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生物学において、突然変異とは、生物、ウイルス、または染色体外 DNAのゲノムの核酸配列の変化である。[1]ウイルスのゲノムにはDNAまたはRNA が含まれる。突然変異は、 DNAまたはウイルスの複製、有糸分裂、減数分裂中のエラー、または DNA への他の種類の損傷(紫外線への曝露によるピリミジン二量体など) によって生じ、その後、エラーを起こしやすい修復 (特にマイクロホモロジー媒介末端結合) を受けるか、[2]他の形式の修復中にエラーを引き起こすか、[3] [4]複製中にエラーを引き起こす (損傷乗り越え合成)。突然変異は、可動性遺伝要素による DNA セグメントの置換、挿入、または削除によっても生じることがある。[5] [6] [7]
突然変異は、生物の観察可能な特性 (表現型) に検出可能な変化をもたらす場合とそうでない場合があります。突然変異は、進化、癌、免疫システムの発達 (接合部の多様性を含む) など、正常および異常な生物学的プロセスの両方で役割を果たします。突然変異は、すべての遺伝的変異の究極の源であり、自然選択などの進化の力が作用する 原材料を提供します。
突然変異は、配列にさまざまなタイプの変化をもたらす可能性があります。遺伝子の突然変異は、影響を及ぼさないこともあれば、遺伝子の産物を変化させることもあります。また、遺伝子以外の領域でも発生する可能性があります。2007 年に行われたショウジョウバエの異なる種間の遺伝的変異に関する研究では、突然変異によって遺伝子によって生成されるタンパク質が変化すると、その結果は有害になる可能性が高く、アミノ酸多型の 70% が有害な影響を及ぼし、残りは中立的またはわずかに有益であると示唆されています。[8]
突然変異とDNA 損傷は、DNA で発生するエラーの 2 つの主要なタイプですが、根本的に異なります。DNA 損傷は、一本鎖または二本鎖の切断、8-ヒドロキシデオキシグアノシンなどの DNA 内の修飾されたグアノシン残基、または多環芳香族炭化水素付加物など、DNA 構造の物理的な変化です。DNA 損傷は酵素によって認識されるため、DNA 内の相補的な損傷していない鎖をテンプレートとして使用するか、相同染色体内の損傷していない配列があればそれを使用して、正しく修復できます。DNA 損傷が細胞内に残っていると、遺伝子の転写が妨げられ、タンパク質への翻訳もブロックされる可能性があります。DNA 複製もブロックされ、細胞が死ぬ可能性があります。DNA 損傷とは対照的に、突然変異は DNA の塩基配列の変化です。通常、両方の DNA 鎖に塩基の変化があると、突然変異は酵素によって認識されないため、突然変異は通常修復されません。細胞レベルでは、突然変異はタンパク質の機能と調節を変える可能性があります。DNA損傷とは異なり、突然変異は細胞が複製されるときに複製されます。細胞集団レベルでは、突然変異のある細胞は、細胞の生存と再生能力に対する突然変異の影響に応じて頻度が増減します。DNA損傷と突然変異は互いに明確に異なりますが、DNA損傷は複製または修復中にDNA合成のエラーを引き起こすことが多く、これらのエラーが突然変異の主な原因であるため、関連しています。[9]
概要
突然変異は、通常、遺伝子組み換えによるDNAの大きな部分の複製を伴うことがあります。[10]これらの重複は、新しい遺伝子を進化させるための主要な原材料であり、動物ゲノムでは100万年ごとに数十から数百の遺伝子が複製されます。[11]ほとんどの遺伝子は、配列相同性によって検出可能な、共通の祖先を持つより大きな遺伝子ファミリーに属しています。[12]新しい遺伝子は、祖先遺伝子の複製と突然変異、または異なる遺伝子の一部を再結合して新しい機能を持つ新しい組み合わせを形成するなど、いくつかの方法で生成されます。[13] [14]
ここでは、タンパク質ドメインは、それぞれが特定の独立した機能を持つモジュールとして機能し、それらを混ぜ合わせることで、新しい特性を持つ新しいタンパク質をコードする遺伝子を生成することができます。[15]たとえば、人間の目は、光を感知する構造を作るために 4 つの遺伝子を使用します。3 つは錐体細胞または色覚用、1 つは桿体細胞または夜間視力用です。4 つすべてが 1 つの祖先遺伝子から発生しました。[16]遺伝子 (またはゲノム全体) を複製するもう 1 つの利点は、エンジニアリングの冗長性が向上することです。これにより、ペアの遺伝子の 1 つが新しい機能を獲得し、もう 1 つのコピーが元の機能を実行できるようになります。[17] [18]他の種類の突然変異では、以前は非コード DNAから新しい遺伝子が作成されることがあります。[19] [20]
染色体数の変化は、染色体内のDNAの断片が切断され、その後再配置される、さらに大きな突然変異を伴う可能性がある。例えば、ヒト亜科では、 2本の染色体が融合してヒトの2番染色体が発生したが、この融合は他の類人猿の系統では起こらず、これらの別々の染色体を保持している。[21]進化において、このような染色体再配置の最も重要な役割は、集団が交配する可能性を低くすることで、集団から新しい種への分岐を加速し、それによってこれらの集団間の遺伝的差異を保存することである可能性がある。[22]
トランスポゾンなどのゲノム内を移動できるDNA配列は、植物や動物の遺伝物質の大部分を占めており、ゲノムの進化に重要な役割を果たしてきた可能性がある。[23]たとえば、ヒトゲノムには100万以上のAlu配列のコピーが存在し、これらの配列は現在、遺伝子発現の調節などの機能を果たすために利用されている。[24]これらの可動性DNA配列のもう1つの効果は、ゲノム内を移動する際に既存の遺伝子を変異させたり削除したりして、遺伝的多様性を生み出す可能性があることである。[6]
非致死的な突然変異は遺伝子プール内に蓄積し、遺伝的変異の量を増加させる。[25]遺伝子プール内のいくつかの遺伝的変化の豊富さは自然選択によって減少する可能性があるが、他の「より好ましい」突然変異は蓄積され、適応的な変化をもたらす可能性がある。
たとえば、蝶は新しい突然変異を持つ子孫を産むかもしれない。これらの突然変異のほとんどは影響を及ぼさないが、蝶の子孫の 1 つの色を変えて、捕食者が見つけにくく (または見つけやすく) するかもしれない。この色の変化が有利であれば、この蝶が生き残って子孫を産む可能性が少し高くなり、時間の経過とともに、この突然変異を持つ蝶の数が個体群のより大きな割合を占めるようになるかもしれない。[引用が必要]
中立突然変異は、その影響が個体の適応度に影響を与えない突然変異として定義されます。これらは、遺伝的浮動により時間の経過とともに頻度が増加する可能性があります。圧倒的多数の突然変異は、生物の適応度に大きな影響を与えないと考えられています。[26] [27]また、DNA修復メカニズムは、ほとんどの変化を永久的な突然変異になる前に修復することができ、多くの生物は、アポトーシス経路など、そうでなければ永久に突然変異した体細胞を排除するメカニズムを持っています。[28]
有益な突然変異は生殖の成功率を向上させる可能性がある。[29] [30]
