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生物学および遺伝学において、生殖細胞系列とは、多細胞生物の生殖細胞に発達する細胞集団のことである。言い換えれば、生殖細胞系列とは、受精卵を形成するために結合できる配偶子（卵子と精子）を形成する細胞のことである。生殖腺において、原始生殖細胞から配偶子細胞に分化し、配偶子細胞が配偶体へと発達し、最終的に配偶子となる。[ 1 ]この過程は配偶子形成として知られている。
生殖細胞は有性生殖の過程を通して遺伝物質を伝達します。これには受精、組換え、減数分裂が含まれます。これらの過程は子孫の遺伝的多様性を高めるのに役立ちます。[ 2 ]
特定の生物は、無性生殖、単為生殖、自家受精、クローンなどのプロセスを通じて無性的に繁殖します。[ 3 ] [ 4 ]無性生殖と単為生殖はどちらも受精なしで胚が発生することを含みます。無性生殖は一般的に植物で起こりますが、単為生殖は線虫や一部の爬虫類、鳥類、魚類で観察されます。[ 5 ] [ 6 ]自家受精は植物の自家受粉を指し、クローンは遺伝的に同一の細胞または生物を作成するために使用される技術です。[ 7 ]クローンは遺伝的に同一の細胞または生物を作成するために使用される技術です。[ 8 ]
有性生殖を行う生物では、生殖細胞系列にない細胞は体細胞と呼ばれます。この定義によれば、生殖細胞系列における突然変異、組換え、その他の遺伝的変化は子孫に受け継がれますが、体細胞の変化は受け継がれません。[ 9 ]これは、海綿動物の一部[ 10 ]や多くの植物など、体細胞生殖を行う生物には当てはまりません。例えば、柑橘類の多くの品種[ 11 ]、バラ科の植物、キク科のタンポポなどでは、体細胞二倍体細胞が胚珠や初期胚を置き換えることで無性生殖によって種子が生産されます。[ 12 ]
遺伝学の初期の段階では、生殖細胞と体細胞の間には明確な区別がありました。例えば、アウグスト・ヴァイスマンは、生殖細胞は生命の始まりから無限に増殖してきた系統の一部であり、事故がない限り無限に増殖し続けることができるという意味で不死であると提唱し、指摘しました。[ 13 ]しかし、現在では、体細胞と生殖細胞のこの区別は部分的に人為的なものであり、テロメアなどの特定の状況や内部細胞機構、生殖細胞や幹細胞などにおけるテロメラーゼの選択的適用などの制御に依存していることが詳細に知られています。[ 14 ]
すべての多細胞生物が体細胞と生殖細胞に分化するわけではないが[ 15 ]、特殊な人的技術介入がない限り、最も単純な多細胞構造を除いて、ほぼすべての多細胞生物が分化する。そのような生物では、体細胞はほぼ全能性を持つ傾向があり、1世紀以上にわたり、海綿動物の細胞はふるいを通して分離した後、新しい海綿動物に再構成されることが知られている[ 10 ] 。
生殖細胞系列とは、多くの世代にわたる個体の細胞系統を指す場合がある。例えば、あらゆる現存する個体を、すべての植物や動物の祖先となる仮説上の最後の普遍的共通祖先と結びつける生殖細胞系列などが挙げられる。
植物や、海綿動物（Porifera）やサンゴ（Anthozoa）などの基底的な多細胞動物は、明確な生殖細胞系列を隔離せず、通常の体細胞組織も生み出す多能性幹細胞系統から配偶子を生成する。したがって、生殖細胞系列の隔離は、複雑な体構造を持つ動物、すなわち左右相称動物で最初に進化したと考えられる。生殖細胞系列と体細胞の厳密な区別の起源については、いくつかの説がある。胚発生の初期に隔離された生殖細胞集団を分離することで、複雑な多細胞生物の体細胞間の協力が促進される可能性がある。[ 16 ]また、最近の別の説では、初期の生殖細胞系列の隔離は、エネルギー要求量が高く、ミトコンドリアの突然変異率が高い複雑な生物において、ミトコンドリア遺伝子の有害な突然変異の蓄積を制限するために進化したと示唆している。[ 15 ]
