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| 脊髄性筋萎縮症 | |
|---|---|
| その他の名前 | 常染色体劣性近位脊髄性筋萎縮症、5q脊髄性筋萎縮症 |
 | |
| 脊髄における脊髄性筋萎縮症の影響を受けるニューロンの位置 | |
| 専門 | 神経学 |
| 症状 | 進行性筋力低下[1] |
| 合併症 | 脊柱側弯症、関節拘縮、肺炎[2] |
| 通常の発症 | 変異は先天性であり、症状の始まりはタイプによって異なる |
| 間隔 | 生涯 |
| 種類 | タイプ0からタイプ4まで[2] |
| 原因 | SMN1の変異[2] |
| 診断方法 | 遺伝子検査[1] |
| 鑑別診断 | 先天性筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、プラダー・ウィリー症候群[2] |
| 処理 | 支持療法、薬物療法[1] |
| 薬 | ヌシネルセン、オナセムノゲン・アベパルボベック、リスディプラム |
| 予後 | タイプによって異なる[2] |
| 頻度 | 1万人に1人[2] |
脊髄性筋萎縮症（SMA）は、運動ニューロンの喪失と進行性の筋萎縮を引き起こすまれな神経筋疾患である。[3] [4] [5]通常、乳児期または幼少期に診断され、治療せずに放置すると乳児死亡の最も一般的な遺伝的原因となる。[6]また、後年になって発症することもあり、その場合は病気の経過が軽度となる。共通の特徴は、腕、脚、呼吸筋が最初に影響を受け、随意筋が進行性に弱くなることである。[7] [8]関連する問題には、頭部の制御不良、嚥下困難、脊柱側弯症、関節拘縮などがある。[2] [8]
発症年齢と症状の重症度に基づいて、脊髄性筋萎縮症はいくつかのタイプに伝統的に分類されています。[4]
脊髄性筋萎縮症は、運動ニューロンの生存に必要なタンパク質であるSMNをコードするSMN1遺伝子[1] [2]の異常（変異）が原因です。[8]脊髄のこれらのニューロンが失われると、脳と骨格筋の間の信号伝達が妨げられます。[8]別の遺伝子であるSMN2は、通常、 SMN2のコピーが多いほど病気の経過が軽くなるため、疾患修飾遺伝子と考えられています。SMAの診断は症状に基づいており、遺伝子検査によって確認されます。[9] [1]
通常、SMN1遺伝子の変異は両親から常染色体劣性遺伝で受け継がれますが、約2％の症例では早期発達期に発生します（de novo）。[1] [10]脊髄性筋萎縮症の発症率は世界中で約4,000人に1人から16,000人に1人までさまざまですが、[11]ヨーロッパでは7,000人に1人、米国では10,000人に1人というのが一般的な数値です。[2]
病気の自然経過による転帰は、最も急性の場合では生後数週間以内に死亡することから、遷延性SMAの形態でも通常の寿命までさまざまです。 [8] 2016年に原因治療が導入されて、転帰は大幅に改善しました。病気の遺伝的原因を標的とする薬剤には、ヌシネルセン、リスジプラム、[12]、遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベックなどがあります。支持療法には、理学療法、作業療法、呼吸サポート、栄養サポート、整形外科的介入、および移動サポートが含まれます。[1]
分類
5q SMAは、乳児から成人まで幅広い重症度で発症する単一の疾患です。遺伝学的に解明される前は、その多様な症状は異なる疾患であると考えられていました。幼児が罹患した場合はウェルドニッヒ・ホフマン病、晩発性の場合はクーゲルベルク・ヴェランダー病です。 [13]
1990年、これらの別々の疾患が同じ障害のスペクトルを形成することが認識されました。脊髄性筋萎縮症は、症状の発症年齢または達成された最大運動機能に基づいて、3～5の臨床型に分類されました。[10] [13]現在、脊髄性筋萎縮症の表現型は、サブタイプの明確な区分のない症状の連続体であるというのがコンセンサスです。[10]ただし、以下の表に概説されている従来の分類は、今日でも臨床研究で使用され、時には議論の余地はあるものの、治療法へのアクセスの基準として使用されています。
便宜上、ケアに焦点を当てた出版物では、患者の実際の機能状態に基づいて、患者を「座れない人」、「座れる人」、「歩行できる人」に分類しています。
