Loading article…
生物学では、キメラ抗原受容体（CAR）は、キメラ免疫受容体、キメラT細胞受容体、人工T細胞受容体とも呼ばれ、 T細胞に特定の抗原を標的とする新しい能力を与えるために設計された受容体タンパク質です。この受容体は、抗原結合機能とT細胞活性化機能の両方を1つの受容体に組み合わせている点で キメラです。
CAR T細胞療法は、 CARで改変されたT細胞を使用して癌を治療します。T細胞は癌細胞を認識して破壊するように改変されます。標準的なアプローチは、患者からT細胞を採取し、遺伝子改変し、得られたCAR T細胞を患者に注入して腫瘍を攻撃することです。[1]
CAR T細胞は、患者自身の血液中のT細胞から自家的に、またはドナーのT細胞から同種的に採取することができます。これらのT細胞は、分離されると、HIVなどの改変レンチウイルス由来のベクターを使用して、特定のCARを発現するように遺伝子操作されます（遺伝子治療におけるレンチウイルスベクターを参照）。CARは、腫瘍細胞表面に存在する抗原を標的とするようにT細胞をプログラムします。安全のため、CAR T細胞は、腫瘍細胞に発現し、健康な細胞には発現しない抗原に特異的になるように設計されます。[2]
改変されたT細胞は患者に注入されると、がん細胞に対する「生きた薬」として作用します。[3]細胞表面上の標的抗原と接触すると、T細胞はそれに結合して活性化し、増殖して細胞傷害性になります。[4] CAR T細胞は、広範囲に刺激された細胞増殖、他の生細胞に対する毒性の程度の増加（細胞傷害性）、およびサイトカイン、インターロイキン、成長因子など他の細胞に影響を与える因子の分泌の増加など、いくつかのメカニズムを通じて細胞を破壊します。[5]
CAR T細胞の表面には、 CD4とCD8という2種類の共受容体のいずれかが存在する。それぞれCD4+とCD8+と呼ばれるこれら2種類の細胞は、異なる相互作用する細胞毒性効果を持つ。細胞タイプを1対1の比率で用いる治療法は、明らかに相乗的な抗腫瘍効果をもたらす。[6]
1. T細胞を患者の血液から分離します
。2. キメラ抗原受容体をコードする新しい遺伝子をT細胞に組み込みます
。3. 改変されたT細胞は、目的の標的抗原に特異的になります
。4. 改変されたT細胞は組織培養で増殖します
。5. 改変されたT細胞は患者に注入されます。
歴史
抗体とT細胞受容体の一部を含む最初のキメラ受容体は、1987年に日本の藤田保健衛生大学と協和発酵工業株式会社の桑名義久ら[7]によって、また1989年にはイスラエルのワイツマン研究所のギデオン・グロスとゼリグ・エシュハル[8] [9]によって独立して記述されました。[10]当初「Tボディ」と呼ばれていたこれらの初期のアプローチは、多様な標的に特異的に結合する抗体の能力と、 TCR-αまたはTCR-βタンパク質の定常ドメインを組み合わせたものでした。[11]
1991年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のアーサー・ワイスによって、 CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ受容体がT細胞シグナル伝達を活性化することが示されました。[12]この研究により、CD3ζ細胞内ドメインが、抗体様細胞外ドメイン（一般的には単鎖可変分画（scFv）ドメイン）やCD4などのタンパク質を含むキメラ受容体に追加され、後に第一世代CARと呼ばれるようになりました。[13] [14]
CD4細胞外ドメインとCD3ζ細胞内ドメインを含む第一世代CARは、1990年代半ばにバイオテクノロジー企業セルジェネシスによってキメラ抗原受容体T細胞の最初の臨床試験で使用され、移植されたT細胞がHIV感染細胞を標的とすることを可能にしたが、臨床的改善は見られなかった。[13] 1990年代に固形腫瘍抗原（ MUC1など）を標的とする第一世代CARを使用した固形腫瘍におけるCAR T細胞の同様の初期臨床試験では、移植されたT細胞の長期持続は示されず、有意な寛解も得られなかった。[15]
