長および/または発達に影響を及ぼします。MLDには、セレブロシド硫酸塩の蓄積が関与しています。^{[1] [2]}異染性白質ジストロフィーは、ほとんどの酵素欠損症と同様に、常染色体劣性遺伝パターンを示します。^[2]

脂質代謝に影響を及ぼす他の多くの遺伝性疾患と同様に、MLD にも後期乳児型、若年型、成人型のいくつかの形態があります。 ^[要出典]

• 乳児後期型はMLDの最も一般的な型（50～60%）であり、罹患した小児は生後1年を過ぎたころ、通常は15～24か月で歩行困難になり始めます。症状には、筋肉の萎縮と筋力低下、筋肉の硬直、発達の遅れ、失明につながる進行性の視力低下、けいれん、嚥下障害、麻痺、認知症などがあります。小児は昏睡状態になることもあります。治療しないと、この型のMLDを患う小児のほとんどは5歳までに死亡しますが、それよりずっと早く死亡するケースもよくあります。
• 若年性MLD（3～10歳で発症）の子供は、通常、学業成績の低下、知的障害、認知症から始まり、その後、後期乳児型に似た症状を呈しますが、進行はより緩やかです。死亡年齢はさまざまですが、通常は症状の発症から10～15年以内です。発症後数十年生きる患者もいます。最近の傾向として、この病気の前期若年型（3～7歳）と後期若年型を区別しようとしています。一般的に、前期若年型では運動能力の低下が最初の症状として現れ、後期若年型では認知機能の低下が最初に現れます。
• 成人型は一般的に 16 歳以降に始まり、40 代または 50 代に発症することが多く、精神障害または進行性認知症として現れます。成人発症型 MLD は、通常、後期乳児型や若年型よりもゆっくりと進行し、10 年以上にわたり長期にわたります。

緩和ケアは多くの症状の緩和に役立ち、通常は生活の質と寿命を改善します。^[要出典]

保因者は家族と比較して酵素レベルが低い（「正常」レベルは家族によって異なります）が、低い酵素レベルでも体内のスルファチドを処理するのに十分です。^{[引用が必要]}

MLD は、酵素アリルスルファターゼ A ^[3] (ARSA)の欠損によって直接引き起こされ、白血球中の酵素活性が正常対照群の 10% 未満であることが特徴です。 ^[4] しかし、ARSA 酵素活性の測定だけでは診断には不十分です。正常対照群の 5～20% の酵素活性を特徴とする ARSA 偽欠損症では、MLD は発生しません。^[4] この酵素がないと、スルファチドが体の多くの組織に蓄積し、最終的に神経系のミエリン鞘を破壊します。ミエリン鞘は、神経線維を保護する脂肪の覆いです。これがないと、脳の神経 (中枢神経系 – CNS) と、特に運動に関連する筋肉を制御する末梢神経 (末梢神経系 – PNS) が正常に機能しなくなります。^[要出典]

アリールスルファターゼAは、非酵素性タンパク質補因子であるサポシンB（Sap B）によって活性化されます。^[5] アリールスルファターゼA酵素レベルは正常であるが、スルファチドが依然として高い場合（酵素が活性化されていないためスルファチドが分解されていないことを意味します）、結果として生じる疾患はサポシンB欠乏症であり、MLDに似た症状を示します。^[4]サポシンB欠乏症は非常にまれであり、従来のMLDよりもはるかにまれです。^[4]存在する酵素は、通常の効率レベルに「有効」ではなく、スルファチドを分解できず、同じMLD症状と進行を引き起こします。^[6]

2011年の研究では、スルファチドは無毒であるため、MLDの完全な原因ではないと主張されています。アシル基が除去されたスルファチドであるリゾスルファチドは、in vitroでの細胞毒性により役割を果たしていると示唆されています。^[7]

MLDは常染色体劣性遺伝パターンを示す。出生ごとの遺伝確率は以下の通りである：^[8]