SMA患者の運動発達と病気の進行は、通常、乳児の場合はCHOP-INTEND（フィラデルフィア小児病院乳児神経筋疾患検査）またはHINE（ハマースミス乳児神経学的検査）、年長患者の場合はMFM（運動機能測定）またはHFMS（ハマースミス機能運動スケール）のいくつかのバリエーションのいずれか[14] [15] [16] [17]などの検証済みの機能スケールを使用して評価されます。
Werdnig-Hoffmann病（ nが1つだけ間違って表記されることもある）という同名の病名は、 Johann HoffmannとGuido Werdnigによる小児SMAの最も初期の臨床記述に由来する。[13]（Werdnig-Hoffmann病は、成人発症型甲状腺機能低下性ミオパチーの一種であるHoffmann症候群と混同してはならない。）[18] Kugelberg-Welander病という同名の病名は、Erik Klas Hendrik Kugelberg（1913–1983）とLisa Welander（1909–2001）にちなんで名付けられた。2人は、この遅発型を初めて文書化し、筋ジストロフィーと区別した。[13]非常に稀にしか使用されないDubowitz病（ Dubowitz症候群と混同しないように）は、中間型SMA表現型に関するいくつかの研究を執筆した英国の神経学者Victor Dubowitzにちなんで名付けられた。[要出典]
兆候と症状
症状はSMAのタイプ、病気の進行度、および個人的要因によって異なります。以下の徴候と症状は、重度のSMAタイプ0/Iで最もよく見られます。[19] [医学的引用が必要]
- 特に四肢の反射消失
- 全体的な筋力低下、筋緊張の低下、筋肉の衰弱またはだらりと倒れる傾向
- 発達の節目を達成するのが困難、座る/立つ/歩くのが困難
- 小さな子供の場合：座るときにカエル足の姿勢をとる（股関節を外転させ、膝を曲げる）
- 呼吸筋の筋力低下：弱い咳、弱い泣き声（乳児）、肺や喉への分泌物の蓄積、呼吸困難
- 重度のSMA型では、胴体がベル型になる（呼吸に腹筋のみを使用することで生じる）。
- 舌の筋けいれん（けいれん）
- 吸ったり飲み込んだりするのが難しい、哺乳がうまくできない
原因
脊髄性筋萎縮症はSMN1遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされる。[20]
ヒト染色体5には、5q13にほぼ同一の遺伝子が2つあります。テロメアコピーのSMN1とセントロメアコピーのSMN2です。健康な人では、SMN1遺伝子は運動ニューロンタンパク質（SMN）をコードしており、その名の通り、運動ニューロンの生存に重要な役割を果たしています。一方、SMN2遺伝子は、1つのヌクレオチドの変異（840.C→T）により、イントロン6とエクソン8の接合部で選択的スプライシングを受け、 SMN2転写産物のわずか10～20％が完全に機能する運動ニューロンタンパク質（SMN-fl）をコードし、80～90％の転写産物は細胞内で急速に分解される切断されたタンパク質化合物（SMNΔ7）になります。[21]
SMAの患者では、SMN1遺伝子が変異してSMNタンパク質を正しくコードできなくなります。これは、エクソン7 [23]での欠失[22]または他の点突然変異（ SMN1配列がSMN2に機能変換されることが多い）が原因です。しかし、ほぼすべての人がSMN2遺伝子の機能的なコピーを少なくとも1つ（ほとんどの人は2～4個）持っており、それでもSMNタンパク質の通常レベルの10～20%をコードしているため、一部のニューロンは生き残ることができます。しかし、長期的には、SMNタンパク質の利用可能性が低下すると、脊髄前角と脳の運動ニューロン細胞が徐々に死滅します。神経入力をこれらの運動ニューロンに依存している骨格筋は、神経支配が低下し（脱神経とも呼ばれる）、そのため中枢神経系（CNS）からの入力が減少します。運動ニューロンを介したインパルス伝達の減少は、脱神経筋の収縮活動の低下につながります。その結果、脱神経筋は進行性の萎縮（消耗）を起こします。[要出典]
通常、下肢の筋肉が最初に影響を受け、続いて上肢、脊椎、首の筋肉が影響を受け、より重篤な場合には肺筋や咀嚼筋も影響を受けます。通常、近位筋は遠位筋よりも早く、より重度に影響を及ぼします。[24]