原因
突然変異には4つのクラスがある（1）（1）自然発生的な突然変異（分子崩壊）、（2）自然に発生するDNA損傷のエラーを起こしやすい複製バイパスによる突然変異（エラーを起こしやすいトランスレジョン合成とも呼ばれる）、（3）DNA修復中に導入されるエラー、および（4）変異原によって引き起こされる誘発突然変異。科学者は、科学的実験のために、細胞や研究生物に意図的に突然変異を導入することがあります。 [31]
2017年のある研究では、がんを引き起こす突然変異の66%はランダムであり、29%は環境（研究対象集団は69か国にまたがる）によるものであり、5%は遺伝によるものだと主張した。[32]
人間は平均して60個の新しい突然変異を子供に伝えますが、父親は年齢に応じてより多くの突然変異を伝え、毎年2つの新しい突然変異を子供に追加します。[33]
突然変異
健康で汚染されていない細胞であっても、自然突然変異はゼロではない確率で発生します。自然に発生する酸化DNA損傷は、ヒトでは細胞1つあたり1日10,000回、ラットでは細胞1つあたり1日100,000回発生すると推定されています。[34]自然突然変異は、特定の変化によって特徴付けられます。[35]
- 互変異性– 塩基は水素原子の再配置によって変化し、その塩基の水素結合パターンが変化し、複製中に誤った塩基対形成が生じる。[36]理論的結果によると、プロトントンネル効果はGC互変異性体の自発的生成に重要な要因であることが示唆されている。[37]
- 脱プリン化–プリン塩基（A または G）が失われ、脱プリン部位（AP 部位）が形成されます。
- 脱アミノ化–加水分解により、通常の塩基が、元のアミン基の代わりにケト基を含む非定型塩基に変化します。例としては、C → U および A → HX (ヒポキサンチン) があり、これらは DNA 修復メカニズムによって修正できます。また、5MeC ( 5-メチルシトシン) → T がありますが、チミンは通常の DNA 塩基であるため、変異として検出される可能性は低くなります。
- スリップ鎖のミスペアリング- 複製中にテンプレートから新しい鎖が変性し、その後別の場所で再自然化します (「スリップ」)。これにより、挿入または削除が発生する可能性があります。
エラーが発生しやすいレプリケーションバイパス
自発的に発生する突然変異の大部分は、テンプレート鎖のDNA損傷を経たエラーを起こしやすい複製（トランスレジョン合成）によるものであるという証拠が増えています。マウスでは、突然変異の大部分はトランスレジョン合成によって引き起こされます。[38]同様に、酵母では、Kunzら[39]は、自発的な一塩基対の置換と欠失の60％以上がトランスレジョン合成によって引き起こされたことを発見しました。
DNA修復中に発生したエラー
DNAの二重鎖切断は自然に発生する頻度は比較的低いが、その修復はしばしば変異を引き起こす。非相同末端結合（NHEJ）は二重鎖切断を修復するための主要な経路である。NHEJでは、2つの末端を多少不正確に整列させて再結合できるようにするためにいくつかのヌクレオチドを除去し、その後、ギャップを埋めるためにヌクレオチドを追加する。その結果、NHEJはしばしば変異を引き起こす。[40]
誘発突然変異
誘発突然変異とは、遺伝子が変異原や環境要因と接触した後に生じる変化です。
分子レベルで 誘発される突然変異は、以下によって引き起こされる可能性があります。
- 化学薬品
- ヒドロキシルアミン
- 塩基類似体（例、ブロモデオキシウリジン（BrdU））
- アルキル化剤（例：N-エチル-N-ニトロソ尿素（ENU）。これらの剤は、複製 DNA と非複製 DNA の両方を変異させることができます。対照的に、塩基類似体は、類似体が DNA の複製に組み込まれた場合にのみ DNA を変異させることができます。これらの各クラスの化学変異原には、遷移、転換、または欠失につながる特定の効果があります。
- DNA付加物を形成する物質（例：オクラトキシンA）[42]
- DNA挿入剤（例：エチジウムブロマイド）
- DNA架橋剤
- 酸化ダメージ
- 亜硝酸はA と C のアミン基をジアゾ基に変換し、それらの水素結合パターンを変化させ、複製中に誤った塩基対形成を引き起こします。
- 放射線
かつては突然変異は偶然に起こるか、突然変異原によって誘発されると考えられていたが、細菌や生命の樹全体で突然変異の分子メカニズムが発見されている。S. ローゼンバーグは「これらのメカニズムは、ストレス反応によって一時的にアップレギュレーションされ、細胞や生物が環境に適応していないとき、つまりストレスを受けたときに活性化され、適応を加速させる可能性がある、高度に制御された突然変異誘発の図式を明らかにしている」と述べている。 [44]これらは生物の適応率を高める自己誘発性の突然変異誘発メカニズムであるため、適応突然変異誘発メカニズムと呼ばれることもあり、細菌の SOS 応答[45] 、異所性染色体内組み換え[46]、重複などの他の染色体イベントが含まれる。[44]
種類の分類
構造への影響
遺伝子の配列はさまざまな方法で変化します。[47]遺伝子変異は、それがどこで発生するか、必須タンパク質の機能を変化させるかどうかによって、健康にさまざまな影響を及ぼします。遺伝子構造の変異はいくつかのタイプに分類できます。[要出典]
大規模な突然変異
染色体構造 における大規模な変異には以下のものがあります。
- 染色体セグメントの増幅（または遺伝子重複）または反復、あるいは染色体の余分な断片や壊れた断片の存在が相同染色体または非相同染色体に付着し、一部の遺伝子が 2 つ以上の量で存在してすべての染色体領域に複数のコピーが生じ、それらの中に位置する遺伝子の量が増えることがあります。
- 倍数性、染色体セット全体の重複、潜在的に別個の繁殖集団と種分化をもたらす。
- 大きな染色体領域の欠失により、その領域内の遺伝子が失われます。
- 以前は別々だった DNA 断片を並置する効果を持つ突然変異。これにより、別個の遺伝子が結合して機能的に異なる融合遺伝子(例: bcr-abl ) が形成される可能性があります。
- 染色体再編成と呼ばれる染色体の構造の大規模な変化は、適応度の低下につながるだけでなく、孤立した近親交配集団における種分化にもつながります。これには次のものが含まれます。
- 染色体転座：非相同染色体からの遺伝子部分の交換。
- 染色体逆位：染色体セグメントの方向を反転すること。
- 非相同染色体交差。
- 中間欠失: 単一染色体から DNA のセグメントを削除する染色体内欠失で、これにより以前は離れていた遺伝子が並置されます。たとえば、脳腫瘍の一種であるヒト星細胞腫から分離された細胞には、融合グリオーブラストーマ(FIG) 遺伝子と受容体チロシンキナーゼ (ROS) 間の配列を削除する染色体欠失があり、融合タンパク質 (FIG-ROS) が生成されていることがわかりました。異常な FIG-ROS 融合タンパク質は、恒常的に活性なキナーゼ活性を持ち、腫瘍形成 (正常細胞から癌細胞への変化) を引き起こします。
- ヘテロ接合性の喪失:以前は 2 つの異なる対立遺伝子を持っていた生物において、欠失または遺伝子組み換えイベントによって1 つの対立遺伝子が失われること。