活性酸素種（ROS）は代謝の副産物として生成されます。生殖細胞では、ROSはDNA損傷の重要な原因であり、 DNA複製時に突然変異を引き起こします。 グアニンの酸化誘導体である8-オキソグアニンは、マウスの生殖細胞で自然酸化によって生成され、細胞のDNA複製中にGCからTAへの転座突然変異を引き起こします。[ 17 ] このような突然変異は、マウスの染色体全体および配偶子形成のさまざまな段階で発生します。
生殖細胞形成のさまざまな段階の細胞における突然変異頻度は、精子形成[ 18 ]と卵形成[ 19 ]の両方において、体細胞よりも約5〜10倍低い。 生殖細胞における突然変異頻度が体細胞よりも低いのは、生殖細胞減数分裂中のDNA損傷のDNA修復、特に相同組換え修復がより効率的であるためと考えられる[ 20 ]。 ヒトでは、出生児の約5％が遺伝性疾患を有しており、そのうち約20％は新たに生じた生殖細胞突然変異によるものである[ 18 ]。
DNAのエピジェネティックな変化には、遺伝子発現に影響を与えるが、DNAの塩基配列の変化によって引き起こされない修飾が含まれます。このような変化のよく研究されている例として、 DNAシトシンのメチル化による5-メチルシトシンの形成があります。これは通常、DNA配列CpGで発生し、 CpG部位のDNAをCpGから5-mCpGに変化させます。遺伝子のプロモーター領域のCpG部位のシトシンのメチル化は、遺伝子発現を減少または抑制する可能性があります。[ 21 ] ヒトゲノムには約2800万個のCpGジヌクレオチドが存在し、[ 22 ]マウスゲノムには約2400万個のCpG部位があります（マウスゲノムはヒトゲノムの86%の大きさです[ 23 ]）。哺乳類のほとんどの組織では、平均してCpGシトシンの70%から80%がメチル化されています（5-mCpGを形成）。[ 24 ]
マウスでは、卵子が精子によって受精してから6.25～7.25日目までに、胚内の細胞が始原生殖細胞（PGC）として分離されます。これらのPGCは後に生殖細胞である精子細胞または卵細胞になります。この時点でPGCは典型的な高いレベルのメチル化を示します。その後、マウスの始原生殖細胞はゲノム全体のDNA脱メチル化を受け、続いて新たなメチル化が行われ、エピゲノムがリセットされて卵子または精子が形成されます。[ 25 ]
マウスでは、PGCは2つのフェーズでDNA脱メチル化を受ける。第1フェーズは、胚発生8.5日目頃から始まり、PGCの増殖と移動中に起こり、ほぼすべてのゲノム配列を含むゲノム全体のメチル化の喪失をもたらす。このメチル化の喪失は、メチル化機構の主要構成要素の抑制による受動的脱メチル化によって起こる。[ 25 ] 第2フェーズは、胚発生9.5日目から13.5日目の間に起こり、生殖細胞特異的遺伝子や減数分裂特異的遺伝子を含む、残りのほとんどの特定の遺伝子座の脱メチル化を引き起こす。この第2フェーズの脱メチル化は、TET酵素TET1とTET2によって媒介され、胚発生9.5日目から10.5日目の間に5-mCを5-ヒドロキシメチルシトシン（5-hmC）に変換することで脱メチル化の最初のステップを実行する。これに続いて、胚発生11.5日目から13.5日目にかけて複製依存希釈が起こると考えられる。[ 26 ] 胚発生13.5日目には、PGCゲノムはライフサイクル中の全細胞の中で最も低いレベルの全ゲノムDNAメチル化を示す。[ 25 ]
マウスでは、胚発生9.5日目から13.5日目までのPGCにおける差次的発現遺伝子の大部分は、ほとんどの遺伝子が脱メチル化される時期に、雄と雌の両方のPGCで上方制御されている。[ 26 ]
マウスPGCにおけるDNAメチル化マークの消去後、雄性および雌性生殖細胞は配偶子形成中の異なる時点で新たなメチル化を受ける。発生中の生殖腺で有糸分裂による増殖が行われている間、雄性生殖細胞は胚発生14.5日目までに再メチル化プロセスを開始する。有糸分裂による増殖中は精子特異的なメチル化パターンが維持される。出生前の一次卵母細胞のDNAメチル化レベルは低いままであり、再メチル化は出生後の卵母細胞成長期に起こる。[ 25 ]