2000年代初頭、CD28や4-1BBなどの共刺激ドメインが第一世代CARのCD3ζ細胞内ドメインに追加されました。第二世代CARと呼ばれるこれらの構造は、前臨床モデルにおいて持続性が向上し、腫瘍クリアランスが改善されました。[16] 2010年代初頭、NCI、ペンシルベニア大学、メモリアルスローンケタリングがんセンターの研究者らが、正常B細胞だけでなくB細胞白血病やリンパ腫でも発現するタンパク質であるCD19を標的とする第二世代CARを使用して実施した臨床試験では、CAR T細胞療法の臨床効果が実証され、多くの前治療を受けた患者で完全寛解がもたらされました。[15]これらの試験は最終的に、 2017年に米国でFDAによるCAR T細胞の最初の2つの承認につながりました。1つはノバルティスが当初B細胞前駆細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）の治療薬として販売していたチサゲンレクルセル（キムリア）で、もう1つはカイトファーマが当初びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療薬として販売していたアキシカブタゲンシロレセル（イエスカルタ）です。[15]現在、FDAの承認を受けたCAR T療法は6つあります。[17]
生産
CAR T 細胞の製造における最初のステップは、ヒトの血液から T 細胞を分離することです。CAR T 細胞は、自己血治療として知られる患者自身の血液から、または同種治療として知られる健康なドナーの血液から製造することができます。どちらの場合も製造プロセスは同じで、最初の血液ドナーの選択のみが異なります。[引用が必要]
まず、白血球アフェレーシスと呼ばれるプロセスで、血液細胞分離器を使用して白血球を分離します。次に、末梢血単核細胞（PBMC）を分離して収集します。[18] [19]白血球アフェレーシスの産物は、細胞処理センターに移されます。細胞処理センターでは、特定のT細胞が刺激され、活発に増殖して大量に増殖します。増殖を促進するために、T細胞は通常、サイトカインインターロイキン2（IL-2）と抗CD3抗体で処理されます。[20]一部のプロトコルでは、抗CD3 / CD28抗体も使用されます。[19]
増殖したT細胞は精製され、その後、レトロウイルスベクター（典型的には、統合型ガンマレトロウイルス（RV）ベクターまたはレンチウイルス（LV）ベクター）を介して、改変されたCARをコードする遺伝子が導入される。 [19]これらのベクターは、U3領域が部分的に欠失しているため、現代では非常に安全である。[21]新しい遺伝子編集ツールCRISPR / Cas9は、 CAR遺伝子をゲノムの特定の部位に統合するために、レトロウイルスベクターの代わりに最近使用されている。[22]
患者は、改変されたCAR T細胞を導入する前にリンパ球除去化学療法を受ける。 [4]患者の体内を循環する白血球の数を減少させることで、産生されるサイトカインの数が増加し、資源の競合が減少し、改変されたCAR T細胞の増殖を促進するのに役立つ。[23]
臨床応用
2019年3月現在、CAR T細胞を用いた臨床試験が世界中で約364件実施されている。[24]これらの試験の大半は血液がんを対象としており、CAR T療法は血液悪性腫瘍の全試験の半分以上を占めている。[24] CD19は引き続き最も人気のある抗原標的であり、[25] BCMA（多発性骨髄腫でよく発現）がそれに続く。[24] [26] 2016年には、CD20などの他の抗原の生存率を調査する研究が開始された。[27]固形腫瘍の試験ではCAR Tがそれほど主流ではなく、細胞療法に基づく試験の約半分はNK細胞などの他のプラットフォームを対象としている。[24]
癌
T細胞は、患者の腫瘍細胞上の抗原に特異的に反応するキメラ抗原受容体を発現するように遺伝子操作され、その後患者に注入され、癌細胞を攻撃して殺します。[28] CARを発現するT細胞の 養子移植は、CAR改変T細胞が潜在的にあらゆる腫瘍関連抗原を標的とするように設計できるため、有望な抗癌治療薬です。[29] [30]