小規模な突然変異
小規模な突然変異は、遺伝子の 1 つまたは少数のヌクレオチドに影響を及ぼします。(単一のヌクレオチドのみが影響を受ける場合は、点突然変異と呼ばれます。)小規模な突然変異には次のものがあります。
- 挿入により、 DNA に 1 つ以上の余分なヌクレオチドが追加されます。挿入は通常、転移因子、または反復要素の複製中に発生するエラーによって引き起こされます。遺伝子のコード領域への挿入により、mRNAのスプライシングが変化する(スプライス部位の変異) か、読み取りフレームのシフト(フレームシフト) が発生する可能性があり、どちらも遺伝子産物を大幅に変更する可能性があります。挿入は、転移因子の切除によって元に戻すことができます。
- 欠失は、 DNA から 1 つ以上のヌクレオチドを除去します。挿入と同様に、これらの突然変異は遺伝子の読み取りフレームを変更する可能性があります。一般的に、これらは不可逆です。理論的には、挿入によってまったく同じ配列が復元される可能性がありますが、任意の場所の非常に短い欠失 (たとえば 1～2 塩基) を元に戻せる転移因子は、ほとんど存在しないか、まったく存在しません。
- 置換変異は、多くの場合化学物質やDNA複製の機能不全によって引き起こされ、1つのヌクレオチドを別のヌクレオチドと交換します。[48]これらの変化は、遷移またはトランスバージョンに分類されます。[49]最も一般的なのは、プリンをプリンに（A ↔ G）、またはピリミジンをピリミジンに（C ↔ T）交換する遷移です。遷移は、亜硝酸、塩基の誤対合、またはBrdUなどの変異性塩基類似体によって引き起こされる可能性があります。あまり一般的ではないのは、プリンをピリミジンに、またはピリミジンをプリンに交換する（C / T ↔ A / G）トランスバージョンです。トランスバージョンの例としては、アデニン（A）からシトシン（C）への変換があります。点突然変異は、DNAの1つの塩基対または遺伝子内の他の小さな塩基対の修正です。点突然変異は、別の点突然変異によって元に戻る可能性があり、その場合、ヌクレオチドは元の状態に戻ります (真の復帰)、または 2 番目のサイトの復帰 (他の場所での相補的な突然変異により、遺伝子の機能が回復する)。以下で説明するように、遺伝子のタンパク質コード領域内で発生する点突然変異は、同義置換または非同義置換に分類され、後者はミスセンス変異またはナンセンス変異に分けられます。
タンパク質配列への影響
タンパク質配列に対する変異の影響は、ゲノムのどこで発生するか、特にコード領域か非コード領域かによって部分的に異なります。プロモーター、エンハンサー、サイレンサーなどの遺伝子の非コード調節配列の変異は、遺伝子発現のレベルを変えることができますが、タンパク質配列を変える可能性は低くなります。イントロン内の変異や生物学的機能が知られていない領域（例：疑似遺伝子、レトロトランスポゾン）の変異は、一般的に中立であり、表現型に影響を及ぼしません。ただし、イントロンの変異は、mRNAスプライシングに影響を与える場合、タンパク質産物を変える可能性があります。
ゲノムのコーディング領域で発生する変異は、タンパク質産物を変化させる可能性が高く、アミノ酸配列への影響によって分類できます。
- フレームシフト変異は、DNA配列からの3で割り切れない数のヌクレオチドの挿入または欠失によって引き起こされます。コドンによる遺伝子発現のトリプレット特性により、挿入または欠失によってリーディングフレーム、つまりコドンのグループ化が混乱し、元の翻訳とはまったく異なる翻訳が生じる可能性があります。 [51]欠失または挿入が配列の早い段階で発生するほど、生成されるタンパク質はより変化します。（たとえば、コードCCU GAC UAC CUAは、アミノ酸のプロリン、アスパラギン酸、チロシン、およびロイシンをコードします。CCUのUが削除された場合、結果の配列はCCG ACU ACC UAxになり、代わりにプロリン、トレオニン、トレオニン、および別のアミノ酸の一部、またはおそらく終止コドン（xは次のヌクレオチドを表す）をコードします。）対照的に、3で割り切れる挿入または欠失は、フレーム内変異と呼ばれます。
- 点置換変異は単一のヌクレオチドの変化をもたらし、同義または非同義のいずれかになります。
- 同義置換では、コドンを同じアミノ酸をコードする別のコドンに置き換えます。そのため、生成されるアミノ酸配列は変更されません。同義変異は、遺伝コードの縮重性質により発生します。この変異が表現型への影響をもたらさない場合、それはサイレントと呼ばれますが、すべての同義置換がサイレントであるわけではありません。(イントロンなど、コード領域外のヌクレオチドにもサイレント変異が発生する可能性があります。これは、正確なヌクレオチド配列がコード領域ほど重要ではないためですが、これらは同義置換とは見なされません。)
- 非同義置換では、コドンを別のアミノ酸をコードする別のコドンに置き換えて、生成されるアミノ酸配列を変更します。非同義置換は、ナンセンス変異またはミスセンス変異に分類できます。
- ミスセンス変異はヌクレオチドを変化させ、異なるアミノ酸への置換を引き起こす。これにより、結果として生じるタンパク質が機能しなくなる可能性がある。このような変異は、表皮水疱症、鎌状赤血球症、SOD1媒介性筋萎縮性側索硬化症などの疾患の原因である。[52]一方、ミスセンス変異がアミノ酸コドンで発生し、異なるが化学的に類似したアミノ酸が使用される場合、タンパク質にほとんどまたはまったく変化がないことがある。たとえば、AAAからAGAへの変化は、意図したリジンと化学的に類似した分子であるアルギニンをコードする。後者の場合、変異は表現型にほとんどまたはまったく影響を及ぼさないため、中立である。
- ナンセンス変異は、DNA 配列の点突然変異であり、その結果、未熟な終止コドン、または転写された mRNA のナンセンス コドンが生じ、場合によっては短縮され、多くの場合は機能しないタンパク質産物が生じます。この種の突然変異は、先天性副腎過形成などのさまざまな疾患に関連しています。( 「終止コドン」を参照)
機能への影響
突然変異は、突然変異したタンパク質とその直接の相互作用因子との間の機能の正確さが変化するときに、機能への影響の突然変異となる。相互作用因子は、他のタンパク質、分子、核酸などである可能性がある。機能への影響のカテゴリに該当する突然変異は多数あるが、変化の特異性に応じて、以下に挙げる突然変異が発生する。[53]
- 機能喪失変異は不活性化変異とも呼ばれ、遺伝子産物の機能が低下するか、または全く機能しなくなる（部分的または完全に不活性化される）。対立遺伝子が完全に機能喪失（ヌル対立遺伝子）すると、ミュラーのモルフ図式ではアモルフまたはアモルフィック変異と呼ばれることが多い。このような変異に関連する表現型はほとんどの場合劣性である。例外は、生物が半数体である場合、または正常遺伝子産物の減少した量が正常な表現型には不十分な場合（これを半数不全と呼ぶ）である。機能喪失変異によって引き起こされる疾患には、ギテルマン症候群と嚢胞性線維症がある。[54]
