慢性リンパ性白血病

慢性リンパ性白血病（CLL ）は、血液と骨髄に影響を与える癌の一種です。^{[ 8 ] [ 9 ]} CLLでは、骨髄が白血球の一種であるリンパ球を過剰に産生します。^{[ 8 ] [ 9 ]} B細胞リンパ球は、血液、脾臓、リンパ節、骨髄に集まり始めることがあります。 ^{[ 10 ] [ 4 ]}これらの細胞は機能不全を起こし、健康な血液細胞を圧迫します。^{[ 2 ]} CLLは、増殖が遅い（不眠）型と増殖が速い型に分けられます。^{[ 11 ]}

CLLと診断された当初、ほとんどの人は症状がありません。^{[ 8 ] [ 2 ]}患者の約5～10%は、発熱、倦怠感、原因不明の体重減少、食欲不振、無痛性のリンパ節腫脹、脾臓の腫大、および/または貧血を経験する可能性があります。^{[ 10 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 12 ]}これらの症状は、時間の経過とともに悪化することがよくあります。^{[ 8 ] [ 2 ]} CLL患者は、重篤な感染症を発症するリスクも高くなります。^{[ 13 ]} CLLの正確な原因は不明ですが、危険因子には、CLLの家族歴、喫煙、またはエージェントオレンジ、電離放射線、および特定の殺虫剤への環境曝露が含まれます。^{[ 10 ] [ 4 ]}診断は通常、血液検査で成熟リンパ球と「スマッジ細胞」の数が多いことを確認することによって行われます。^{[ 5 ]}

CLLの無症状患者は、経過観察と感染症のモニタリングによって管理されることが多い。早期介入によって病気の経過が変わるという証拠は現在ない。^{[ 13 ]}重篤な症状のある患者は、年齢、身体の状態、 del(17p)またはTP53変異の有無に応じて、化学療法、免疫療法、またはその両方の組み合わせで治療される。^{[ 4 ] [ 14 ]}

CLLは、欧米で 最も一般的な白血病です。時間の経過とともに発生する遺伝子変異の蓄積により、65歳以上の人に最も多く見られます。^{[ 3 ] [ 15 ]} CLLは40歳未満の人に見られることはまれです。^{[ 16 ]}男性の方が女性よりも罹患しやすいですが、男女ともに生涯平均リスクはほぼ同じです（約0.5～1%）。^{[ 16 ] [ 17 ]} 1980年から2015年の間に、がんによる死亡の1%未満を占めていました。^{[ 7 ]}

ほとんどの人は、白血球数の増加、特に循環リンパ球数の大幅な増加を示すルーチン血液検査の結果に基づいてCLLと診断されます。^{[ 12 ]}ほとんどの場合、患者は最初は症状がありません。^{[ 12 ]}ごく少数のケースでは、CLL患者は、首、脇の下、または鼠径部周辺のリンパ節の腫れを呈することがあります。 ^{[ 12 ]} まれな状況では、癌細胞が骨髄を圧倒し、赤血球、好中球、または血小板の減少を引き起こした後にのみ、この病気が認識されます。^{[ 12 ]}これにより、発熱、出血/あざができやすい、寝汗、体重減少、疲労の増加などの症状が現れることがあります。^{[ 12 ]}場合によっては、癌細胞が脾臓に蓄積して脾臓の腫大を引き起こすことがあります。^{[ 10 ]}

CLLの正確な原因は不明です。しかし、家族歴は疾患の発症と強く相関しています。^{[ 10 ]}環境要因もCLLの発症に関与している可能性があります。^{[ 10 ]}例えば、エージェントオレンジへの曝露はCLLのリスクを高め、C型肝炎ウイルスへの曝露もリスクを高める可能性があります。^{[ 29 ]} 電離放射線への曝露とCLLの発症リスクとの間に明確な関連性はありません。^{[ 29 ]}輸血はリスク要因として除外されています。^{[ 4 ]}