• 両親が保因者の場合:
  • 25%（4人に1人）の子供がこの病気にかかる
  • 50%（4人に2人）の子どもはキャリアだが、影響を受けない
  • 25%（4人に1人）の子供はMLDに罹患していない（保因者ではない無症状の子供）
• 片方の親がMLDに罹患しており、もう片方がMLDに罹患していない場合:
  • 0% (0) の子供がこの疾患を患う – 片方の親だけが罹患し、もう片方の親は常に正常な遺伝子を受け継ぐ
  • 100%（4人中4人）の子供が保因者となる（ただし影響を受けない）
• 片方の親が保因者であり、もう片方の親が MLD に罹患していない場合:
  • 50%（4人に2人）の子供が保因者となる（ただし影響を受けない）
  • 50%（4人に2人）の子どもはMLDに罹患していない（保因者ではない）子どもである。

これらの頻度に加えて、人口の 7～15% に影響を与える「疑似」欠乏症があります。^{[9] [10]}疑似欠乏症の人は、影響を受けた状態でもある場合を除き、MLD の問題はありません。現在の診断テストでは、疑似欠乏症は酵素レベルが低いと報告されますが、スルファチドは正常に処理されるため、MLD 症状は存在しません。この現象は、新生児スクリーニングの従来のアプローチに大混乱をもたらすため、新しいスクリーニング方法が開発されています。^{[引用が必要]}

臨床検査と MRI は、MLD 診断の最初のステップとなることがよくあります。MRI は MLD の兆候となることがありますが、確認検査としては不十分です。ARSA-A 酵素レベルの血液検査と尿中スルファチド検査による確認は、MLD の生化学検査として最適です。尿中スルファチド検査による確認は、MLD と疑似 MLD の血液検査結果を区別するために重要です。ゲノム配列解析によって MLD を確認することもできますが、MLD の原因として既に知られている 200 以上の変異よりも、MLD の原因としてまだ特定されていない変異が MLD の原因となる可能性が高いため、そのような場合でも生化学検査は必要です。^{[引用が必要]}

MLD 財団は 2017 年後半に新生児スクリーニングの取り組みを正式に開始しました。スクリーニングの開発は 2010 年代初頭にワシントン大学でマイケル H. ゲルブ教授によって開始されました。匿名化されたパイロット スタディは 2016 年 4 月にワシントン州で開始されました。肯定的な結果により、MLD はニューヨーク州の ScreenPlus 特定乳児研究プロジェクトに含まれ、現在 2021 年第 1 四半期に開始される予定です。^{[引用が必要]}

現在、症状のある後期乳児期発症のMLD患者、または症状が進行した若年発症および成人発症のMLD患者に対する承認済みの治療法はありません。症状発現前の患者およびこの疾患を持つ特定の患者 に対する治療法はあります。

症状のある患者は通常、痛みと症状の管理に重点を置いた臨床治療を受けます。^{[引用が必要]}症状が出る前の後期乳児期 MLD 患者、および症状が出る前または軽度の症状を示す若年性または成人期 MLD 患者は、骨髄移植(幹細胞移植を含む) を検討することができ、これにより中枢神経系における病気の進行が遅くなる可能性があります。^{[引用が必要]}ただし、末梢神経系での結果はあまり劇的ではなく、これらの治療法の長期的な結果はまちまちです。^{[引用が必要]}

2020年に欧州医薬品庁は、欧州における乳児型および若年型の異染性白質ジストロフィーの治療薬として、細胞治療薬アティダルサゲン・オートテムセル（リブメルディ）を承認した。 ^[11] 2024年に米国食品医薬品局（FDA）は、アティダ​​ルサゲン・オートテムセル（レンメルディ）を、前症状後期乳児型、前症状前期若年型、または前症状若年型異染性白質ジストロフィーの治療薬として承認した。^[12]

症状が出ていない患者は、アチダルサゲン オートテムセルの1回の治療で治癒することができます。これは「遺伝子治療」と呼ばれる先進医療の一種です。このタイプの医療は、遺伝子を体内に送り込むことで機能します。アチダルサゲン オートテムセルの有効成分はCD34+ 幹細胞です。これらは患者自身の骨髄または血液から採取されます。次に、機能的なARSAを作成するために遺伝子のコピーを含むように改変されます。細胞に遺伝子の活性コピーが含まれていることを確認した後、患者の骨髄に注入されます。CD34+細胞は分裂して他の種類の血液細胞を生成することができます。^[11]

