副腎白質ジストロフィー

副腎白質ジストロフィー
その他の名前	X連鎖副腎白質ジストロフィー、ALD、X-ALD、ジーマーリング・クロイツフェルト病、ブロンズシルダー病
白質、体積減少および信号強度増加。前白質は保護されている。特徴はX連鎖性副腎白質ジストロフィーと一致している。
発音	/- ˌ lj uː k oʊ ˈ d ɪ s t r ə f i /
専門	医学遺伝学
種類	X連鎖ALD

副腎白質ジストロフィー（ALD）は、 X染色体に関連する疾患です。ペルオキシソーム脂肪酸ベータ酸化の失敗によって引き起こされる脂肪酸の蓄積の結果であり、体全体の組織に非常に長い鎖脂肪酸が蓄積します。最も重篤な影響を受ける組織は、中枢神経系のミエリン、副腎皮質、および精巣のライディッヒ細胞です。長鎖脂肪酸の蓄積により、脳のニューロンのミエリン鞘が損傷し、発作や活動亢進を引き起こします。その他の症状には、話すこと、聞くこと、口頭指示を理解することの困難などがあります。

臨床的には、ALD は不均一な疾患として現れ、いくつかの異なる表現型を示し、遺伝子型と表現型の相関関係に明確なパターンはありません。X 連鎖疾患である ALD は男性に最も多く見られますが、ヘテロ接合性女性の約 50% は後年何らかの症状を示します。ALD 患者の約 3 分の 2 は、最も重篤な形態である小児脳型の疾患を呈します。これは、幼少期に正常に発達し、その後急速に進行して植物状態になることが特徴です。その他の形態の ALD は、発症のタイミングや臨床的重症度が異なり、副腎機能不全のみから成人期早期の進行性対麻痺までの範囲にわたります。

ALD は、ペルオキシソーム膜輸送タンパク質である ALD をコードするX 染色体上の遺伝子ABCD1の変異によって引き起こされます 。さまざまな形態の ALD の発症の正確なメカニズムはわかっていません。生化学的には、ALD 患者は、特にセロチン酸(26:0)などの非分岐、飽和、超長鎖脂肪酸の濃度が非常に高いことが示されています。血漿中のセロチン酸のレベルは、臨床所見とは相関しません。ALD の治療法は限られています。小児脳型の場合、臨床経過の早期に病気が発見されれば、幹細胞移植と遺伝子治療が選択肢となります。ALD 患者の副腎機能不全は、うまく治療できます。ALD は最も一般的なペルオキシソーム先天性代謝異常症で、発生率は 1:18,000 ～ 1:50,000 と推定されています。特定の民族グループで発生率が有意に高いということはありません。

ALD はさまざまな形で現れることがあります。さまざまな症状は、 X 連鎖劣性遺伝のパターンによって複雑になっています。ABCD1 変異を持つ男性では7 つの表現型が、女性では 5 つの表現型が報告されています。^[1] 小児脳型 ALD を患う男児の初期症状には、情緒不安定、多動性、学校での破壊的行動などがあります。脳型を患う年長の患者も同様の症状を呈します。治療しない場合、脳 ALD は進行性の脱髄を特徴とし、植物状態や死につながります。^[2]副腎 脊髄ニューロパチーの症状を呈する成人男性は、通常、筋肉の硬直、麻痺、性機能障害を初期に呈します。^[3] 臨床的に認識されている ALD 表現型の患者はすべて、副腎機能不全のリスクがあります。^[2] 罹患した個人がどのタイプの疾患を発症するかを確実に予測する方法はなく、家族内で複数の表現型が実証されています。^[4] 副腎機能不全の発症は多くの場合最初の症状であり、2歳という早い時期に現れます。^[3]

ALDは、 Xq28に位置するABCD1の変異によって引き起こされ、X連鎖劣性遺伝を示します。遺伝子ABCD1は、ペルオキシソーム膜トランスポーターをコードしており、非常に長い鎖の脂肪酸基質をペルオキシソームに輸送して分解する役割を担っています。このプロセスを妨げる遺伝子の変異がこの症候群を引き起こします。^[5]

ABCD1変異を持つ男性は、X染色体を1本しか持たないため、ヘミ接合体です。女性キャリアは通常、病気の最も重篤な症状を回避しますが、多くの場合、後年になって症状が出てきます。^[1] ABCD1変異の検出により、ALDの形態に罹患している個人が特定されますが、遺伝子型と表現型の相関関係はありません。^[6]家族内では、同じ原因となる変異が存在するにもかかわらず、いくつかの異なる表現型が存在することがよくあります。あるケースでは、罹患したメンバーが6人いる家族が5つの異なる表現型を示しました。^[1] ALDを引き起こす一般的な変異はなく、ほとんどが個人または家族性です。約600 ^{[3] の}異なる変異が特定されており、約半分がミスセンス変異、4分の1がフレームシフト、残りがフレーム内欠失とスプライシング欠陥です。^{[1] ALDにおける新たな変異（保因者の親から受け継がれたものではなく、自然発生的に発生するもの）の発生率は4.1％と推定されており、}生殖細胞モザイクによる可能性がある。^[3]

