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| リープ・ル・パル | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | LPL、HDLCQ11、LIPD、リポタンパク質リパーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609708; MGI : 96820;ホモロジーン：200;ジーンカード：LPL; OMA :LPL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| リポタンパク質リパーゼ | |||||||||
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| EC番号 | 3.1.1.34 | ||||||||
| CAS番号 | 9004-02-8 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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リポタンパク質リパーゼ( LPL ) (EC 3.1.1.34、系統名トリアシルグリセロールアシルヒドロラーゼ(リポタンパク質依存性)) は、膵リパーゼ、肝臓リパーゼ、および内皮リパーゼを含むリパーゼ遺伝子ファミリーのメンバーです。これは、カイロミクロンや超低密度リポタンパク質 (VLDL)に含まれるリポタンパク質中のトリグリセリドを 2 つの遊離脂肪酸と 1 つのモノアシルグリセロール分子に加水分解する水溶性酵素です。
- トリアシルグリセロール+ H 2 O = ジアシルグリセロール + カルボキシレート
また、カイロミクロン残渣、コレステロールを多く含むリポタンパク質、遊離脂肪酸の細胞内取り込みを促進する役割も果たしている。 [5] [6] [7] LPLは補因子としてApoC-IIを必要とする。[8] [9]
LPLは、タンパク質グリコシルホスファチジルイノシトールHDL結合タンパク質1（GPIHBP1）とヘパラン硫酸ペプチドグリカンによって毛細血管の内皮細胞の内腔表面に付着します。 [10] LPLは、脂肪組織、心臓組織、骨格筋組織、および授乳中の乳腺に最も広く分布しています。 [11] [12] [13]
合成
簡単に言うと、LPLは、グリコシル化されたホモ二量体として心臓、筋肉、脂肪実質細胞から分泌され、その後、細胞外マトリックスを通過し、内皮細胞を越えて毛細血管腔に転座します。翻訳後、新しく合成されたタンパク質は小胞体でグリコシル化されます。LPLのグリコシル化部位は、Asn-43、Asn-257、およびAsn-359です。[5]次に、グルコシダーゼが末端のグルコース残基を除去します。このグルコースのトリミングが、LPLがホモ二量体を形成して触媒として活性になるために必要な構造変化に関与しているとかつては考えられていました。 [ 5] [13] [14] [15]ゴルジ体 では、オリゴ糖がさらに変化して、2つの複合鎖、または2つの複合鎖と1つの高マンノース鎖になります。[5] [13]最終的なタンパク質では、炭水化物が分子量の約12％（55-58 kDa）を占めます。[5] [13] [16]
LPLが細胞から分泌されるには、まずホモ二量体化が必要である。[16] [17]分泌後、LPLは内皮細胞を通過し、タンパク質グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型高密度リポタンパク質結合タンパク質1によって毛細血管腔に提示される。 [18] [19]
構造
GPIHBP1と複合体を形成したLPLの結晶構造が報告されている。[20] [21] LPLは2つの異なる領域から構成される。脂肪分解活性部位を含む大きなN末端ドメインと、小さなC末端ドメインである。これら2つの領域はペプチドリンカーによって結合している。N末端ドメインにはα/β加水分解酵素フォールドがあり、これは中央のβシートとそれを囲むαヘリックスを含む球状構造である。C末端ドメインは2つのβシート層で形成されたβサンドイッチであり、細長い円筒形に似ている。
機構
LPLの活性部位は、保存されたSer-132、Asp-156、およびHis-241の3つで構成されています。触媒作用に関するN末端ドメインの他の重要な領域には、オキシアニオンホール（Trp-55、Leu-133）、蓋領域（残基216-239）、およびβ5ループ（残基54-64）が含まれます。[5] [11] [15] ApoC-II結合部位は現在不明ですが、この相互作用が発生するには、N末端ドメインとC末端ドメインの両方の残基が必要であると予測されています。C末端ドメインは、LPLの基質特異性を付与するものと思われます。コレステロールに富むリポタンパク質よりも、大きなトリアシルグリセリドに富むリポタンパク質に対して高い親和性を持っています。[22] C末端ドメインは、LDLの受容体への結合にも重要です。[23] N末端ドメインとC末端ドメインの両方に脂質結合部位より遠位にヘパリン結合部位が含まれているため、LPLは細胞表面とリポタンパク質の間の橋渡しとして機能します。重要なことは、LPLが細胞表面や受容体に結合するのは、その触媒活性に依存しないことです。[24]
LPL非共有結合ホモ二量体は、モノマーが頭から尾まで配列している。Ser/Asp/Hisの三つ組は、蓋によって溶媒からブロックされた疎水性溝内にある。[5] [11]リポタンパク質中のApoC-IIと脂質に結合すると、C末端ドメインは脂質基質を蓋領域に提示する。脂質は、活性部位の蓋領域と疎水性溝の両方と相互作用し、これにより蓋が移動して活性部位へのアクセスが可能になる。β5ループはタンパク質コアに折り返され、オキシアニオンホールの求電子剤の1つが脂肪分解の位置に配置される。[ 5]次に、脂質のグリセロール骨格が活性部位に入り、加水分解される。
