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| エイリアス | HEXA、TSD、ヘキソサミニダーゼサブユニットアルファ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606869; MGI : 96073;ホモロジーン: 20146;ジーンカード：HEXA; OMA :HEXA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヘキソサミニダーゼA（アルファポリペプチド）はHEXAとしても知られ、ヒトでは15番染色体に位置するHEXA遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
ヘキソサミニダーゼAと補因子G M2活性化タンパク質は、 G M2 ガングリオシドおよび末端N-アセチルヘキソサミンを含む他の分子の分解を触媒する。[7] ヘキソサミニダーゼAは、 αサブユニット（このタンパク質）とβサブユニットからなるヘテロ二量体である。αサブユニットポリペプチドはHEXA遺伝子によってコードされ、βサブユニットはHEXB遺伝子によってコードされる。βサブユニットをコードする遺伝子（HEXB）の遺伝子変異は、しばしばサンドホフ病を引き起こす。一方、αサブユニットをコードする遺伝子（HEXA、この遺伝子）の変異は、テイ・サックス病の主な原因であるG M2ガングリオシドの加水分解を減少させる。[8]
関数
ヘキソサミニダーゼ A のアルファおよびベータサブユニットは両方とも GalNAc 残基を切断できますが、G M2 ガングリオシドを加水分解できるのはアルファサブユニットのみです。アルファサブユニットには、G M2 ガングリオシドの N-アセチルノイラミン残基の結合に不可欠な重要な残基 Arg -424 が含まれています。アルファサブユニットは、G M2ガングリオシドを加水分解できるのは、 Gly -280、Ser -281、Glu -282、およびPro -283のアミノ酸からなるループ構造を含んでいるためです。このループはベータサブユニットには存在しませんが、アルファサブユニットの G M2活性化タンパク質 (G M2 AP)の結合に理想的な構造として機能します。 Arg-424とループ形成を引き起こすアミノ酸の組み合わせにより、αサブユニットはG M2ガングリオシドからN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）残基を除去してG M2ガングリオシドをG M3ガングリオシドに加水分解することができます。[9]
テイ・サックス病を引き起こす遺伝子変異
ヘキソサミニダーゼA欠損症を引き起こす変異は数多くあり、遺伝子欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異などがある。テイ・サックス病はヘキソサミニダーゼAが機能しなくなることで発症する。テイ・サックス病の患者はG M2ガングリオシドからGalNAc残基を取り除くことができず、その結果、脳内に正常な人よりも100～1000倍のG M2ガングリオシドが蓄積することになる。テイ・サックス病の乳児症例だけでも100種類以上の変異が発見されている。[10]
最も一般的な変異は、テイ・サックス病患者の80％以上に発生し、Hex A遺伝子のエクソン11における4塩基対の付加（TATC）によって生じます。この挿入により早期終止コドンが生じ、Hex A欠損を引き起こします。[11]
テイ・サックス病を持って生まれた子供は、通常、誤嚥と肺炎により2歳から6歳の間に死亡します。テイ・サックス病は脳の変性と失明を引き起こします。患者は四肢の弛緩と発作も経験します。テイ・サックス病には治療法がありません。[10]
テイ・サックス病の遺伝子治療
HEXA 遺伝子は、リソソーム酵素ベータヘキソサミニダーゼをコードするタンパク質をコードする遺伝子です。この酵素は、GM2 活性化タンパク質と組み合わさって、リソソーム内のガングリオシド GM2 の分解を担っています。しかし、HEXA 遺伝子の欠陥によりこの分解が妨げられ、脳と脊髄の細胞に毒素が蓄積します。この致命的な遺伝性疾患はテイ・サックス病と呼ばれます。テイ・サックス遺伝子の欠陥は主に神経細胞に影響を与えるため、HEXA 変異を持つ患者は、運動機能と精神機能が急速に低下し、3 歳か 4 歳頃に死亡します。[引用が必要]
特定の遺伝子の不活性化または損傷の影響を観察するために遺伝子操作されたマウスである「ノックアウト」モデルでは、HEXA 遺伝子を投与されたマウスがテイ・サックス病と同じ症状の多くを経験したが、1 つの例外があった。マウスの脳内の GM2 蓄積の分布は、典型的な人間のテイ・サックス病患者の脳内分布とは異なっていた。[引用が必要]このモデルにより、科学者は HEXA 欠陥の遺伝子治療を研究できるようになった。マウスで行われたある研究では、複製されない単純ヘルペスベクターを使用して欠損遺伝子をコード化することで、ベータヘキソアミニダーゼ レベルを正常に回復し、毒性細胞の蓄積を除去することに成功した。