CLLは、白血球の異常な増殖と拡大によって引き起こされます。この症状は通常、単一の造血幹細胞が時間とともに特定の変異を獲得し、他の細胞よりも速い速度で増殖し続けることから始まります。^{[ 30 ]} CLL患者はそれぞれ異なる変異セットの影響を受ける可能性があり、これらの細胞を標的にして治療することが難しい場合があります。CLLに罹患した細胞で見つかった最も一般的な変異には、NOTCH1、TP53、ATM、SF3B1などがあります。^{[ 30 ]}

CLLは、DNA配列自体を変化させるのではなく、特定のDNA配列にタグを追加する適応である、いくつかのエピジェネティック変化によっても引き起こされる可能性があります。CLLでは、これらの変化は、DNA配列の転写量に影響を与える3つの異なるメチルサブグループ（ナイーブB細胞様、メモリーB細胞様、および中間）の追加に分類できます。 ^{[ 31 ] [ 32 ]}関連する遺伝子変異の一部は遺伝する可能性があります。単一の変異がすべての場合にCLLと関連しているわけではないため、CLLのリスク増加に関連する複数の変異が同時に遺伝すると、個人の感受性が影響を受ける可能性があります。^{[ 33 ]} 2020年までに、45の感受性遺伝子座が特定されています。これらの遺伝子座のうち、93%は、免疫応答、細胞生存、またはWntシグナル伝達に関与する30の遺伝子発現の変化に関連しています。^{[ 30 ]}

CLL細胞が蓄積すると、化学信号を放出することで炎症や免疫抑制環境を促進する。^{[ 30 ]}

CLL は一般的に、単クローン性 B 細胞リンパ球増加症(MBL)と呼ばれる前癌状態に先行します。 ^{[ 30 ]}これは、特定の種類の白血球が増加しているものの、その数が血液 1 リットル (L) あたり 50 億個 (50 億/L) 未満の場合に発生します。^{[ 30 ]}このサブタイプは、慢性リンパ性白血病型 MBL (CLL 型 MBL) と呼ばれ、無症状で進行が遅く、慢性的な疾患であり、循環B 細胞リンパ球の数がわずかに増加します。これらの B 細胞は単クローン性であり、これは単一の祖先 B 細胞がそれらを産生したことを意味します。これらは、CLL に見られるのと同じ細胞マーカータンパク質、染色体異常、および遺伝子変異の一部を共有しています。 ^{[ 34 ] [ 35 ]}

CLL型MBLは2つのグループに分類できます。

1. 低数MBLは、単クローン性B細胞の血中数が0.5億個/リットル未満（すなわち0.5億個/L）である。
2. 高数MBLは、血液中の単クローン性B細胞数が0.5億/L以上50億/L未満である。^{[ 36 ]}

低数のMBLはCLLに進行することはほとんどないが、高数のCLL/SLL MBLは年間約1%の割合で進行する。^{[ 30 ]}したがって、高数のMBLの長い病歴を持つ人にCLLが発症する可能性がある。これらの人に対する確立された治療法はなく、疾患のさまざまな合併症の発症（MBLの合併症の治療を参照）とCLLへの進行を監視することのみである。^{[ 37 ] [ 38 ]}

CLLの診断は、血液、骨髄、または組織中の異常なBリンパ球集団が、通常とは異なるが特徴的な細胞表面分子パターンを示すことを証明することに基づいています。CLLは通常、全血球計算検査で白血球の一種であるリンパ球の増加が診断されたときに最初に疑われます。これは、医師の定期診察で偶然発見されることがよくあります。ほとんどの場合、リンパ球数は血液1マイクロリットル（μL）あたり5000個を超えますが、それよりもはるかに高くなることもあります。^{[ 38 ]}高齢者にリンパ球増加症が見られる場合は、CLLを強く疑うべきであり、臨床的に不必要な場合を除き、特にフローサイトメトリーなどの確定診断検査を実施する必要があります。^{[ 39 ]}

末梢血の分子検査およびフローサイトメトリー

CLLの診断を確定するには、末梢血の顕微鏡検査とフローサイトメトリーによるリンパ球の分析を組み合わせてクローン性と分子発現を確認する必要がある。 ^{[ 50 ]}どちらも少量の血液サンプルで容易に実施できる。

