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| 臨床データ | |
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| 商号 | ドロキシア、ヒュドレア、シクロス、その他 |
| その他の名前 | ヒドロキシウレア（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682004 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓（CO2と尿素へ） |
| 消失半減期 | 2～4時間 |
| 排泄 | 腎臓と肺 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.004.384 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | ＣＨ４Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 76.055 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 133～136℃（271～277℉） |
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| （確認する） | |
ヒドロキシカルバミドはヒドロキシウレアとしても知られ、鎌状赤血球症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、真性多血症、子宮頸がんの治療に使用される代謝拮抗薬です。[4] [5]鎌状赤血球症では胎児ヘモグロビンを増加させ、発作の回数を減らします。[4]経口摂取します。[4]
一般的な副作用には、骨髄抑制、発熱、食欲不振、精神障害、息切れ、頭痛などがあります。[4] [5]また、将来の癌のリスクを高めるという懸念もあります。[4]妊娠中の使用は通常、胎児に有害です。[4]ヒドロキシカルバミドは抗腫瘍薬のグループに属しています。DNAの生成を阻害することで作用すると考えられています。[4]
ヒドロキシカルバミドは1967年に米国で医療用として承認されました。 [4]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6]ヒドロキシカルバミドはジェネリック医薬品として入手可能です。[4]
医療用途
ヒドロキシカルバミドは以下の適応症に使用されます。
- 骨髄増殖性疾患（主に本態性血小板血症および真性多血症）。ETの制御にはアナグレリドよりも優れていることが判明している。 [7]
- 鎌状赤血球症[8]（胎児ヘモグロビンの産生を増加させ、それがヘモグロビンの重合を阻害するとともに、鎌状赤血球症患者の全身の炎症状態に寄与する白血球を減少させる。）
- 乾癬の第二選択治療[9]（皮膚細胞の急速な分裂を遅らせる）
- 全身性肥満細胞症および関連する血液腫瘍（SM-AHN）[10] （ヒドロキシカルバミドによるSM-AHNの治療の有用性は、その骨髄抑制活性に由来するが、選択的な抗肥満細胞活性は示さない）
- 慢性骨髄性白血病（イマチニブに大きく置き換えられたが、費用対効果の高さから現在も使用されている）[11]
副作用
報告されている副作用は、神経反応（頭痛、めまい、眠気、見当識障害、幻覚、けいれんなど）、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、粘膜炎、食欲不振、口内炎、骨髄毒性（用量制限毒性。薬の投与を中止してから回復するまでに7～21日かかる場合があります）、巨赤芽球性貧血、血小板減少症、出血、胃腸の潰瘍および穿孔、免疫抑制、白血球減少症、脱毛症（脱毛）、皮膚の発疹（斑状丘疹など）、紅斑、掻痒、皮膚および粘膜の水疱形成または炎症です。肺水腫、肝酵素異常、クレアチニンおよび血中尿素窒素[ 12]
骨髄に悪影響を及ぼすため、全血球数の定期的なモニタリングと、起こりうる感染症への早期対応が不可欠です。さらに、腎機能、尿酸、電解質、肝酵素も一般的に検査されます。[13]さらに、このため、白血球減少症、血小板減少症、または重度の貧血の患者への使用は禁忌です。[14]
ヒドロキシカルバミドは主に骨髄増殖性疾患の治療に使用されてきたが、この疾患は急性骨髄性白血病に変化する固有のリスクがある。ヒドロキシカルバミド自体に白血病リスクがあるという懸念が長年あったが、大規模な研究ではリスクはないか非常に小さいことが示された。しかし、それが鎌状赤血球症患者へのより広範な使用の障壁となってきた。[15]
作用機序
ヒドロキシカルバミドは、ヌクレオシド二リン酸（NDP）の還元に関与するチロシルフリーラジカルを除去することにより、リボヌクレオチド還元酵素を阻害してデオキシリボヌクレオチドの生成を減少させます[16] 。 [15]さらに、ヒドロキシカルバミドは細胞内で活性酸素種の生成を引き起こし、複製DNAポリメラーゼ酵素の分解を招き、DNA複製を停止させます。[17]