2つのApoC-II分子が各LPL二量体に結合できる。[25]最大40個のLPL二量体が1つのリポタンパク質に同時に作用すると推定されている。[5]速度論的には、生成物が循環系に放出されることが反応の律速段階であると考えられている。 [11]
関数
LPL遺伝子は、心臓、筋肉、脂肪組織で発現するリポタンパク質リパーゼをコードしています。[26] [27] LPLはホモ二量体として機能し、トリグリセリド加水分解酵素と受容体を介したリポタンパク質の取り込みのためのリガンド/架橋因子の2つの機能を持っています。触媒作用により、VLDLはIDLに変換され、次にLDLに変換されます。LPL欠乏を引き起こす重度の変異はI型高リポタンパク質血症を引き起こしますが、LPLのそれほど極端ではない変異は、リポタンパク質代謝の多くの障害に関連しています。[28]
規制
LPLは転写と転写後に制御される。[29]概日時計は末梢組織におけるLpl mRNAレベルの制御に重要である可能性がある。[30]
LPLアイソザイムは組織によって異なる調節を受ける。例えば、インスリンは脂肪細胞内のLPLを活性化し、毛細血管内皮に配置することが知られている。対照的に、インスリンは筋肉のLPL発現を低下させることが示されている。[31]筋肉と心筋のLPLは、代わりにグルカゴンとアドレナリンによって活性化される。これは、断食中にLPL活性が筋肉組織で増加し、脂肪組織で減少するのに対し、食後にはその逆が起こる理由を説明するのに役立つ。[5] [13]
これと一致して、食事中の主要栄養素は脂肪組織と筋肉組織のLPL活性に異なる影響を与えます。高炭水化物食または高脂肪食を16日間摂取した後、どちらの食事から6時間後にも両組織でLPL活性が有意に増加しましたが、高炭水化物食に対する反応では、高脂肪食と比較して脂肪組織のLPLが有意に大きく上昇しました。どちらの組織でも、2つの食事がインスリン感受性や空腹時LPL活性に与える影響に違いはありませんでした。[32]
内皮細胞表面に表示される LPL の濃度は、内皮細胞が LPL を合成も分解もしないことにより、制御することができません。代わりに、この制御は、脂肪分解部位に到達する LPL の流量を管理し、内皮に存在する LPL の活性を制御することによって行われます。LPL の活性を制御する重要なタンパク質はANGPTL4であり、これは LPL の局所阻害剤として機能します。ANGPTL4 の誘導は、断食中の白色脂肪組織における LPL 活性の阻害の原因です。ANGPTL4 がさまざまな組織における LPL 活性の生理学的制御に関与していることを示す証拠が増えています。 [33]
ANGPTL3-4-8モデルは、摂食-断食サイクル中のLPL活性の変動を説明するために提案された。[34]具体的には、摂食によりANGPTL8が誘導され、ANGPTL8-ANGPTL3経路が活性化され、心臓筋と骨格筋のLPLが阻害され、循環トリグリセリドが白色脂肪組織に取り込まれるようになり、ANGPTL4の減少によりLPL活性が上昇する。断食中はその逆で、ANGPTL8は抑制されるがANGPTL4が誘導され、トリグリセリドが筋肉に送られる。このモデルは、トリグリセリド輸送がどのように制御されるかについての一般的な枠組みを示唆している。[34]
臨床的意義
リポタンパク質リパーゼの欠乏は高トリグリセリド血症（血流中のトリグリセリド濃度の上昇）を引き起こす。 [35]マウスでは、LPLの過剰発現がインスリン抵抗性を引き起こし、[36] [37]肥満を促進することがわかっている。[30]
高炭水化物食に対する脂肪組織のLPL反応が高いと、脂肪増加につながる可能性がある。ある研究では、高炭水化物食を摂取し、高炭水化物食を摂取した後、脂肪細胞あたりの脂肪組織LPL活性の増加、または組織1グラムあたりの骨格筋LPL活性の減少で反応した被験者は、その後4年間で体脂肪が増えたと報告されている。[38]
LPL発現は慢性リンパ性白血病の予後予測因子であることが示されている。[39]この血液疾患では、LPLは悪性細胞にエネルギー源として脂肪酸を供給していると思われる。[40]したがって、LPL mRNAまたはタンパク質のレベルの上昇は予後不良の指標であると考えられている。[41] [42 ] [43] [44] [45] [46] [47] [ 48] [ 49] [50]
インタラクション
リポタンパク質リパーゼはLRP1と相互作用することが示されている。[51] [52] [53]また、 α2M、GP330、およびVLDL受容体のリガンドでもある。 [23] LPLは、他の受容体よりも親和性は低いものの、LRP2のリガンドであることが示されている。しかし、LPL依存性のVLDL分解のほとんどは、LRP2経路に起因する可能性がある。 [23]いずれの場合も、LPLは受容体とリポタンパク質の間の橋渡しとして機能している。LPLはApoC-IIによって活性化されるが、 ApoCIIIによって阻害される。[11]
他の生物では
LPL遺伝子は脊椎動物全体で高度に保存されている。リポタンパク質リパーゼは胎盤における脂質輸送に関与している（Pseudemoia entrecasteauxii）。[54]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- リポタンパク質リパーゼ欠損症に対する遺伝子治療
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のリポタンパク質 + リパーゼ