フローサイトメーター装置では、個々の細胞上の分子の発現を調べることができます。これには、装置によって認識される蛍光タグを持つ細胞表面分子に対する特異抗体の使用が必要です。^{[ 51 ]} CLLでは、リンパ球はすべて同じB細胞系統に由来するため、遺伝的に同一です。CLL細胞は、CD19やCD20などの典型的なB細胞マーカーだけでなく、CD5やCD23などの異常な表面マーカーも発現することができます。^{[ 29 ]}

末梢血塗抹標本では、CLL細胞は正常リンパ球に似ているが、わずかに小さい。また、非常に脆く、スライドガラスに塗抹すると壊れやすく、「スメア」細胞または「スメア」細胞が生じる。これはこの疾患の特徴である。^{[ 50 ] [ 52 ]}スメア細胞は、細胞の内部形状と機械的弾力性を維持する細胞骨格タンパク質の一種であるビメンチンを欠くCLL細胞の結果である。 ^{[ 53 ] : 1899 [ 54 ]}

CLLの治療は、2017年現在も治癒不可能な疾患であるため、病気の進行と症状を抑制・制限することに重点が置かれている。症状がほとんどない、または全くない患者の場合、綿密な観察による経過観察が一般的に適切である。 ^{[ 2 ]}

患者に症状が現れた場合、または以下のいずれかの症状が現れた場合は、治療が推奨されます。

• 赤血球数または血小板数が危険なほど減少する
• 白血球数が6ヶ月以内に倍増する
• 著明な脾腫
• リンパ節の重度の腫れ、および/または
• リヒター変換^{[ 67 ]}

2024年現在、CLLの第一選択治療は標的生物学的療法の使用である。^{[ 67 ]}その他の治療選択肢には、 化学療法、放射線療法、骨髄移植、支持療法または緩和ケアが含まれる。^{[ 67 ]}

放射線療法は通常、リンパ節腫大などの症状のある局所性疾患を有するSLL患者にのみ行われます。^{[ 68 ]}特殊な状況では、患者は巨大な脾腫を発症し、赤血球、白血球、血小板の破壊につながる可能性があります。^{[ 68 ]}このような場合、患者はステロイドまたはIVIGで治療される可能性がありますが、これらの治療に反応しない場合は、脾臓摘出術、つまり脾臓の除去を受ける必要がある場合があります。^{[ 68 ]}

CLLの治療法は、患者の年齢、健康状態、病気の進行度によって異なります。CLLの治療にはいくつかの薬剤が使用されることがあります。^{[ 2 ]}

SLLとCLLの治療アプローチは通常同じである。^{[ 69 ]}

予後は、CLL 患者が持つ遺伝子変異の種類によって影響を受ける可能性があります。^{[ 83 ]}遺伝子変異とその予後の例としては、IGHV領域の変異は全生存期間 (OS) の中央値が 20 ～ 25 年を超えるのと関連していますが、この領域に変異がない場合は OS の中央値が 8 ～ 10 年です。13q 染色体の欠失は OS の中央値が 17 年です。12染色体のトリソミーと11q 染色体の欠失は OS の中央値が 9 ～ 11 年です。^{[ 2 ]}予後はこれらの変異を含むさまざまな要因によって大きく変動しますが、2021 年現在、米国では平均5 年相対生存率は 89.3% です。^{[ 84 ]}テロメア長は生存の貴重な予後指標であると示唆されています。^{[ 85 ]}さらに、CLLの予後と治療効果には、性別が影響することがわかっています。より具体的には、特定の薬剤で治療した場合、女性は男性よりも長く（病気の進行なしに）生存することがわかっています。^{[ 86 ]}

2022年現在、最も一般的に使用されている予後スコアはCLL国際予後指数（CLL-IPI）です。^{[ 43 ]}このシステムでは、次の要素を考慮しています。^{[ 43 ]}

