血管内皮増殖因子

血管内皮増殖因子（VEGF、/ vɛdʒˈɛf / ）は、もともと血管透過性因子（VPF ）として知られて^{いた[ 1 ]}、多くの細胞によって産生されるシグナルタンパク質であり、血管の形成を刺激します。具体的には、VEGFは成長因子のサブファミリーであり、シスチンノット成長因子の血小板由来成長因子ファミリーに属します。これらは、血管形成（胚の循環系の新規形成）と血管新生（既存の血管か​​らの血管の成長）の両方に関与する重要なシグナルタンパク質です。

VEGFは、低酸素状態など血液循環が不十分な場合に組織への酸素供給を回復させるシステムの一部です。^{[ 2 ]} VEGFの血清濃度は気管支喘息や糖尿病で高くなっています。^{[ 3 ]} VEGFの通常の機能は、胚発生 中の新しい血管、損傷後の新しい血管、運動後の筋肉、閉塞した血管を迂回するための新しい血管（側副循環）を作ることです。VEGFは病気に関与する可能性があります。固形癌は十分な血液供給がなければ一定のサイズを超えて成長することはできませんが、VEGFを発現できる癌は成長して転移することができます。VEGFの過剰発現は、眼の網膜や体の他の部分の血管疾患を引き起こす可能性があります。アフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブなどの薬剤はVEGFを阻害し、これらの疾患を制御または遅延させることができます。

1970 年、Judah Folkmanらは腫瘍から分泌される血管新生を引き起こす因子を記述し、それを腫瘍血管新生因子と名付けた。^{[ 4 ]} 1983 年、Sengerらはモルモットとハムスターの腫瘍から分泌される血管透過性因子を同定した。 ^{[ 1 ]} 1989 年、Ferrara と Henzel はウシ下垂体濾胞細胞に同一の因子を記述し、それを精製、クローニングして VEGF と名付けた。^{[ 5 ]}同様の VEGF 選択的スプライシングは1991 年にTischerらによって発見された。^{[ 6 ]} 1996 年から 1997 年にかけて、Christinger と De Vos は VEGF の結晶構造を最初に 2.5 Å の分解能で、後に 1.9 Å の分解能で取得した。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Fms様チロシンキナーゼ-1 （flt-1）は、 1992年にFerraraらによってVEGF受容体であることが示された。 ^{[ 10 ]}キナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR）も、1992年にTermanらによってVEGF受容体であることが示された。[ 11 ^{] 1998年}には、ニューロピリン1とニューロピリン2がVEGF受容体として機能することが示された。^{[ 12 ]}

哺乳類において、VEGFファミリーはVEGF-A、胎盤成長因子（PGF）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-Dの5つのメンバーから構成される。後者のメンバーはVEGF-Aの発見後に発見されたものであり、発見以前はVEGF-AはVEGFとして知られていた。また、ウイルスによってコードされるVEGF-Eや、一部のヘビの毒に含まれるVEGF-Fなど、VEGF関連タンパク質も多数発見されている。

VEGF-Aの活性は、その名の通り、主に血管内皮細胞で研究されてきましたが、他の多くの細胞型（例えば、単球／マクロファージの遊走刺激、ニューロン、癌細胞、腎臓上皮細胞）にも影響を及ぼします。試験管内では、VEGF-Aは内皮細胞の有糸分裂と細胞遊走を刺激することが示されています。VEGF-Aは血管拡張作用も持ち、微小血管の透過性を高めるため、当初は血管透過性因子と呼ばれていました。

VEGF-Aには、単一の8エクソンVEGFA遺伝子由来のmRNAの選択的スプライシングによって生じる複数のアイソフォームが存在する。これらは、末端エクソン（エクソン8）のスプライス部位に基づいて、近位スプライス部位（VEGF _xxxと表記）または遠位スプライス部位（VEGF _xxx b）の2つのグループに分類される。さらに、エクソン6と7の選択的スプライシングによって、ヘパリン結合親和性とアミノ酸数が変化する（ヒトでは、VEGF ₁₂₁、VEGF ₁₂₁ b、VEGF ₁₄₅、VEGF ₁₆₅、VEGF ₁₆₅ b、VEGF ₁₈₉、VEGF _206。これらのタンパク質のげっ歯類オルソログは、アミノ酸が1つ少ない）。これらのドメインは、VEGFスプライスバリアントにとって重要な機能的影響を及ぼします。末端（エクソン8）スプライス部位によって、タンパク質が血管新生促進性（近位スプライス部位、血管新生中に発現）か血管新生抑制性（遠位スプライス部位、正常組織で発現）かが決まるからです。さらに、エクソン6と7の包含または除外は、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）およびニューロピリン共受容体との相互作用を媒介し、 VEGF受容体（VEGFR）への結合および活性化能力を高めます。^{[ 18 ]}最近、VEGF-Cは血管新生効果を発揮することなく、マウス脳室下帯における神経新生の重要な誘導因子であることが示されました。^{[ 19 ]}