[引用が必要]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000213614 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025232 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Korneluk RG、Mahuran DJ、Neote K、Klavins MH、O'Dowd BF、Tropak M、Willard HF、Anderson MJ、Lowden JA、Gravel RA (1986 年 6 月)。「ヒト β-ヘキソサミニダーゼの α サブユニットをコードする cDNA クローンの分離。α サブユニットと β サブユニット間の広範な相同性とテイ・サックス病に関する研究」。The Journal of Biological Chemistry。261 ( 18): 8407–13。doi : 10.1016/ S0021-9258 (19) 83927-3。PMID 3013851。
- ^ Proia RL、Soravia E (1987 年4月)。「ヒトβ-ヘキソサミニダーゼα鎖をコードする遺伝子の構成」。The Journal of Biological Chemistry。262 ( 12): 5677–81。doi : 10.1016 /S0021-9258(18) 45628-1。PMID 2952641。
- ^ Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). 「アセトアミドの関与を示す N-アセチルベータヘキソサミニダーゼ阻害剤、NAG-チアゾリン」J. Am. Chem. Soc . 118 (28): 6804–6805. doi :10.1021/ja960826u.
- ^ Mark BL、Mahuran DJ、Cherney MM、Zhao D、Knapp S、James MN (2003 年 4 月)。「ヒト β-ヘキソサミニダーゼ B の結晶構造: サンドホフ病とテイ・サックス病の分子基盤の理解」。Journal of Molecular Biology。327 ( 5 ): 1093–109。doi :10.1016/S0022-2836 ( 03)00216-X。PMC 2910754。PMID 12662933。
- ^ Lemieux MJ、Mark BL、Cherney MM、Withers SG、Mahuran DJ、James MN (2006 年 6 月)。「ヒト β-ヘキソサミニダーゼ A の結晶構造: Tay-Sachs 変異の解釈と GM2 ガングリオシド加水分解の消失」。Journal of Molecular Biology。359 ( 4): 913–29。doi :10.1016 / j.jmb.2006.04.004。PMC 2910082。PMID 16698036。
- ^ ab Ozand PT、Nyhan WL、Barshop BA (2005)。「第 13 部 脂質蓄積障害: テイ・サックス病/ヘキソサミニダーゼ A 欠損症」。代謝性疾患アトラス。ロンドン: Hodder Arnold。pp. 539–546。ISBN 0-340-80970-1。
- ^ Boles DJ、Proia RL（1995 年3月）。 「最も一般的なテイ・サックス病の変異によって引き起こされるHEXA mRNA欠損の分子的基礎」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。56 （3）：716–24。PMC 1801160。PMID 7887427 。
さらに読む
- 谷池 正之、山中 聡、プロイア RL、ランガマン C、ボーン・タレンティン T、鈴木 健 (1995)。「テイ・サックス病モデルであるヘキサ遺伝子の標的破壊マウスの神経病理学」。Acta Neuropathologica。89 ( 4 ) : 296–304。doi :10.1007/s004010050250。PMID 7610760。
- Martino S、Marconi P、Tancini B、Dolcetta D、De Angelis MG、Montanucci P、Bregola G、Sandhoff K、Bordignon C、Emiliani C、Manservigi R、Orlacchio A (2005 年 8 月)。「脳内包を介した直接遺伝子導入戦略により、テイ・サックス病の生化学的欠陥が改善」。ヒト分子遺伝学。14 (15): 2113–23。doi : 10.1093/hmg/ddi216。PMID 15961412 。
- マフランDJ（1991年2月）。 「GM2ガングリオシドーシスを引き起こすHEXAおよびHEXB遺伝子変異の生化学」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1096 (2): 87–94。土井：10.1016/0925-4439(91)90044-A。PMID 1825792。
- Myerowitz R (1997). 「Hex A 遺伝子におけるテイ・サックス病の原因となる突然変異と中立多型」. Human Mutation . 9 (3): 195–208. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:3<195::AID-HUMU1>3.0.CO;2-7 . PMID 9090523. S2CID 22587938.