異なるALD表現型に見られるさまざまな症状の正確な原因は明らかではありません。最も重篤な影響を受けるのは、脳の白質、精巣のライディッヒ細胞、副腎皮質です。 ^[1]症状の局所性にもかかわらず、体のほぼすべての組織で過剰なVLCFAが検出されます。^[1]コエンザイムAが不足するとVLCFAの分解が妨げられ、白質、副腎、精巣、より具体的にはライディッヒ細胞に蓄積し、これらの臓器が適切に機能できなくなります。脳に影響を与える脱髄プロセスの治療が幹細胞移植または遺伝子治療で成功しても、体組織のVLCFAレベルが直ちに正常化するわけではありません。^[7]ロレンツォオイル による治療でVLCFAレベルを正常化できますが、病気の進行は変わりません。^[2] VLCFAの蓄積が疾患の発症と特定の形で関連しているのか、あるいはそれが識別に役立つ生化学的表現型なのかは不明である。^[1]

ALDの臨床症状は多岐にわたるため、診断は困難です。表現型が多様なため、ALDの臨床的疑いはさまざまな異なる症状から生じます。症状は疾患表現型によって異なり、家族内や双子間でも異なります。^{[4]臨床症状に基づいてALDが疑われる場合、最初の検査には通常、}ガスクロマトグラフィー質量分析法 を使用した血漿超長鎖脂肪酸（VLCFA）測定が含まれます。ALDの男性では、他の症状が現れる前であっても、不飽和VLCFA、特に26炭素鎖の濃度が著しく上昇しています。^{[8]血漿VLCFA測定が陽性の場合、ALDの確認には通常、} ABCD1の分子遺伝学的分析が含まれます。女性の場合、血漿VLCFA測定が必ずしも決定的とは限らないため（女性キャリアの中には、血漿中のVLCFAが正常である人もいます）、^[8]特に家族内の変異が判明している場合には、分子分析が好まれます。^{[1] [3]} 臨床的表現型は罹患男性間で非常に多様であるが、VLCFAの上昇はABCD1変異を有する全ての男性に認められる。^[3]

ALDに関連する特徴的な上昇は、症状が現れるずっと前の出生時に現れるため、新生児スクリーニングプログラムに含めることを目的とした方法が開発されてきた^{[9] [10]}。^[11] ALDを普遍的な新生児スクリーニングに含めることの難しさの1つは、個人が最終的に表す表現型を予測することが難しいことである。脳性小児型ALDを呈する罹患男児に対する受け入れられている治療法は骨髄移植であるが、この処置には大きなリスクが伴う。^{[2] [7]} しかし、罹患男児のほとんどが副腎機能不全を示すため、この症状を早期に発見して治療することで合併症を予防し、病気の進行に応じて将来的に他の治療のためにこれらの患者を監視できる可能性がある。^[11]

ローズスコアは、MRI で発見された脳の異常の重症度を評価するものです。スコアの範囲は 0 から 34 で、病気の場所と範囲、および特定の部位に限局するか脳全体に及ぶ萎縮の有無に基づいて算出されたポイント システムに基づいています。ローズスコアが 0.5 以下であれば正常と分類され、14 以上であれば重症とみなされます。これは神経放射線科医の Daniel J. Loes 医学博士によって開発されたもので、病気の進行と治療の有効性を評価するための重要なツールです。^[12]

ALDの食事療法における初期の試みは、超長鎖脂肪酸（VLCFA）の摂取制限でした。食事からの摂取は、体内でのVLCFAの唯一の供給源ではなく、内因的にも合成されます。この食事制限は、血漿や他の体組織のVLCFAレベルに影響を与えませんでした。^[2] 体内でのVLCFAの内因的合成が重要な要因であることが認識された後、食事療法の取り組みは、体内でのこれらの合成経路を阻害することに移りました。ALDの少年であるロレンゾ・オドーネの両親は、病気の進行を遅らせる食事療法の開発の取り組みを先頭に立っていました。彼らは、体内での飽和脂肪酸の伸長を阻害するロレンゾオイルとして知られる不飽和脂肪酸の混合物（グリセロールトリオレートとグリセリルトリエルカ酸を4:1の比率で混合）を開発しました。 ^{[2] [7]}ロレンツォオイルの補給は体内のVLCFA濃度を正常化することが判明しているが、この疾患の脳症状の治療における有効性は依然として議論の余地があり、証明されていない。^[13] ロレンツォオイルの試験では、症状のある患者の神経学的退化を止めたり、副腎機能を改善したりしないことが示されたが、^[2]無症状の患者、および脳の関与がないと推測されるAMN変異体、および女性保因者は、VLCFA制限に加えてオレイン酸とエルカ酸を早期に摂取することで利益を得る可能性がある。^[14]