- 機能獲得変異は活性化変異とも呼ばれ、遺伝子産物を変化させ、その効果が強くなる（活性化の強化）か、または異なる異常な機能に取って代わられる。新しい対立遺伝子が作られると、新しく作られた対立遺伝子と元の対立遺伝子を含むヘテロ接合体は新しい対立遺伝子を発現する。遺伝学的には、これが変異を優性表現型として定義する。ミュラーのモルフのいくつかは機能獲得に対応し、ハイパーモルフ（遺伝子発現の増加）やネオモルフ（新機能）などがある。
- 優性負性突然変異（抗形質突然変異とも呼ばれる）は、野生型対立遺伝子に拮抗的に作用する変化した遺伝子産物を有する。これらの突然変異は通常、変化した分子機能（多くの場合不活性）をもたらし、優性または半優性表現型を特徴とする。ヒトでは、優性負性突然変異は癌に関連している（例：遺伝子p53、ATM、CEBPA、およびPPARgammaの突然変異）。マルファン症候群は、細胞外マトリックスの糖タンパク質成分であるフィブリリン-1をコードする、染色体15に位置するFBN1遺伝子の突然変異によって引き起こされる。マルファン症候群は、優性負性突然変異および半不全の一例でもある。
- 致死的突然変異は、発達中に発生すると生物の急速な死をもたらし、発達した生物の平均寿命を大幅に短縮させます。優性致死突然変異によって引き起こされる疾患の例としては、ハンチントン病があります。
- ヌル変異は、アモルフィック変異とも呼ばれ、遺伝子の機能を完全に阻害する機能喪失変異の一種です。この変異により、表現型レベルでの動作が完全に失われ、遺伝子産物も形成されなくなります。アトピー性湿疹および皮膚炎症候群は、フィラグリンを活性化する遺伝子のヌル変異によって引き起こされる一般的な疾患です。
- 抑制変異は、二重変異が正常に見えるようにする変異の一種である。抑制変異では、別の変異の表現型活性が完全に抑制されるため、二重変異が正常に見える。抑制変異には、遺伝子内抑制変異と遺伝子外抑制変異の2種類がある。遺伝子内変異は最初の変異が発生した遺伝子で発生し、遺伝子外変異は最初の変異の産物と相互作用する遺伝子で発生する。このタイプの変異によって生じる一般的な疾患はアルツハイマー病である。[55]
- ネオモルフィック変異は機能獲得変異の一部であり、新しいタンパク質産物の合成を制御することを特徴とする。新しく合成された遺伝子には通常、新しい遺伝子発現または分子機能が含まれる。ネオモルフィック変異の結果、変異が発生した遺伝子の機能が完全に変化する。[56]
- 復帰突然変異または復帰は、元の配列、ひいては元の表現型を復元する点突然変異である。[57]
適応度への影響（有害、有益、中立的な突然変異）
遺伝学では、突然変異を次のように分類することが有用な場合がある。有害か有益か（あるいは中立か）:
- 有害な、または有害、突然変異は生物の適応度を低下させます。必須遺伝子の突然変異の多くは有害ですが、すべてが有害というわけではありません (必須タンパク質のアミノ酸配列が変化しない突然変異は、ほとんどの場合無害です)。
- 有益な、または有利な突然変異は、生物の適応度を高めます。例としては、細菌の抗生物質耐性につながる突然変異があります(抗生物質耐性は細菌にとっては有益ですが、通常は人間には有益ではありません)。
- 中立突然変異は生物に有害または有益な影響を与えない。このような突然変異は一定の速度で発生し、分子時計の基礎を形成する。分子進化の中立理論では、中立突然変異は分子レベルでのほとんどの変異の基礎として遺伝的浮動を提供する。動物や植物では、そのゲノムの大部分が非コードであるか、明らかな機能を持たない反復配列（「ジャンクDNA」）で構成されているため、ほとんどの突然変異は中立である。[58]
大規模な定量的突然変異スクリーニングでは、何十億もの突然変異がテストされ、必ず、大部分の突然変異が有害な影響を及ぼすが、常にいくつかの有益な突然変異も生じることが分かる。例えば、大腸菌のすべての遺伝子欠失のスクリーニングでは、突然変異の80％が陰性であったが、20％は陽性であった。ただし、その多くは成長に非常に小さな影響しか及ぼさなかった（条件による）。[59]遺伝子欠失は遺伝子全体の除去を伴うため、点突然変異はほとんどの場合、はるかに小さな影響しか及ぼさない。肺炎球菌での同様のスクリーニングでは、今回はトランスポゾン挿入が用いられ、挿入突然変異体の76％が中立と分類され、16％は適応度が大幅に低下したが、6％は有利であった。[60]
この分類は明らかに相対的で、いくぶん人為的です。つまり、条件が変われば、有害な突然変異が有益な突然変異にすぐに変わる可能性があるのです。また、有害/有益から中立への勾配があり、多くの突然変異は小さく、ほとんど無視できる影響しか与えないかもしれませんが、特定の条件下では重要になります。また、多くの形質は何百もの遺伝子（または遺伝子座）によって決定されるため、各遺伝子座はわずかな影響しか与えません。たとえば、人間の身長は何百もの遺伝子変異（「突然変異」）によって決定されますが、栄養の影響を除けば、それぞれが身長に与える影響は非常に小さいです。 [61]動物や植物のグループの大きさの大きな範囲が示すように、身長（またはサイズ）自体は多かれ少なかれ有益である可能性があります。
適応度効果の分布（DFE）
突然変異誘発実験や分子配列データに適用された理論モデルを用いて適応度効果の分布（DFE）を推測する試みがなされてきた。異なるタイプの突然変異（すなわち、強く有害、ほぼ中立または有利）の相対的存在量を決定するために使用されるDFEは、遺伝的変異の維持、[62]ゲノム減衰率、[63]近親交配ではなく異系交配による有性 生殖の維持、 [64]性別および遺伝子組み換えの進化など、多くの進化の問題に関連している。[65] DFEは、推定上重大な影響を持つ突然変異の分布の歪度を、推定上軽度または影響がない突然変異の分布と比較して追跡することによっても追跡することができる。[66]要約すると、DFEは進化のダイナミクスを予測する上で重要な役割を果たしている。[67] [68] DFEの研究には、理論的、実験的および分析的方法を含むさまざまなアプローチが使用されてきた。
- 突然変異誘発実験：DFEを調べる直接的な方法は、突然変異を誘発し、次に突然変異の適応度効果を測定することであり、これはすでにウイルス、細菌、酵母、およびショウジョウバエで行われています。たとえば、ウイルスのDFEのほとんどの研究では、部位特異的突然変異誘発を使用して点突然変異を作成し、各突然変異体の相対的な適応度を測定しました。[69] [70] [71] [72]大腸菌では、1つの研究でトランスポゾン突然変異誘発を使用して、 Tn10の誘導体のランダム挿入の適応度を直接測定しました。[73]酵母では、高品質の体系的な突然変異体ライブラリーを生成し、高スループットで適応度を測定するために、突然変異誘発とディープシーケンシングを組み合わせたアプローチが開発されました。[74]ただし、多くの突然変異の影響は検出するには小さすぎ、 [75]突然変異誘発実験では中程度の影響の突然変異しか検出できないことを考えると、DNA配列分析はこれらの突然変異に関する貴重な情報を提供できます。
この図は、機能喪失、機能スイッチ、機能獲得、および機能保存の変異の簡略化されたバージョンを示しています。