鎌状赤血球症の治療において、ヒドロキシカルバミドは胎児ヘモグロビンの濃度を高める。正確な作用機序はまだ明らかではないが、ヒドロキシカルバミドは一酸化窒素濃度を上昇させ、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、その結果としてサイクリックGMPが増加し、ガンマグロビン遺伝子発現の活性化とそれに続く胎児ヘモグロビン（HbF）産生に必要なガンマ鎖合成を引き起こす（HbFは鎌状赤血球症の原因となる変異HbSのように赤血球を重合・変形しない）。1%を超えるHbFを含む成人の赤血球はF細胞と呼ばれる。これらの細胞は、HbF産生能力を保持する未熟なコミット赤血球前駆細胞（BFU-e）の小さなプールの子孫である。ヒドロキシウレアはまた、骨髄での顆粒球産生を抑制し、特に鎌状赤血球が血流を閉塞している血管部位で軽度の免疫抑制効果を有する。[15] [18]
自然発生
ヒドロキシウレアは、ヒトの血漿中に約30～200ng/mlの濃度で内因性に存在することが報告されている。[19]
化学
| 危険 | |
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| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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変異原性物質–生殖毒性 |
| GHSラベル: | |
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| 危険 | |
| H340、H361 | |
| P201、P202、P281、P308+P313、P405、P501 | |
ヒドロキシウレアは、1869年の最初の合成以来、さまざまな方法で製造されてきました。[20]ドレスラーとスタインによる最初の合成は、ヒドロキシルアミン塩酸塩とシアン酸カリウムの反応に基づいていました。[20]ヒドロキシウレアは、タンパク質代謝物の毒性の調査の一環として研究されるまで、50年以上眠っていました。[21]その化学的性質により、ヒドロキシウレアは、血液疾患の治療における抗鎌状赤血球症剤として研究されました。
ヒドロキシウレアを合成する一般的なメカニズムの1つは、無水エタノール中でのシアン酸カルシウムと硝酸ヒドロキシルアミンの反応、および水溶液中でのシアン酸塩と塩酸ヒドロキシルアミンの反応です。[22]ヒドロキシウレアは、シアン酸ナトリウムで塩化物形態からシアン酸塩形態に第四級アンモニウム陰イオン交換樹脂を変換し、シアン酸塩形態の樹脂を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることによっても製造されています。このヒドロキシウレア合成法は、Hussain et al. (2015) によって特許を取得しました。[23]
薬理学
ヒドロキシウレアは、モノヒドロキシル置換尿素（ヒドロキシカルバメート）代謝拮抗剤である。他の代謝拮抗性抗癌剤と同様に、体内で分裂する癌細胞のDNA複製プロセスを破壊することによって作用する。ヒドロキシウレアは、リボヌクレオシド二リン酸をデオキシリボヌクレオシド二リン酸に変換するのに必要な酵素であるリボヌクレオシド二リン酸還元酵素を選択的に阻害し、細胞が細胞周期のG1/S期から離脱するのを防ぐ。この薬剤はまた、細胞を放射線感受性G1期に維持し、DNA修復を妨げることによって放射線増感作用を示す。[24]
生化学研究では、 DNA複製阻害剤としてのヒドロキシウレアの役割が研究されており[25] 、これはデオキシリボヌクレオチドの枯渇を引き起こし、複製フォーク付近でDNA二重鎖切断を引き起こします（DNA修復を参照）。化学物質や放射線によって損傷したDNAの修復もヒドロキシウレアによって阻害されるため、ヒドロキシウレアと放射線またはアルキル化剤の間には潜在的な相乗効果があります。[26]
ヒドロキシウレアは、医学主題標目分類システムの下で多くの薬理学的用途がある：[24]
- 抗腫瘍剤 – 腫瘍の増殖を抑制または予防する物質。
- 抗鎌状化剤 – 鎌状赤血球症において赤血球の鎌状化につながる病理学的事象を予防または逆転させるために使用される薬剤。
- 核酸合成阻害剤 – DNA または RNA の細胞生成を阻害する化合物。
- 酵素阻害剤 – 通常の基質と酵素の結合および触媒反応を妨げるような方法で酵素と結合する化合物または薬剤。
- シトクロム P-450 CYP2D6阻害剤 – 体内の異物代謝に関与する最も重要な酵素の 1 つである、シトクロム P450 混合酸化酵素システムのメンバーであるCYP2D6 を阻害する薬剤。
社会と文化
ブランド名
ブランド名には、Hydrea、Litalir、Droxia、Siklos などがあります。[引用が必要]
参考文献
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