- マフランDJ（1999年10月）。 「GM2ガングリオシドーシスを引き起こす突然変異の生化学的影響」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 疾患の分子基盤。1455 (2–3): 105–38。土井：10.1016/S0925-4439(99)00074-5。PMID 10571007。
- Gilbert F、Kucherlapati R、Creagan RP、Murnane MJ、Darlington GJ、Ruddle FH (1975 年 1 月)。「テイ・サックス病とサンドホフ病: ヘキソサミニダーゼ A および B 遺伝子の個々のヒト染色体への割り当て」。米国科学 アカデミー紀要。72 (1): 263–7。Bibcode : 1975PNAS...72..263G。doi : 10.1073 / pnas.72.1.263。PMC 432284。PMID 1054503。
- Trop I、Kaplan F、Brown C、Mahuran D、Hechtman P (1993)。「ヘキソサミニダーゼ A のアルファサブユニットにおけるグリシン 250 → アスパラギン酸の置換が、レバノン系カナダ人家族における若年発症型テイ・サックス病の原因となる」。Human Mutation。1 ( 1 ) : 35–9。doi : 10.1002 /humu.1380010106。PMID 1301189。S2CID 40974834。
- アカリン N、シー HP、ヴァヴォーギオス G、ヘクトマン P、ロー W、スクライバー CR、マフラン D、カプラン F (1993)。 「中国発の新たなテイ・サックス病変異株」。人間の突然変異。1 (1)：40-6。土井：10.1002/humu.1380010107。PMID 1301190。S2CID 28734677 。
- Akerman BR、Zielenski J、Triggs-Raine BL、Prence EM、Natowicz MR、Lim-Steele JS、Kaback MM、Mules EH、Thomas GH、Clarke JT (1993)。「非ユダヤ人テイ・サックス病に共通する突然変異：頻度とRNA研究」。Human Mutation。1 ( 4 ) : 303–9。doi : 10.1002/ humu.1380010407。PMID 1301938。S2CID 25926877 。
- Fernandes M、Kaplan F、Natowicz M、Prence E、Kolodny E、Kaback M、Hechtman P (1992 年 12 月)。「2 つの複合ヘテロ接合体でそれぞれ 2 番目の新規変異を持つエクソン 7 に新しいテイ・サックス病 B1 対立遺伝子が見つかりました」。Human Molecular Genetics。1 ( 9 ): 759–61。doi :10.1093/hmg/1.9.759。PMID 1302612 。
- McDowell GA、Mules EH、Fabacher P、Shapira E、Blitzer MG (1992 年 11 月)。「ケイジャン人集団における 2 つの異なる乳児テイ・サックス病変異の存在」。アメリカ 人類遺伝学ジャーナル。51 (5): 1071–7。PMC 1682822。PMID 1307230。
- Whitley CB、Anderson RA、McIvor RS (1992 年 4 月)。「GM2 ガングリオシドーシスの B1 変異体を持つ家族で直接 DNA シーケンシングにより特定されたベータヘキソサミニダーゼ α サブユニット遺伝子の「DN アレル」(G533 が A より大きい) のヘテロ接合性」。Neuropediatrics。23 ( 2 ): 96–101。doi :10.1055 / s-2008-1071320。PMID 1318511 。
- Triggs-Raine BL、Mules EH、Kaback MM、Lim-Steele JS、Dowling CE、Akerman BR、Natowicz MR、Grebner EE、Navon R、Welch JP (1992 年 10 月)。「非ユダヤ人テイ・サックス病キャリアに共通する偽欠損アレル: キャリアスクリーニングへの影響」。American Journal of Human Genetics。51 ( 4): 793–801。PMC 1682803。PMID 1384323 。