適応度効果の分布に関する最も初期の理論的研究の1つは、影響力のある理論集団遺伝学者である木村資生によって行われた。彼の分子進化の中立理論は、ほとんどの新しい突然変異は非常に有害であり、少数が中立であると提唱している。[26] [80]その後の明石浩による提案では、非常に有害な突然変異と中立的な突然変異を中心にしたDFEの二峰性モデルが提案された。 [81]両方の理論は、新しい突然変異の大部分が中立または有害であり、有利な突然変異はまれであることに同意しており、これは実験結果によって裏付けられている。1つの例は、水疱性口内炎ウイルスのランダム突然変異のDFEに関する研究である。[69]すべての突然変異のうち、39.6%が致死的であり、31.2%が非致死的な有害であり、27.1%が中立的であった。別の例は、酵母を用いたハイスループット突然変異誘発実験から来ている。[74]この実験では、全体的なDFEは二峰性であり、中立的な突然変異のクラスターと、有害な突然変異の広い分布があることが示されました。
有利な突然変異は比較的少ないが、有利な突然変異は進化的変化において重要な役割を果たしている。[82]中立突然変異と同様に、弱く選択された有利な突然変異はランダムな遺伝的浮動により失われる可能性があるが、強く選択された有利な突然変異は固定される可能性が高い。有利な突然変異の DFE を知ることは、進化のダイナミクスを予測する能力の向上につながる可能性がある。有利な突然変異の DFE に関する理論的研究は、John H. Gillespie [83]とH. Allen Orrによって行われている。[84]彼らは、有利な突然変異の分布は幅広い条件下で指数関数的であるべきであると提案しており、これは一般に、少なくとも強く選択された有利な突然変異については実験的研究によって裏付けられている。[85] [86] [87]
一般的に、突然変異の大部分は中立または有害であり、有利な突然変異はまれであると認められているが、突然変異の種類の割合は種によって異なる。これは2つの重要な点を示している。第1に、実質的に中立な突然変異の割合は、有効な集団サイズに依存するため、種によって異なる可能性が高い。第2に、有害突然変異の平均効果は種によって大幅に異なる。[25]さらに、DFEはコーディング領域と非コーディング領域の間でも異なり、非コーディングDNAのDFEにはより弱く選択された突然変異が含まれる。[25]
相続により
生殖細胞を持つ多細胞生物では、突然変異は生殖細胞を通して子孫に受け継がれる生殖系列突然変異と、生殖細胞以外の細胞に関係し、通常は子孫に受け継がれない体細胞突然変異（獲得突然変異とも呼ばれる）[88]に分けられます。
二倍体生物（例：ヒト）には、各遺伝子の 2 つのコピー（父方および母方の対立遺伝子）が含まれます。各染色体での突然変異の発生に基づいて、突然変異を 3 つのタイプに分類できます。野生型またはホモ接合の非突然変異生物は、どちらの対立遺伝子も突然変異していない生物です。
- ヘテロ接合性変異は、1 つの対立遺伝子のみの変異です。
- ホモ接合変異とは、父方と母方の対立遺伝子の両方に同一の変異が生じることです。
- 複合ヘテロ接合性変異または遺伝子複合は、父方および母方の対立遺伝子における2つの異なる変異から構成される。[89]
生殖細胞変異
個体の生殖細胞における生殖系列突然変異は、子孫に体質的突然変異、つまりすべての細胞に存在する突然変異を引き起こします。体質的突然変異は受精後すぐに発生することもあれば、親の以前の体質的突然変異から継続することもあります。[90]生殖系列突然変異は、生物の次の世代に受け継がれる可能性があります。
生殖細胞を生成するための専用の生殖細胞を持つ動物では、生殖細胞系列の突然変異と体細胞の突然変異を区別することが重要である。しかし、専用の生殖細胞を持たない植物における突然変異の影響を理解する上で、この区別はあまり意味がない。出芽などのメカニズムを通じて無性生殖する動物では、娘生物を生み出す細胞がその生物の生殖細胞系列も生み出すため、この区別は曖昧である。
どちらの親からも受け継がれていない新しい生殖細胞系列の突然変異は、de novo突然変異と呼ばれます。
体細胞突然変異
親から受け継がれず、子孫にも受け継がれない遺伝子構造の変化は、体細胞変異と呼ばれます。[88]体細胞変異は生殖細胞系列に影響を与えないため、生物の子孫には受け継がれません。しかし、有糸分裂中に同じ生物内の変異細胞のすべての子孫に受け継がれます。したがって、生物の主要部位が同じ変異を持つ可能性があります。これらのタイプの変異は通常、紫外線や特定の有害化学物質への曝露などの環境的要因によって引き起こされ、がんなどの疾患を引き起こす可能性があります。[91]
植物の場合、一部の体細胞突然変異は、接ぎ木や茎の挿し木などによって種子生産を必要とせずに繁殖することができます。これらのタイプの突然変異は、「デリシャス」リンゴや「ワシントン」ネーブルオレンジなどの新しい種類の果物を生み出しました。[92]
ヒトとマウスの体細胞の突然変異率は、両種の生殖細胞系列の突然変異率の10倍以上である。マウスは細胞分裂あたりの体細胞および生殖細胞系列の突然変異率がヒトよりも高い。生殖細胞系列と体細胞組織間の突然変異率の差は、体細胞よりも生殖細胞系列でのゲノム維持の重要性を反映している可能性が高い。[93]
特別クラス
- 条件付き突然変異とは、ある「許容」環境条件下では野生型（またはそれほど重症ではない）表現型を示し、ある「制限」条件下では突然変異表現型を示す突然変異である。例えば、温度感受性突然変異は高温（制限条件）では細胞死を引き起こす可能性があるが、低温（許容条件）では有害な結果をもたらさない可能性がある。[94]これらの突然変異は、自律的に現れる他の突然変異とは対照的に、特定の条件の存在に依存して発現するため、非自律的である。[95]許容条件は、温度、[96]特定の化学物質、[97]光[97]またはゲノムの他の部分における突然変異である可能性がある。[95]転写スイッチなどの 生体内メカニズムは、条件付き突然変異を引き起こす可能性がある。例えば、ステロイド結合ドメインの結合は、ステロイドリガンドの存在に基づいて遺伝子の発現を変更できる転写スイッチを作成することができる。[98]条件付き突然変異は、遺伝子発現の制御を可能にするため、研究に応用されている。これは、成長の一定期間後に発現を許可することで、モデル生物の発達段階で見られる遺伝子発現の有害な影響を排除し、成人の疾患を研究するのに特に有用である。[97]特定の条件下で活性化されるプロモーターと組み合わせて使用されるCre-Lox組換えなどのDNAリコンビナーゼシステムは、条件付き突然変異を生成することができる。デュアルリコンビナーゼ技術は、複数の遺伝子の同時突然変異の結果として現れる疾患を研究するために、複数の条件付き突然変異を誘発するために使用することができる。[97]特定の許容温度でのみスプライスし、他の温度で不適切なタンパク質合成と機能喪失突然変異につながる特定のインテインが特定されている。[99]生物の寿命の一定期間後に発現が変化する可能性があるため、条件付き突然変異は老化に関連する遺伝子研究にも使用される可能性がある。[96]