Adrenomix® : 2009 年に、グリセロール トリオレエート (GTO) とトリエルカ酸グリセロール(GTE) に、血液脳関門を克服できるリノール酸異性体のグループである共役リノール酸(CLA) を追加した第 2 世代の混合物が作られました。CLA は、ペルオキシソームのベータ酸化を活性化することで、炎症誘発分子と ROS の異化を促進し、抗炎症および抗酸化剤として機能します。CLA の使用は、低脂質食と併用して脂肪酸合成酵素を阻害する能力に関連して最初に考えられました。ローマのバンビーノ ジェズ小児病院のイタリア人研究者グループは、Adrenomix (GTO、GTE、CLA) の投与が、体全体のVLCFAレベルを低下させるだけでなく、神経炎症を軽減し、体性感覚誘発電位を改善することを示しました。GTO と GTE のみの投与では変化がないか悪化することが確認されています。^[15]

Aldixyl® : 2016年、副腎白質ジストロフィーおよび副腎脊髄尿路症の分野で近年行われた研究に基づき、GTO、GTE、CLAに加えて、アルファリポ酸（ALA）、還元型L-グルタチオン、ビタミンE（α-トコフェロール）を含む強力な抗酸化物質の高用量混合物が開発されました。バルセロナのIDIBELL-Hospital Duran i Reynalsの研究者は、血液脳関門を乗り越えて中枢神経系レベルで作用する強力な抗酸化物質のカクテルを早期に投与すると、この疾患に特有の酸化ストレスが防止され、初期の軸索機能不全に介入して運動障害が抑制されることを示しました。^[16]この新しい混合物は、GTOとGTEを単独で投与した場合とは異なり、神経系レベルでの蓄積が乏しく、その成分の活動を相乗的に組み合わせることで、抗炎症活性を高め、CNSのVLCFAレベルを低下させます。特に、CLAは、血液脳関門を克服し、CNSレベルでVLCFAの代謝を調節することに加えて、炎症誘発性エイコサノイドと脂質過酸化生成物の異化に影響を与えることができます。^{[17] [18] [19] [20] [21]}この意味で、ALA、還元型L-グルタチオン、ビタミンEの抗炎症活性は、従来のように末梢レベルだけでなく、全身レベルで強化されます。^[22]

食事療法はALD患者の血漿中の超長鎖脂肪酸濃度を正常化するのに有効であることが示されているが、同種造血幹細胞移植は、この疾患の脳型の特徴である脱髄を止めることができる唯一の治療法である。 ^[7] 効果を上げるためには、移植は疾患の早期段階で行われなければならない。脱髄が進行している場合、移植は転帰を悪化させ、衰退率を高める可能性がある。移植は、小児脳型のALDを呈する患者の脱髄プロセスを止めるのに有効であることが示されているが、これらの患者の追跡調査では、移植によって副腎機能は改善されないことがわかっている。^[23]

移植に適した適合者が見つからない患者については、遺伝子治療の使用が調査されてきた。適切なベクターが選択され、野生型 ABCD1を発現するように改変され、骨髄移植や幹細胞移植と同様の手順で患者に移植される。^{[7]遺伝子治療は主に}フランス で少数の患者にのみ試みられた。これらの患者は、従来の移植にHLA適合者がいなかった場合にのみ遺伝子治療の対象とされた。報告された2つの症例では、遺伝子治療が成功し、処置後最大2年で脱髄プロセスが解消された。遺伝子治療は神経症状の解消に成功したが、血漿VLCFAレベルは高いままであった。^[7]

エリバルドーゲン・オートテムセルは、2021年5月現在、欧州委員会による承認待ちである^{[アップデート]}。この治療法は効果的で、患者の90％が治療後に主要な機能障害から解放されるが、治療1回あたり300万ドルの費用がかかり、粘膜炎や脱毛症などのいくつかの副作用を伴う。^{[24] [25] [26] [27]}また、この遺伝子治療を受けた患者では、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの血液がんの発症が報告されている。^[28]

ALDの一般的な男性表現型のいずれかに伴う可能性のある副腎機能不全の治療では、神経学的症状はいずれも解消されません。副腎機能不全を示すALD患者には、ホルモン補充療法が標準的です。^[29] 副腎機能不全は移植が成功しても解消されず、ほとんどの患者は依然としてホルモン補充を必要とします。^[23]

ALDは、特定の国や民族グループで発生率が上昇していることは示されていません。米国では、罹患男性の発生率は1:21,000と推定されています。ヘミ接合体男性とキャリア女性の全体的な発生率は1:16,800と推定されています。 ^[3] フランスで報告されている発生率は1:22,000と推定されています。^[1]

60代や70代になってもALDの症状を示さない無症状の男性が記録されている。彼らがABCD1遺伝子変異を持ち、VLCFAが上昇しているにもかかわらず、脳ALD、副腎機能不全、副腎脊髄ニューロパチーの症状を示さない理由は解明されていない。無症状の男性の娘は絶対保因者となり、彼女自身も無症状である可能性があり、変異を子供に受け継がせることでALDが静かに進行する。無症状の男性の息子は父親のY染色体のみを受け継ぐため、ALDを遺伝することはない。^[30]

• NINDSにおける副腎白質ジストロフィー
• 国立バイオテクノロジー情報センターにおける副腎白質ジストロフィー