VEGFファミリーのすべてのメンバーは、細胞表面のチロシンキナーゼ受容体（VEGFR ）に結合することで細胞応答を刺激し、二量体化してトランスリン酸化によって活性化されますが、その部位、時間、程度は異なります。VEGF受容体は、7つの免疫グロブリン様ドメイン、1つの膜貫通領域からなる細胞外部分と、分割されたチロシンキナーゼドメインを含む細胞内部分を持っています。VEGF-AはVEGFR-1（Flt-1）とVEGFR-2（KDR/Flk-1）に結合します。^{[ 21 ]} VEGFR-2は、VEGFに対する既知の細胞応答のほぼすべてを媒介しているようです。VEGFR-1の機能はあまり明確に定義されていませんが、VEGFR-2シグナル伝達を調節すると考えられています。^{[ 22 ]} VEGFR-1 のもう 1 つの機能は、ダミー/デコイ受容体として機能し、VEGF を VEGFR-2 の結合から隔離することである可能性があります (これは、胚の血管形成中に特に重要であるようです)。VEGF-C と VEGF-D は、VEGF-A とは異なり、リンパ管新生を媒介する第 3 の受容体 ( VEGFR-3/Flt4 )のリガンドです。受容体 (VEGFR3) は、標的細胞上のリガンドの持続的な作用と機能を媒介する主要なリガンド (VEGFC と VEGFD) の結合部位です。血管内皮増殖因子 C は、リンパ管新生 (VEGFR3 を介して) と血管新生 (VEGFR2 を介して) を刺激することができます。血管内皮増殖因子 R3 は、多くの種、ウシ、スイギュウ、霊長類の CL のリンパ内皮細胞で検出されています。^{[ 23 ]}

VEGFはVEGFRに結合するだけでなく、ニューロピリンとVEGFRの両方からなる受容体複合体にも結合します。この受容体複合体は、内皮細胞（血管）におけるVEGFシグナル伝達活性を高めます。 ^{[ 12 ] [ 24 ]}ニューロピリン（NRP）は多面的受容体であるため、他の分子がNRP/VEGFR受容体複合体のシグナル伝達を妨害する可能性があります。例えば、クラス3セマフォリンはVEGF ₁₆₅とNRP結合を競合するため、VEGFを介した血管新生を調節する可能性があります。^{[ 25 ]}

VEGF-A の産生は、酸素が十分に供給されていない細胞で誘導されることがあります。^{[ 21 ]}細胞が酸素不足になると、転写因子である低酸素誘導因子(HIF) が産生されます。HIF は、他の機能 (赤血球生成の調節を含む) とともに、VEGF-A の放出を刺激します。循環する VEGF-A は、内皮細胞上の VEGF 受容体に結合し、血管新生につながるチロシンキナーゼ経路を活性化します。VEGFがない場合のアンジオポエチン-2の発現は、内皮細胞死と血管退縮につながります。 ^{[ 26 ]}逆に、ドイツで行われたin vivo研究では、酸素摂取量を 30 分間 25% 減少させた後、VEGF 濃度が実際に減少することがわかりました。^{[ 27 ]} HIF1 α と HIF1 β は常に産生されているが、HIF1 α は酸素に非常に不安定である_ため、好気性条件下では分解される。細胞が低酸素状態になると、HIF1 α が持続し、HIF1 α/β 複合体が VEGF 放出を刺激する。マイクロベシクルと 5-FU の併用により、5-FU またはマイクロベシクル単独の使用よりも扁平上皮癌細胞の化学感受性が向上した。さらに、VEGF 遺伝子発現のダウンレギュレーションは、CD1 遺伝子発現の低下と関連していた。^{[ 28 ]}

• 血管新生におけるプロテアーゼ
• ウィザフェリンAは、強力な血管新生阻害剤である。

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における血管内皮増殖因子
• プロテオペディア血管内皮増殖因子 – インタラクティブな3Dで見る血管内皮増殖因子の構造