- 複製タイミングの量的形質遺伝子座はDNA 複製に影響します。
命名法
突然変異をそのように分類するには、「正常」または「健康な」生物（「突然変異体」または「病気の」生物ではない）の DNA から「正常」な配列を取得し、それを特定して報告する必要があります。理想的には、その配列をヌクレオチドごとの簡単な比較のために公開し、科学界または標準またはいわゆる「コンセンサス」配列を確立する責任を持つ専門の遺伝学者および生物学者のグループによって合意する必要があります。このステップには、多大な科学的努力が必要です。コンセンサス配列がわかれば、ゲノム内の突然変異を特定、記述、分類できます。ヒトゲノム変異学会（HGVS）の委員会は、標準的なヒト配列変異命名法を開発しました。[100]これは、研究者やDNA 診断センターが明確な突然変異の説明を作成するために使用する必要があります。原則として、この命名法は他の生物の突然変異を説明するためにも使用できます。命名法では、突然変異の種類と塩基またはアミノ酸の変化を指定します。
- ヌクレオチド置換 (例: 76A>T) – 数字は 5' 末端からのヌクレオチドの位置です。最初の文字は野生型のヌクレオチドを表し、2 番目の文字は野生型を置換したヌクレオチドを表します。上記の例では、76 番目の位置のアデニンがチミンに置換されました。
- ゲノム DNA、ミトコンドリア DNA、およびRNAの変異を区別する必要がある場合は、単純な規則が使用されます。たとえば、ヌクレオチド配列の 100 番目の塩基が G から C に変異した場合、変異がゲノム DNA で発生した場合は g.100G>C と記述され、変異がミトコンドリア DNA で発生した場合は m.100G>C と記述され、変異が RNA で発生した場合は r.100g>c と記述されます。RNA の変異の場合、ヌクレオチドコードは小文字で記述されることに注意してください。
- アミノ酸置換 (例: D111E) – 最初の文字は野生型アミノ酸の1 文字コード、数字はN 末端からのアミノ酸の位置、2 番目の文字は変異に存在するアミノ酸の 1 文字コードです。ナンセンス変異は、2 番目のアミノ酸が X で表されます (例: D111X)。
- アミノ酸欠失（例：ΔF508） – ギリシャ文字の Δ（デルタ）は欠失を示します。文字は野生型に存在するアミノ酸を指し、数字は野生型に存在する場合のアミノ酸の N 末端からの位置を示します。
突然変異率
突然変異率は種によって大きく異なり、一般的に突然変異を決定する進化の力は現在も研究が続けられています。
ヒトの突然変異率は、1世代あたりゲノムあたり約50～90件の新規突然変異であり、つまり、各ヒトは、その両親には存在しなかった約50～90件の新しい突然変異を蓄積する。この数は、何千ものヒトトリオ、つまり両親と少なくとも1人の子供の配列を決定することによって確立された。[101]
RNA ウイルスのゲノムはDNA ではなく RNAに基づいています。RNA ウイルスのゲノムは二本鎖 (DNA の場合) または一本鎖です。これらのウイルスの一部 (一本鎖のヒト免疫不全ウイルスなど) では、複製が迅速に行われ、ゲノムの正確性をチェックするメカニズムがありません。このエラーが発生しやすいプロセスにより、突然変異が発生することがよくあります。
生殖細胞系列であれ体細胞系列であれ、新生突然変異の発生率は生物によって異なります。[102]同じ種でも個体によって突然変異の発生率が異なる場合があります。 [103] 全体的に、新生突然変異の発生率は遺伝性突然変異の発生率に比べて低く、遺伝的変異の稀な形態として分類されます。[104]多くの新生突然変異率の観察結果から、父親の年齢と相関する高い突然変異率との関連が示されています。有性生殖を行う生物では、親の精子提供者の生殖細胞系列における細胞分裂の頻度が比較的高いことから、新生突然変異の率は共通の基準に沿って追跡できるという結論が導かれます。配偶子形成の DNA 複製プロセス中のエラー頻度は、特に精子細胞の急速な生成で増幅され、DNA 修復機構によって制御されない形で新生突然変異が複製される機会が増える可能性があります。[105]この主張は、急速な精子形成における突然変異の確率増加の観察された効果と、修復機構の効率を制限する細胞分裂間の短い期間を組み合わせたものです。[106]生物の発達過程に影響を及ぼす新生突然変異の率は、特定の環境要因によっても増加する可能性がある。例えば、放射性元素への一定強度の曝露は生物のゲノムに損傷を与え、突然変異率を高める可能性がある。人間の場合、生涯にわたる皮膚がんの出現は、細胞と皮膚のゲノムの突然変異を引き起こす紫外線への過剰曝露によって引き起こされる。[107]
突然変異のランダム性
突然変異は（確率の観点から）その結果に関して（完全に）「ランダム」であるという仮説が広く信じられている。突然変異の頻度はゲノムの領域によって異なる可能性があり、このようなDNA 修復と突然変異の偏りはさまざまな要因と関連しているため、これは誤りであることが示された。たとえば、モンローとその同僚は、研究対象の植物（シロイヌナズナ）において、より重要な遺伝子はそれほど重要でない遺伝子よりも頻繁に突然変異しないことを実証した。彼らは、突然変異が「植物に利益をもたらすような非ランダム」であることを実証した。[108] [109]さらに、突然変異が適応度に関してランダムであることを示すために通常使用される以前の実験（変動テストやレプリカプレーティングなど）は、それらの突然変異が全体的な適応度ではなく外部の選択的制約に関してランダムであるという弱い主張を支持するだけであることが示された。[110]
病気の原因
DNA のコード領域における突然変異によって DNA に変化が生じると、タンパク質配列にエラーが生じ、部分的にまたは完全に機能しないタンパク質が生じる可能性があります。各細胞が正しく機能するためには、何千ものタンパク質が適切な場所で適切なタイミングで機能する必要があります。突然変異によって体内で重要な役割を果たすタンパク質が変化すると、病状が生じる可能性があります。ショウジョウバエの異なる種間の遺伝子の比較に関するある研究では、突然変異によってタンパク質が変化する場合は、その突然変異が有害である可能性が高く、アミノ酸多型の推定 70 パーセントが有害な影響を及ぼし、残りは中立的またはわずかに有益であることが示唆されています。[8]一部の突然変異は、遺伝子の DNA 塩基配列を変化させますが、遺伝子によって生成されるタンパク質は変化しません。研究によると、酵母の非コード DNA の点突然変異のうち有害であるのはわずか 7 パーセントで、コード DNA の点突然変異は 12 パーセントです。残りの突然変異は中立的またはわずかに有益です。[111]
遺伝性疾患
生殖細胞に突然変異が存在する場合、そのすべての細胞にその突然変異を持つ子孫が生じる可能性があります。これは遺伝性疾患の場合に当てはまります。特に、生殖細胞内の DNA 修復遺伝子に突然変異がある場合、そのような生殖細胞系列の突然変異を持つ人間は癌のリスクが増加する可能性があります。そのような生殖細胞系列の突然変異 34 個の一覧は、DNA 修復不全症の記事に記載されています。1 つの例として、 OCA1またはOCA2遺伝子に発生する突然変異である白皮症があります。この疾患を持つ人は、多くの種類の癌、その他の疾患にかかりやすく、視力障害も生じます。