現在、主に後期乳児患者を対象に臨床試験によりいくつかの治療法が検討されています。これらの治療法には、遺伝子治療、酵素補充療法(ERT)、基質還元療法(SRT)、および潜在的には酵素増強療法 (EET) が含まれます。臨床試験に加えて、他のいくつかの前臨床遺伝子治療研究プロジェクトが進行中です。^[要出典]

異染性白質ジストロフィーの発症率は、世界中で4万人から16万人に1人の割合で発生すると推定されています。[ 13 ^]遺伝的に隔離された特定の集団では、ハバナイト（南アラビアからイスラエルに移住したユダヤ人の小集団）では75人に1人、ナバホ族西部では2,500人に1人、イスラエルのアラブ人集団では8,000人に1人など、発症率がはるかに高くなります。^[13]

常染色体劣性疾患であるため、一般人口における40,000人に1人の罹患率は100人に1人の保因者頻度に相当します。^[14]

米国では、年間3,600人のMLD出生があり、そのうち1,900人が生存していると推定されています。ヨーロッパでは3,100人、世界中で49,000人が生存しています。^[14]

MLD は米国およびその他の国々ではまれな疾患であると考えられています。 ^{[引用が必要]}

• 骨髄および幹細胞移植の有効性をさらに向上させ、リスクを軽減するためのいくつかの試験が進行中です。^[要出典]

（2021年4月現在）

現在、MLD に対する遺伝子治療には 2 つの異なるアプローチが研究されています。

• 自己幹細胞移植による遺伝子治療- サン・ラファエーレ・テレソン研究所のイタリアの研究者らは、遺伝子治療と自己幹細胞移植を組み合わせた新しいアプローチを試験した。^[15]
  • 後期乳児期および前期若年期の患者に対する遺伝子治療は、 2020年10月に欧州医薬品庁ヒト用医薬品委員会（CHMP）の好意的な審査を受けた後、2020年12月に欧州委員会^{[16 ]によって承認されました。 [17] [18]}この製品は、EUではLibmeldyとして販売されています。これは遺伝子治療医薬品であり、CD34 +造血幹細胞および前駆細胞は、患者自身の骨髄または動員された末梢血から採取されます。^[19]これらの細胞は、ヒトアリルスルファターゼA遺伝子をコードするレンチウイルスベクターを使用して体外導入され、ARSA酵素を生成する機能遺伝子が挿入されます。^[19]改変された細胞を1回限りの注入として患者に移植すると、細胞は失われているARSA酵素を生成することが示されている。^[19] 5歳までに子供たちは全員健康で幼稚園に通っていましたが、通常この年齢になると、この病気の子供たちは話すことさえできません。^{[20]追加情報は、MLD財団の遺伝子治療ページと}Clinical Trials.govサイトにあります。
  • 2020年11月、オーチャード・セラピューティクスは、米国でのFDA承認取得に向けた取り組みの一環として、FDAとのIND協議を認めた。^[21]
  • 2020年2月には少年院送致後の裁判が開始された。^[22]
  • オーチャード・セラピューティクスは2018年4月にGSKから遺伝子治療の知的財産権を取得した。^[23]
  • フェーズ I/II 臨床試験の募集は、イタリア当局の承認後、2010 年 3 月 24 日に正式に開始されました。8 人の患者からなる最初のコホートの募集は、2013 年 3 月中旬に完了しました。この試験は、血液細胞経路で神経系に超治療的 (過剰発現) ARSA 酵素を送達するための遺伝子改変後の自己 (患者自身の細胞を使用)造血幹細胞移植(HSCT) の有効性と安全性をテストするためのものでした。遺伝子修正された患者自身の幹細胞を使用すると、移植片対宿主病の合併症が軽減または排除され、MLD 患者の適切な ARSA 発現に対する長期的な解決策が提供されるはずです。ベンチテストと動物テストでは肯定的な結果が示されました。研究者は、最初の 3 人の患者の 2 年間の結果について 2013 年 7 月に発表しました。結果は有望であると説明されました。^[20]
  • フェーズ I/II 臨床試験は完了しました。データの分析と技術の製造可能性および再現性の向上に向けた作業が進む間、追加の患者は募集されていません。また、アクセスを増やすために他の地域への拡大も検討されています。
  • 20 人の患者コホートの募集は 2015 年 4 月に完了し、これには 2014 年 12 月の拡大でさらに 6 人の患者が追加されることも含まれています。
  • 対象基準は、症状発現前の後期乳児と症状発現前および症状発現初期の若年者です。対象基準と試験プロトコルの詳細については、こちらをご覧ください。^[24]
  • この試験はイタリアのミラノにあるサン・ラファエレ研究所の1つのセンターで実施されました。費用はすべて研究者が負担することになりました。これは3年間の研究でした。2013年3月、8人の主要試験患者のうち最後の1人が治療を開始しました。この試験には数人の慈悲深い患者が参加し、最終的には20人の患者に拡大されました。
  • 2013年後半、GSKはサンラファエル遺伝子治療技術のオプションを行使し、ミラノの研究者らと協力して次の段階の研究の準備を進めている。^[25]
• 脳内遺伝子治療- フェーズ I/II 臨床試験は、2013 年 3 月下旬にパリで募集を開始しました。脳内遺伝子治療臨床試験では、遺伝子組み換え物質を運ぶ特殊な「ベクター」を脳内の 12 箇所に直接注入します。修正された細胞とそれらが生成する酵素が脳の周辺領域に拡散することが期待されます。研究室での広範な研究といくつかの有望な ALD 研究がこの試験の基盤となりました。この試験はその後、完了前に中止されました。