SMA の症状の重症度は、残存するSMN2遺伝子がSMN1の機能喪失をどの程度補えるかに大きく関係しています。これは、染色体上に存在するSMN2遺伝子のコピー数に部分的に依存します。健康な人は通常 2 つのSMN2遺伝子のコピーを持っていますが、SMA 患者は 1 から 5 個 (またはそれ以上) のコピーを持っています。SMN2コピーの数が多いほど、病気の重症度は軽度です。したがって、ほとんどの SMA タイプ I の乳児は 1 つか 2 つの SMN2 コピーを持っています。SMA II および III の患者は通常 3 つ以上のSMN2コピーを持っています。SMA IV の患者は通常 4 つ以上のSMN2コピーを持っています。ただし、症状の重症度とSMN2コピー数の相関関係は絶対的ではなく、病気の表現型に影響を与える他の要因が存在するようです。[25]
脊髄性筋萎縮症は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、欠陥遺伝子は常染色体上にあります。この疾患を遺伝するには、両親から 1 つずつ、合計 2 つの欠陥遺伝子のコピーが必要です。両親が保因者であっても、本人は影響を受けていない可能性があります。SMA は、症例の約 2～4% で、新生突然変異(つまり、遺伝的原因なし) で発症するようです。[要出典]
脊髄性筋萎縮症は、鎌状赤血球症や嚢胞性線維症など、民族間で発生率に大きな違いがある他のよく知られた常染色体劣性疾患とは異なり、すべての民族グループの個人に影響を与えます。すべてのタイプとすべての民族グループにわたるSMAの全体的な有病率は、10,000人に1人の範囲です。遺伝子頻度は約1：100であるため、約50人に1人がキャリアです。[26] [27]キャリアであることによる健康への影響は知られていません。子供がSMAに罹患している場合、またはSMN1遺伝子の配列が決定された場合にのみ、キャリアの状態を知ることができます。 [要出典]
罹患した兄弟は通常、非常に類似した SMA の形態を呈します。しかし、兄弟間で異なる SMA 型が発生することもあります。稀ではありますが、これらのケースは、NAIP遺伝子に関係しないSMN遺伝子の追加のde novo欠失、またはSMN2コピー数の違いによる可能性があります。 [引用が必要]
診断
SMAは遺伝子検査によって診断され、症例の95%以上でSMN1遺伝子のホモ接合欠失が検出され、 [19]残りの患者では複合SMN1変異が検出されます。遺伝子検査は通常、血液サンプルを使用して行われますが、MLPAは臨床的に重要なSMN2遺伝子のコピー数も確認できるため、最も頻繁に使用される遺伝子検査技術の1つです。 [19]
症状的には、SMA は、逆説的な呼吸、両側の筋緊張低下、腱反射消失を伴う進行性の病気を呈する急性型の小児にのみ、ある程度の確実性を持って診断できます。 [引用が必要]
早期診断
SMA を無症状の段階で早期に診断することで、症状の発現を予防するのに十分な早期に原因となる治療を開始できます。[引用が必要]
着床前検査
着床前遺伝子診断は、体外受精中にSMAに罹患した胚をスクリーニングするために使用できます。[引用が必要]
出生前検査
SMA の出生前検査は、絨毛膜絨毛サンプル採取、細胞フリー胎児 DNA分析などの方法によって可能です。 [要出典]
新生児スクリーニング
SMAの新生児スクリーニングは、病気の無症状段階で最も効果的な原因治療法が利用可能であることから、先進国ではますます一般的になりつつあります。[28] [29] [30] 2018年に、SMAの新生児スクリーニングが米国の推奨新生児スクリーニング検査リストに追加され[31] [32] [33]、2020年4月現在、米国の39州で採用されています。[34] [35] 2023年2月現在、SMAスクリーニングは約15か国で国家新生児スクリーニングプログラムに組み込まれており、さらに多くの国でパイロットプロジェクトが進行中です。[36]
キャリアテスト
SMN1欠失の保因者であるリスクがあり、その結果 SMA に罹患する子孫を持つリスクがある人は、血液または唾液サンプルを使用して保因者分析を受けることができます。米国産科婦人科学会は、妊娠を考えているすべての人に保因者であるかどうかを調べる検査を受けることを推奨しています。[37] SMA の保因者頻度は、サラセミアなどの他の疾患と同程度で、北インドのコホートでは 38 人に 1 人であることがわかりました。[38]ただし、約 2% の症例はde novo 突然変異によって引き起こされ、正常人口の 5% は同じ染色体上に SMN1 のコピーを 2 つ持っているため、1 つの染色体に 2 つのコピーがあり、2 番目の染色体にコピーが 0 個あることで保因者になる可能性があります。この状況では、従来の遺伝子検査では保因者状態が正しく検出されないため、偽陰性の結果につながります。 [39] [40]