DNA が損傷すると、DNA が複製されるときにエラーが発生する可能性があり、この複製エラーによって遺伝子変異が発生し、遺伝性疾患を引き起こす可能性があります。DNA 損傷は、細胞の DNA 修復システムによって修復されます。各細胞には、酵素が DNA の損傷を認識して修復する経路がいくつか存在します。DNA はさまざまな方法で損傷を受ける可能性があるため、DNA 修復プロセスは、体が病気から身を守るための重要な方法です。DNA 損傷によって突然変異が発生すると、その突然変異は修復できません。
発癌における役割
一方、生物の体細胞に突然変異が起こることもあります。このような突然変異は、同じ生物内のこの細胞のすべての子孫に存在します。体細胞の世代を超えた特定の突然変異の蓄積は、正常細胞から癌細胞への悪性転換の原因の一部です。 [112]
ヘテロ接合性機能喪失変異（遺伝子の正常なコピー1つと変異したコピー1つ）を持つ細胞は、正常なコピーが自発的に体細胞変異を起こすまでは、変異していないコピーで正常に機能する可能性がある。この種の変異は生物で頻繁に起こるが、その割合を測定することは困難である。この割合を測定することは、人々が癌を発症する割合を予測する上で重要である。[113]
点突然変異は、DNA 複製中に起こる自然発生的な突然変異から発生することがあります。突然変異の速度は、突然変異原によって増加することがあります。突然変異原は、紫外線、X 線、高熱などの物理的なものや、化学的もの (塩基対の位置を間違えたり、DNA のらせん形状を乱したりする分子) です。がんに関連する突然変異原は、がんとその予防について知るためによく研究されています。
有益な突然変異と条件付き突然変異
タンパク質配列の変化を引き起こす突然変異は生物にとって有害である場合もありますが、特定の環境ではプラスの影響を与える場合もあります。この場合、突然変異によって突然変異生物は野生型生物よりも特定の環境ストレスによく耐えたり、より速く繁殖したりすることができます。このような場合、突然変異は自然淘汰によって集団内でより一般的になる傾向があります。ただし、同じ突然変異が、ある状況では有益であっても、別の状況では不利になる場合があります。以下に例を示します。
HIV耐性：ヒトCCR5の特定の32塩基対欠失（CCR5-Δ32）は、ホモ接合体にHIV耐性を与え、ヘテロ接合体ではAIDSの発症を遅らせる。[114]ヨーロッパの人口におけるCCR5-Δ32の比較的高い頻度の原因の1つの可能な説明は、それが14世紀半ばのヨーロッパで腺ペストに対する耐性を与えたということです。この変異を持つ人々は感染を生き延びる可能性が高く、そのため人口における頻度が増加しました。[115]この理論は、腺ペストの影響を受けなかった南アフリカでこの変異が見つからない理由を説明できます。より新しい理論は、CCR5デルタ32変異に対する選択圧は腺ペストではなく天然痘によって引き起こされたことを示唆しています。 [116]
マラリア耐性：有害な突然変異の例としては、鎌状赤血球症が挙げられます。これは、赤血球中に異常なタイプの酸素運搬物質ヘモグロビンが生成される血液疾患です。サハラ以南アフリカの先住民の3分の1がこの対立遺伝子を持っています。これは、マラリアが蔓延している地域では、鎌状赤血球対立遺伝子を1つだけ持つことで生存に価値があるためです（鎌状赤血球形質）。[117]鎌状赤血球症の2つの対立遺伝子のうち1つだけを持つ人は、マラリア原虫の感染が感染細胞が鎌状になることで阻止される ため、マラリアに対する抵抗力が高くなります。
抗生物質耐性：実質的にすべての細菌は抗生物質にさらされると抗生物質耐性を発達させます。実際、細菌集団はすでに抗生物質選択の下で選択されるような突然変異を持っています。[118]明らかに、そのような突然変異は細菌にとってのみ有益であり、感染者にとっては有益ではありません。
ラクターゼの持続性。突然変異により、人間は母乳から自然に離乳した後もラクターゼ酵素を発現し、成人が乳糖を消化できるようになった。これは、近年の人類の進化における最も有益な突然変異の1つであると考えられる。 [119]
進化における役割
生物の集団に新しい遺伝的性質を導入することで、新生突然変異は進化の変化の複合的な力において重要な役割を果たします。しかし、突然変異の変化によって生成される遺伝的多様性の重みは、一般的に「弱い」進化の力であると見なされることがよくあります。[103]突然変異のランダムな出現だけですべての有機生命体の遺伝的変異の基礎が提供されますが、この力は作用しているすべての進化の力と並んで考慮する必要があります。種分化の破滅的なイベントとしての自発的な新生突然変異は、自然選択、遺伝的流動、および遺伝的浮動によって導入された要因に依存します。たとえば、突然変異の大量入力 (高い突然変異率) のある小規模な集団は、遺伝的変異が増加しやすく、将来の世代で種分化につながります。対照的に、大規模な集団では、新しく導入された突然変異した形質の影響が少なくなる傾向があります。これらの条件では、選択力により、ほとんどの場合有害である突然変異した対立遺伝子の頻度が時間の経過とともに減少します。[120]
補償された病原性偏差
補償された病原性偏差とは、ある種では病原性があるが、別の種では機能的に同等なタンパク質では野生型の残基であるタンパク質配列中のアミノ酸残基を指す。アミノ酸残基は最初の種では病原性があるが、2番目の種では病原性がない。なぜなら、その病原性は2番目の種における1つ以上のアミノ酸置換によって補償されるからである。補償変異は、同じタンパク質で発生することもあれば、相互作用する別のタンパク質で発生することもある。[121]
固定された有害突然変異の文脈において、補償突然変異の影響を理解することは、固定により集団の適応度が低下するため、極めて重要である。[122]有効集団サイズとは、繁殖している集団を指す。[123]この集団サイズの増加は、遺伝的多様性の減少率と相関している。[123]有害対立遺伝子が適応度に与える影響を判断するには、臨界効果集団サイズに対する集団の位置が不可欠である。[122]集団が臨界有効サイズを下回ると、適応度は大幅に低下するが、集団が臨界効果サイズを上回ると、補償的対立遺伝子による有害突然変異に関係なく、適応度が増加する可能性がある。[122]
RNAの代償的変異
RNA分子の機能はその構造に依存しているため、[124] RNA分子の構造は進化的に保存されています。したがって、RNA分子の安定した構造を変える突然変異は、他の補償突然変異によって補償される必要があります。RNAの文脈では、RNAの配列は「遺伝子型」と見なすことができ、RNAの構造は「表現型」と見なすことができます。RNAはタンパク質よりも比較的単純な構成であるため、RNA分子の構造は計算によって高い精度で予測できます。この利便性のため、補償突然変異はRNAフォールディングアルゴリズムを使用した計算シミュレーションで研究されてきました。[125] [126]