（2021年2月現在）

• 武田薬品工業^[26]は2018年初頭にシャイア社からMLD ERTを買収し^{[27] 、}脊髄内 SHP 611（旧HGT-1110）ERT [酵素補充療法]の開発と研究を続けています。
• 臨床試験
  • 6～72か月の患者42人を対象に後期乳児型MLDを研究する3番目の国際試験は2019年4月に開始され、2021年1月に完全に登録されました。 ^[28] ERT研究サイトが米国で開設されるのはこれが初めてです。
  • 臨床試験の情報と参加基準については、MLD Foundation の ERT ページおよび Clinical Trials.gov サイトをご覧ください。

• サンディエゴのバイオマリン サウス（2013 年 1 月にバイオマリンに買収される前はザカロンという名前だった^[29]）は、MLD の創薬プログラムを開始した。このプログラムは、培養線維芽細胞におけるスルファチド蓄積を測定するアッセイを、MLD の低分子薬の発見と開発の手段として利用している。（このアプローチは、酵素活性を測定して有効な薬を発見する他のアプローチとは異なる。）2011 年 7 月現在、ザカロンは、他のリソソーム蓄積疾患のために開発したアッセイを、MLD の薬の発見と開発に利用できるように適応させ始めている。（2013 年 3 月現在）
• クーパーヘルスシステム（ニュージャージー州）は、2009年にビタミンK拮抗薬（ワルファリン）のメタクロマティック白質ジストロフィー（MLD）治療における安全性と有効性を判断するための臨床試験を後援しました。結果は公表されていません。^[30] （2013年3月現在）

• 2014 年 1 月にワシントン DC で 30 人の患者を調査する自然史研究 (NHS) が開始され、米国、ヨーロッパ、南米、東南アジア、南米に追加の研究センターが開設されました。募集に問題があったため、この研究は中止されました。
• 2012年11月からペンシルバニア州ピッツバーグで自然史研究が行われている。^[31]

• この記事の一部は、国立神経疾患・脳卒中研究所で公開されているテキストから引用したものです。
  • 「NINDS 異染性白質ジストロフィー情報ページ」。2009 年 6 月 3 日にオリジナルからアーカイブ。2009年 6 月 7 日に取得。