管理
SMA の管理は、重症度とタイプによって異なります。最も重症の形態 (タイプ 0/1) では、筋力の低下が最も顕著で、迅速な介入が必要です。一方、最も軽症の形態 (タイプ 4/成人発症) では、患者は人生の後半 (数十年) まで特定の治療を求めない場合があります。SMA のタイプと各タイプ内の患者は異なる場合があり、したがって患者の治療の特定の側面も異なる場合があります。[医学的引用が必要]
薬
ヌシネルセン（商品名スピンラザ）は脊髄性筋萎縮症の治療に用いられる。[41]これはSMN2遺伝子の選択的スプライシングを改変するアンチセンスヌクレオチドである。 [41]これは脊髄内注射によって中枢神経系に直接投与される。[41] [42]ヌシネルセンはSMAの乳児の生存期間を延長し、運動機能を改善する。[43] [44] 2016年に米国で、2017年にEUでの使用が承認された。[45] [46] [47]
オナセムノゲンアベパルボベック（ゾルゲンスマとして販売）は、SMN1トランスジーンを送達するためのベクターとして自己相補性アデノ随伴ウイルス9型（scAAV-9）を使用する遺伝子治療治療です。[48] [49]この治療法は、2019年5月に米国で24か月未満の小児に対する静脈内製剤として初めて承認されました。[50] [51]その後、欧州連合、日本、その他の国でも承認されましたが、承認範囲は異なります。[52] [53]
リスジプラム（商品名エヴリスディ）は、液体の形で経口摂取する薬です。[54] [55]これはピリダジン誘導体であり、スプライシングパターンを変更することで、SMN2遺伝子によって生成される機能的な生存運動ニューロンタンパク質の量を増加させることによって作用します。[56] [57]リスジプラムは、SMAによって最も損傷を受けることが多い末梢神経系組織を維持するのに十分なタンパク質があるように、SMNタンパク質の量を増やすことを目的としています。[58]リスジプラムは、2020年8月に米国で初めて医療用として承認され、[54]それ以来、30か国以上で承認されています。[要出典]
呼吸
呼吸器系は影響を受ける最も一般的な器官系であり、合併症はSMA0/1および2型における主な死亡原因です。SMA3型は同様の呼吸器系の問題を抱える可能性がありますが、よりまれです。[24]合併症は、神経からの刺激が不足するために肋間筋が弱くなるために発生します。横隔膜は肋間筋ほど影響を受けません。[24]一度弱くなると、筋肉は呼吸や咳、その他の機能を助ける同じ機能的能力を完全に回復することはありません。そのため、呼吸がより困難になり、十分な酸素が得られない/浅い呼吸、気道分泌物の不十分な除去のリスクがあります。これらの問題は、筋肉がよりリラックスしている睡眠中によく発生します。咽頭の嚥下筋が影響を受ける可能性があり、誤嚥につながり、咳のメカニズムが不十分なため、感染症/肺炎の可能性が高まります。[59]分泌物の除去と除去には、手動または機械による胸部理学療法と体位ドレナージ、手動または機械による咳止め装置が必要です。呼吸を補助するために、非侵襲的換気（BiPAP）が頻繁に使用され、重症の場合は気管切開が行われることもあります。 [60]どちらの換気方法でも生存期間が同程度延長しますが、気管切開は言語発達を妨げます。[61]
栄養
SMAのタイプが重度であればあるほど、栄養に関連した健康問題を抱える可能性が高くなります。健康問題には、摂食、顎を開くこと、咀嚼、嚥下の困難が含まれます。このような困難を抱える人は、栄養過剰または栄養不足、発育不全、誤嚥のリスクが高まります。その他の栄養問題、特に歩行不能な人（より重度のSMA）の場合、食物が胃を十分速く通過しないこと、胃食道逆流、便秘、嘔吐、腹部膨満などがあります。[62] [医学的出典が必要]そのため、I型SMAおよびより重度のII型の人には、栄養チューブまたは胃瘻が必要になる場合があります。[62] [63] [64]さらに、SMAに起因する代謝異常は筋肉中の脂肪酸のβ酸化を阻害し、特に絶食時に有機酸血症とそれに伴う筋肉損傷につながる可能性があります。[65] [66] SMA患者、特に重症型の患者は、脂肪の摂取を減らし、長時間の絶食を避ける（つまり、健康な人よりも頻繁に食事をとる）こと[67]と、誤嚥を避けるために柔らかい食べ物を選ぶことが推奨されています。[59]急性疾患の場合、特に小児では、栄養上の問題が最初に現れたり、既存の問題（例：誤嚥）を悪化させたり、電解質や血糖値の異常など他の健康上の問題を引き起こしたりすることがあります。[68] [医学的引用が必要]