1. TP53遺伝子の欠失および/または変異
2. 変異型免疫グロブリン重鎖可変遺伝子（IGHV）
3. 血清B2_ミクログロブリン濃度
4. 臨床病期（上記のRai分類およびBinet分類を参照）
5. 年

CLLは、アジア、ラテンアメリカ、アフリカなどの非西洋地域と比較して、西洋世界で最も一般的な白血病です。^{[ 87 ]}世界的に、CLLを発症する確率は男性が女性の2倍であることが観察されています。^{[ 87 ]} CLLは主に高齢者の病気であり、10例中9例は50歳以降に発生します。^{[ 88 ]}診断時の年齢の中央値は70歳です。^{[ 88 ]}若年者では、CLLの新規症例は女性よりも男性の方が2倍多く診断されます。^{[ 89 ]}しかし、高齢者ではこの差は小さくなり、80歳以降はCLLの新規症例は男女で同程度に診断されます。^{[ 89 ]}

米国癌協会によると、2025年中に米国で約23,690件のCLLの新規症例が発生し、約4,460人がCLLで死亡すると推定されている。^{[ 16 ]} 2021年現在、米国における診断後の5年生存率は約89%である。 ^{[ 84 ]}これは癌による死亡の1%未満に相当する。^{[ 7 ]}

過去数十年間は平均約10年だった長期生存が、現在では通常の寿命まで延びるため、有病率（病気と共に生きている人の数）は発生率（新規診断）よりもはるかに高くなっています。^{[ 2 ]} CLLは英国で最も一般的な白血病であり、すべての白血病症例の38%を占めています。2011年には約3,200人がこの病気と診断されました。^{[ 90 ]}

欧米の集団では、無症状の「疾患」は、正常な成人の 3.5% ^{[ 91 ]}、および 70 歳以上の個人の最大 8% ^{[ 92 ]}で確認されています。つまり、特徴的な CLL 表現型を持つ B 細胞の小さなクローンが、多くの健康な高齢者で確認されています。これらの細胞の臨床的意義は不明です。

CLLは、日本、中国、韓国などのアジア諸国ではまれで、これらの地域の白血病全体の10%未満を占めているようです。^{[ 79 ] : 1432 [ 93 ]}米国への日本人移民、およびイスラエルへのアフリカ人およびアジア人移民では発生率が低いことがわかっています。^{[ 79 ]}

同じ種類の血液細胞が関与するすべての癌のうち、2001年時点で7%がCLL/SLLであった。^{[ 94 ]}

産業汚染が深刻な地域の近くに住んでいる人は、白血病、特に慢性リンパ性白血病（CLL）を発症するリスクが高くなります。^{[ 95 ]}

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤や抗CD20モノクローナル抗体などの新しい標的療法の登場により、 CLL患者における骨髄移植の必要性はまれになった。 ^{[ 96 ] [ 97 ]}骨髄移植は、第一選択療法が失敗した場合や、患者が再発を繰り返す場合など、特定の症例でのみ推奨される。^{[ 98 ] [ 43 ]}

過去 10 年ほどで、CLL 患者の治療において大きな進歩がありました。^{[ 99 ]}この病気は依然として治癒不可能ですが、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブなど)、BCL-2 阻害剤(ベネトクラクスなど)、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ阻害剤(イデラリシブ、デュベリシブなど) などの治療法により、CLL 患者の生存期間が長くなっています。^{[ 99 ]}

これらの新しい標的生物学的療法はこれまで大きな成功を収めていますが、患者の特定の臨床症状に基づいてこれらの薬剤の最適な組み合わせと順序に関するより明確なガイドラインを確立するためには、さらなる研究が必要です。^{[ 99 ] [ 43 ]}さらに、これらの薬剤に反応しない患者の場合、治療の選択肢は限られています。^{[ 43 ]}したがって、今後の研究は、他の重要な化学経路を標的とする治療法の発見に焦点を当てるべきです。^{[ 43 ]}

• B細胞性慢性リンパ性白血病/リンパ腫

• Stat Pearlsによる慢性リンパ性白血病に関する記事