- Hechtman P、Boulay B、De Braekeleer M、Andermann E、Melançon S、Larochelle J、Prevost C、Kaplan F (1992 年 12 月)。「イントロン 7 ドナースプライス部位の遷移: フランス系カナダ人における 2 度目のテイ・サックス病変異」。Human Genetics。90 ( 4 ) : 402–6。doi :10.1007/bf00220467。PMID 1483696。S2CID 3190945 。
- Mules EH、Hayflick S、Miller CS、Reynolds LW、Thomas GH (1992 年 4 月)。「非ユダヤ人におけるヘキソサミニダーゼ A のアルファサブユニットをコードする遺伝子における 6 つの新しい有害変異と 3 つの中立変異」。American Journal of Human Genetics。50 ( 4): 834–41。PMC 1682641。PMID 1532289 。
- Weitz G、Proia RL (1992 年 5 月)。「部位特異的変異誘発によるリソソーム酵素、β-ヘキソサミニダーゼ A のαサブユニットのグリコシル化およびリン酸化の分析」。The Journal of Biological Chemistry。267 ( 14): 10039–44。doi : 10.1016/ S0021-9258 (19)50196- X。PMID 1533633 。
- Navon R 、 Proia RL (1991 年 2 月)。「モロッコ系ユダヤ人のテイ・サックス病: ベータヘキソサミニダーゼのアルファサブユニットにおけるフェニルアラニンの欠失」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。48 (2) : 412–9。PMC 1683003。PMID 1825014。
- Mules EH、Dowling CE、Petersen MB、Kazazian HH、Thomas GH (1991 年 6 月)。「血縁関係のないアメリカ人黒人 GM2 ガングリオシドーシス (テイ・サックス病) 患者 2 名における、ベータヘキソサミニダーゼ α サブユニット遺伝子のイントロン 4 のアクセプター スプライス部位の不変 AG における新規変異」。American Journal of Human Genetics。48 ( 6 ): 1181–5。PMC 1683116。PMID 1827945 。
- Nakai H、Byers MG、Nowak NJ、Shows TB (1991)。「β-ヘキソサミニダーゼ A α-サブユニットのヒト染色体領域 15q23----q24 への割り当て」。細胞遺伝学および細胞遺伝学。56 (3–4): 164。doi :10.1159/000133077。PMID 1829032。
- 西本 淳、田中 明、難波 栄、鈴木 健（1991 年 8 月）。「乳児型ユダヤ人テイ・サックス病の 4 塩基挿入によるベータヘキソサミニダーゼ α サブユニット遺伝子の発現」。The Journal of Biological Chemistry。266 (22): 14306–9。doi : 10.1016 / S0021-9258 (18)98684-9。PMID 1830584。
- ドス・サントス MR、タナカ A、サ・ミランダ MC、リベイロ MG、マイア M、鈴木 K (1991 年 10 月)。 「GM2 ガングリオシドーシス B1 変異体: ポルトガルの特定地域の患者 11 人におけるベータ ヘキソサミニダーゼ アルファ遺伝子変異の分析」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。49 (4): 886–90。PMC 1683169。PMID 1832817。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 HEXAに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるヘキソサミニダーゼ A
- EC3.2.1.52
- 国立テイ・サックス病サイト