整形外科
SMAの筋力低下に伴う骨格の問題には、関節の固さによる可動域の制限、股関節脱臼、脊椎変形、骨粗鬆症、骨折や痛みのリスク増加などがある。[24]脊柱などの関節を安定させる筋肉が弱くなると、脊柱後弯症や側弯症、関節拘縮を発症する。 [24] SMA I/IIの患者は、変形した脊椎による肺への圧力を軽減するため、8～10歳になると 脊椎固定術が行われることがある。さらに、動けない人、移動器具を使った姿勢や位置、可動域訓練、骨強化も合併症の予防に重要となる可能性がある。[68] SMAの患者は、さまざまな形態の理学療法や作業療法からも大きな恩恵を受ける可能性がある。[要出典]
矯正器具は、身体を支え、歩行を助けるために使用できます。たとえば、AFO（足首と足の矯正器具）などの矯正器具は、足を安定させて歩行を助けるために使用され、TLSO（胸腰仙骨矯正器具）は、胴体を安定させるために使用されます。補助技術は、動作や日常の活動の管理に役立ち、生活の質を大幅に向上させる可能性があります。[引用が必要]
他の
心臓は日常的に心配される問題ではありませんが、SMAと特定の心臓病との関連が示唆されています。 [69] [70] [71] [72]
SMAの子どもの行動は一般の子どもと変わりません。認知発達はやや速く、知能の特定の側面は平均を上回っています。[73] [74] [75]障害があるにもかかわらず、SMAの患者は人生に高い満足度を感じています。[76]
SMAの緩和ケアは、脊髄性筋萎縮症の標準治療に関するコンセンサス声明[24]で標準化されており、世界中で標準採用が推奨されています。[要出典]
予後
薬物治療を行わない場合、SMA患者の病状は時間とともに悪化する傾向があります。最近では、積極的かつ積極的な呼吸補助と栄養補助により、重症SMA患者の生存率が向上しています。[77]
治療せずに放置すると、SMA 0型および1型と診断された子供の大多数は4歳まで生きられず、再発性の呼吸器疾患が主な死因となります。[78]適切な治療を受ければ、より軽症のSMA I型症例（SMA1症例全体の約10%を占める）は成人まで生きることができます。[79] SMA I型の長期生存は十分に証明されていませんが、2007年現在、呼吸サポートの進歩により死亡率は低下しているようです。[80]
治療を受けていない SMA タイプ II では、病気の進行が遅く、平均余命は健康な人よりも短くなります。20 歳未満で死亡するケースは多いものの、SMA 患者の多くは親や祖父母になるまで生きています。SMA タイプ III の平均余命は、標準的な治療が守られれば正常またはほぼ正常です。成人発症型 SMA タイプ IV は、通常、運動障害のみを意味し、平均余命には影響しません。[引用が必要]
研究の方向性
1995年にSMAの根本的な遺伝的原因が特定されて以来、[22]運動ニューロンにおけるSMNタンパク質の利用可能性を高めることに主に焦点を当てたいくつかの治療法が提案され、研究されてきました。[81]主な研究の方向性は次のとおりです。
SM1 1 1 1遺伝子置換
SMAの遺伝子治療は、ウイルスベクターを使用して特別に細工されたヌクレオチド配列（SMN1トランスジーン）を細胞核に挿入することにより、SMN1遺伝子の機能を回復させることを目的としている。このアプローチは、SMAに対する最初の承認された遺伝子治療であるscAAV -9ベースの治療オナセムノゲンアベパルボベックで利用されている。[82]
SM2 ...選択的スプライシング調節
このアプローチは、SMN2遺伝子の選択的スプライシングを変更して、 SMNタンパク質の全長の割合を高くするように強制することを目的としています。SMN2 遺伝子を機能的に SMN1 遺伝子に変換するため、遺伝子変換と呼ばれることもあります。これは、承認された医薬品であるヌシネルセンとリスジプラムの治療メカニズムです。[要出典]
ブラナプラムは、臨床開発段階に達したもう一つのSMN2スプライシング調節剤である。 [83]