補償の進化的メカニズム
代償的突然変異は、ある突然変異の表現型効果が他の遺伝子座の突然変異に依存するという遺伝的現象エピスタシスによって説明できる。エピスタシスはもともと異なる遺伝子間の相互作用という文脈で考え出されたが、遺伝子内エピスタシスも最近研究されている。[127]代償された病原性偏差の存在は、「サインエピスタシス」によって説明できる。サインエピスタシスでは、有害突然変異の影響が別の遺伝子座のエピスタシス突然変異の存在によって代償される。特定のタンパク質について、有害突然変異 (D) と代償的突然変異 (C) が考えられるが、C は状況に応じて D と同じタンパク質に存在する場合もあれば、相互作用する別のタンパク質に存在する場合もある。C 自体の適応度効果は中立またはやや有害であるため、集団内に存在し続ける可能性があり、D の効果は集団内に存在できないほど有害である可能性がある。しかし、C と D が同時に発生すると、組み合わせた適応度効果は中立または正になる。 [ 121]このように、代償的変異はタンパク質進化の新たな経路を築くことによってタンパク質に新規性をもたらすことができる。代償的変異は、個体が適応度の低い谷間を通って、ある適応度のピークから別の適応度のピークへと移動することを可能にする。[127]
DePristo ら 2005 は、代償性病原性逸脱 (CPD) のダイナミクスを説明する 2 つのモデルを概説しました。[128]最初の仮説では、P は病原性アミノ酸変異であり、C は中立的な代償性変異です。[128]これらの条件下では、代償性変異の後に病原性変異が発生した場合、P は集団内で固定される可能性があります。 [128] CPD の 2 番目のモデルでは、P と C は両方とも有害な変異であり、変異が同時に発生すると適応度の谷が生じるとしています。[128] Ferrer -Costa ら 2007 は、公開されているものを使用して、CPD の原因を特定するために特徴付けられた代償性変異とヒト病原性変異データセットを取得しました。[129]結果は、構造上の制約とタンパク質構造内の位置が代償性変異が発生するかどうかを決定することを示しています。[129]
代償的突然変異の実験的証拠
細菌の実験
Lunzerら[130]は、イソプロピマレート脱水素酵素（IMDH）の2つの相同タンパク質間で異なるアミノ酸を交換した場合の結果をテストしました。彼らは、緑膿菌のIMDHの野生型残基である大腸菌IMDHの168個のアミノ酸を置換しました。彼らは、これらの置換の3分の1以上が大腸菌の遺伝的背景におけるIMDH酵素活性を損なうことを発見しました。これは、遺伝的背景に応じて、同一のアミノ酸状態が、異なる表現型状態をもたらす可能性があることを実証しました。Corriganら2011は、代償的変異により、黄色ブドウ球菌がリポテイコ酸がなくても正常に増殖できることを実証しました。[131]全ゲノム配列解析の結果、この細菌では環状ジAMPホスホジエステラーゼ（GdpP）が破壊されると、細胞壁ポリマーの消失を補い、正常な細胞増殖をもたらすことが明らかになった。[131]
研究によると、細菌は適応度を妨げない、またはほとんど影響を与えない代償的突然変異を通じて薬剤耐性を獲得できることが示されています。[132] Gagneux et al. 2006 による以前の研究では、実験室で培養されたリファンピシン耐性の結核菌株は適応度が低下しているが、この病原菌の薬剤耐性臨床株は適応度が低下していないことがわかりました。[133] Comas et al. 2012 は、臨床株と研究室由来の変異体との全ゲノム比較を使用して、リファンピシンに対する薬剤耐性における代償的突然変異の役割と寄与を判断しました。[132]ゲノム解析により、リファンピシン耐性株はrpoAとrpoCに突然変異があることが明らかになりました。[132]同様の研究で、リファンピシン耐性大腸菌の代償的突然変異に関連する細菌の適応度が調査されました。[134]この研究から得られた結果は、薬剤耐性が細菌の適応度と関連していることを示しており、適応度コストが高いほど転写エラーが大きくなることが示唆されている。[134]
ウイルスの実験
Gongら[135]は、インフルエンザ核タンパク質の遺伝子型データを異なるタイムラインから収集し、発生時期に従って時間的に順序付けました。次に、異なるタイムラインで発生した39のアミノ酸置換を分離し、祖先の遺伝子型に近い遺伝的背景に置き換えました。その結果、39の置換のうち3つが祖先の背景の適応度を大幅に低下させることが分かりました。代償的突然変異とは、集団の適応度にプラスまたは中立的な影響を与える新しい突然変異です。[136]以前の研究では、集団が有害な突然変異を補償できることが示されています。[121] [136] [137] BurchとChaoは、バクテリオファージφ6が小さなステップで進化するかどうかをテストすることにより、フィッシャーの適応進化の幾何学モデルをテストしました。 [138]彼らの結果は、バクテリオファージφ6の適応度が急速に低下し、小さなステップで回復することを示しました。[138]ウイルス核タンパク質は、アルギニンからグリシンへの置換を通じて細胞傷害性Tリンパ球（CTL）を回避することが示されている。[139]この置換変異はウイルス核タンパク質の適応度に影響を与えるが、補償的な共変異は適応度の低下を妨げ、ウイルスがCTLからの認識を回避するのを助ける。[139]変異には3つの異なる影響があり、変異は有害な影響をもたらす可能性があり、いくつかは補償的な変異を通じて適応度を高め、最後に、変異は相殺して補償的な中立的な変異をもたらす可能性がある。[140] [134] [133]
人類の進化と病気への応用
ヒトゲノムでは、新生突然変異の頻度と特徴が、人類の進化にとって重要な文脈的要因として研究されてきた。ヒト参照ゲノムと比較すると、典型的なヒトゲノムは約410万から500万の遺伝子座で変化し、この遺伝的多様性の大部分は人口の約0.5％によって共有されている。[141]典型的なヒトゲノムには、人類進化の歴史の中で少なくとも1つの新生生殖細胞変異からのみ発生したと考えられる、人口の0.5％未満で観察される4万から20万の希少変異も含まれている。[142]新生突然変異は、ヒトの遺伝性疾患の持続に重要な役割を果たしているとしても研究されてきた。次世代シーケンシング（NGS）の最近の進歩により、ゲノム内のすべてのタイプの新生突然変異を直接研究できるようになり、その検出により、まれな遺伝性疾患と一般的な遺伝性疾患の両方の原因について大きな洞察が得られる。現在、平均的なヒト生殖細胞系列SNV変異率の最良の推定値は1.18 x 10^-8で、世代ごとに約78の新しい変異が発生します。親と子の全ゲノム配列を解析することで、世代間の変異率を比較し、特定の遺伝性疾患の起源の可能性を絞り込むことができます。[143]
参照
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外部リンク
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