歴史的に、この研究方向では他の分子も調査されました。RG3039（別名キナゾリン495）は、レプリゲン社が開発し、2014年3月にファイザー社にライセンス供与された独自のキナゾリン誘導体で、第I相試験のみを完了したため、すぐに中止されました。PTK-SMA1は、パラテック・ファーマシューティカルズ社が開発したテトラサイクリン系の独自の小分子スプライシングモジュレーターで、2013年に臨床開発に入る予定でしたが、当時のパラテック社の人員削減により実現しませんでした。ホフマン・ラ・ロシュ社が開発したRG7800は、リスジプラムに似た分子で、第I相試験を実施したが、動物毒性のため中止されました。[84]初期のリードには、オルトバナジン酸ナトリウム[85]とアクラルビシンも含まれていました。[86]
ヌシネルセンと同じ細胞標的を持つモルフォリノ型アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アルバータ大学[87] 、ロンドン大学[88] 、オックスフォード大学[ 89]などでSMAやその他の単一遺伝子疾患の治療における研究対象となっています。
SM2 ...遺伝子活性化
このアプローチは、 SMN2遺伝子の発現 (活性) を増加させ、利用可能な全長 SMN タンパク質の量を増やすことを目的としています。
- 一般的な喘息治療薬である経口サルブタモール（アルブテロール）は、呼吸器系への効果に加えて、試験管内試験[90]およびSMA2型および3型患者を対象とした3つの小規模臨床試験[91] [92] [93]の両方でSMAの治療効果が示されました。
いくつかの化合物は当初有望視されていたが、臨床試験では有効性を実証できなかった。酪酸（酪酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウム）は試験管内試験ではある程度の有望性が示されたが[94] [95] [96]、症状のある人を対象とした臨床試験ではその有効性は確認されなかった。 [ 97]症状発現前のタイプ1～2の乳児を対象とした別の臨床試験は2015年に完了したが、結果は公表されていない。[98]
- バルプロ酸（VPA）は、試験管内研究で中程度の有効性が示唆されたため、1990年代から2000年代にかけてSMAの治療に実験的に使用されました。 [99] [100]しかし、大規模な臨床試験では、達成可能な濃度では有効性が示されませんでした。[101] [102] [103]また、SMA患者の一部には有効である可能性があるが、他の人では脂肪酸トランスロカーゼによってその作用が抑制される可能性があると提案されています。 [104]他の人は、VPAが実際にはSMAの症状を悪化させる可能性があると主張しています。[105]長期使用に関連する重篤な副作用のリスクがあるため、現在は使用されていません。2019年のメタアナリシスでは、VPAは機能スコアを改善しなくてもメリットをもたらす可能性があることが示唆されました。[106]
- ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシウレア）はマウスモデルで有効性が示され[107]、その後デンマークのノボノルディスク社によって商業的に研究されましたが、その後の臨床試験ではSMA患者に対する効果は示されませんでした。[108]
試験管内でSMN2活性を増加させたものの、臨床段階には至らなかった化合物としては、成長ホルモン、さまざまなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、[109]ベンザミドM344、[110]ヒドロキサム酸（CBHA、SBHA、エンチノスタット、パノビノスタット、[111]トリコスタチンA、[112] [113]ボリノスタット[114]）、プロラクチン[115] 、ならびにレスベラトロールやクルクミンなどの天然ポリフェノール化合物が挙げられる。[116] [117] p38経路活性化剤であるセレコキシブは、1件の動物実験に基づいてSMA患者に適応外使用されることがあるが[118]、そのような使用は臨床段階の研究によって裏付けられていない。
SMN安定化
SMN安定化は、 SMN2遺伝子によってコードされる短寿命の欠陥タンパク質であるSMNΔ7タンパク質を安定化させ、神経細胞を維持できるようにすることを目的としています。[119]
臨床段階に進んだ化合物はない。アミノグリコシドは2つの研究でSMNタンパク質の利用可能性を高める能力を示した。[120] [121] インドプロフェンはin vitroでいくらか期待できる結果を示した。[122]
神経保護
神経保護薬は、SMN タンパク質のレベルが低い場合でも運動ニューロンの生存を可能にすることを目的としています。
- オレソキシムはフランスの会社トロフォスが開発した独自の神経保護化合物であり、後にホフマン・ラ・ロシュが買収し、SMA2型および3型の患者を対象とした第II相臨床試験で安定化効果を示した。ヌシネルセンとの競合と非盲検延長試験の期待外れのデータを鑑みて、2018年に開発が中止された。[123]
臨床的に研究された化合物の中で有効性が示されなかったもののうち、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）は非盲検 非対照臨床試験である程度期待がもたれたが[124] [125] [126] 、その後の二重盲検 プラセボ対照試験では有効性が証明されなかった。[127] 筋萎縮性側索硬化症に限定的な臨床的利益をもたらす薬剤であるリルゾールは、SMAでも同様に試験することが提案された。[128] [129]しかし、2008～2010年に実施されたSMAタイプ2および3の試験[130]は、満足のいく結果が得られなかったため早期に中止された。[131]試験管内研究で神経保護効果を示したが、生体内研究には至らなかった他の化合物としては、 β-ラクタム系抗生物質（セフトリアキソンなど）[132] [133]やフォリスタチンなどがある。[134]
筋肉の回復
このアプローチは、ニューロンではなく筋肉組織をターゲットにすることで SMA の影響を打ち消すことを目的としています。
- レルデセムティブ（CK-2127107、CK-107）は、アステラス製薬と共同でサイトキネティクス社が開発した骨格筋トロポニン活性化剤です。この薬は、神経シグナル伝達が低下しているにもかかわらず、筋肉の反応性を高めることを目的としています。この分子は、SMAタイプ2、3、4の青年および成人を対象とした第II相臨床試験で一定の成功を収めました。[135]
- アピテグロマブ（SRK-015）は、骨格筋タンパク質ミオスタチンの活性化を阻害し、それによって筋肉組織の成長を促進するモノクローナル抗体です。2021年現在、この分子はヌシネルセンで治療された小児および成人患者における実験的な追加治療として成功を示しています。[136]
- ホフマン・ラ・ロシュ社が開発したGYM329（RO7204239）は、ミオスタチンの活性化を阻害することでアピテグロマブと同様の作用を示す。2022年現在、リスジプラムとの併用で、歩行不能な2～10歳のSMA小児患者を対象に臨床開発が行われている。[137]
幹細胞
幹細胞はSMAの治療法として認められているが、規制監督が緩い国に拠点を置く民間企業がメディアの宣伝に乗じて、幹細胞注射をSMAを含むさまざまな疾患の「治療法」として売り込んでいる。医学的見解では、このような処置は臨床的利益をもたらさず、大きなリスクを伴うため、SMA患者は行わないよう勧められている。[138] [139] 2013年から2014年にかけて、イタリアの少数のSMA1の子供たちがスタミナ詐欺事件を受けて裁判所の命令で幹細胞注射を受けたが、治療に効果はなかったと報告されている[140] [141]
レジストリ
欧州連合のSMA患者は、TREAT-NMDが管理する登録簿に詳細を入力することで臨床研究に参加することができます。[142]
参照
参考文献
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- ^ abcdefghi 「脊髄性筋萎縮症」。NORD （国立希少疾患機構） 。 2019年5月27日閲覧。
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- Wang CH、Finkel RS、Bertini ES、Schroth M、Simonds A、Wong B、Aloysius A、Morrison L、Main M、Crawford TO、Trela A (2007 年 8 月)。「脊髄性筋萎縮症の標準治療に関するコンセンサス声明」。Journal of Child Neurology。22 ( 8): 1027–49。doi : 10.1177 /0883073807305788。PMID 17761659。S2CID 6478040 。
外部リンク
- NINDSでのSMA
- SMArt Moves。SMAを治す。2021年12月3日閲覧。