初期のCAR T細胞研究は、血液がんに焦点を当ててきました。最初に承認された治療法は、急性リンパ性白血病（ALL）やびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）などのB細胞由来のがんに存在する抗原CD19を標的とするCARを使用しています。[31] [32]また、難治性ホジキンリンパ腫のCD30、急性骨髄性白血病（AML）のCD33、CD123、FLT3 、多発性骨髄腫のBCMAなど、他の多くの血液がん抗原を標的とするCARを設計する取り組みも進行中です。[33] CD19とは別に、多発性骨髄腫抗原B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするCARが、これまでのところ最も臨床的に成功しています。[34] BCMAを標的とするCARは、Robert CarpenterとJames Kochenderferらによって最初に報告されました。[35] [36]抗BCMA CAR T細胞は現在多くの臨床試験でテストされており、抗BCMA CAR T細胞製品は米国食品医薬品局によって承認されています。[37] [38] [39]
CAR T細胞は神経膠芽腫の治療にも効果があることがわかっています。1回の注入で数日のうちに腫瘍が急速に退縮することが示されています。[40]
固形腫瘍はより困難な標的となっている。[41]良い抗原の同定は困難であった。そのような抗原は大多数の癌細胞で高度に発現しているが、正常組織ではほとんど存在しないはずである。[42] [43] [44] [30] CAR T細胞はまた、固形腫瘍塊の中心部に効率的に輸送されず、敵対的な腫瘍微小環境がT細胞の活動を抑制している。[33]
自己免疫疾患
ほとんどのCAR T細胞研究は、特定の細胞集団を根絶できるCAR T細胞（例えば、リンパ腫細胞を標的とするCAR T細胞）の作成に焦点を当てていますが、この技術には他の潜在的な用途もあります。T細胞は抗原に対する耐性を媒介することもできます。[45] CARを装備した制御性T細胞は、特定の抗原に対する耐性を付与する可能性があり、臓器移植や狼瘡などのリウマチ性疾患に利用できる可能性があります。[46] [47] [48]
承認された治療法
安全性
CAR T細胞を体内に導入すると、サイトカイン放出症候群や神経毒性など、深刻な副作用が生じる。 [4] [75]比較的新しい治療法であるため、CAR T細胞療法の長期的な影響に関するデータはほとんどない。CAR T細胞治療を受けた女性患者の長期生存や妊娠合併症についても依然として懸念がある。[76] CARは外来 モノクローナル抗体で作られているため、結果として免疫反応を誘発し、アナフィラキシーが副作用となる可能性がある。 [要出典]
オンターゲット/オフ腫瘍認識は、CAR T細胞が正しい抗原を認識したが、その抗原が健康な非病原性組織に発現している場合に発生します。その結果、CAR T細胞はCD19を発現する健康なB細胞などの非腫瘍組織を攻撃し、B細胞無形成を引き起こします。この副作用の重症度はさまざまですが、以前の免疫抑制、リンパ球減少化学療法、および低ガンマグロブリン血症と長期の血球減少症を引き起こすオンターゲット効果の組み合わせにより、患者は重篤な感染症のリスクが高まります。[20] [77]
また、ウイルスベクターがCAR遺伝子を宿主T細胞のゲノム内の腫瘍抑制因子または癌遺伝子に挿入するため、改変されたCAR T細胞自体が挿入変異によって癌細胞に変化する可能性も低い。一部のレトロウイルス（RV）ベクターはレンチウイルス（LV）ベクターよりもリスクが低い。しかし、どちらも発癌性がある可能性がある。CAR T細胞の機能と生体内での持続性をよりよく理解するために、T細胞内のCAR挿入部位のゲノム配列解析が確立されている。[42]
サイトカイン放出症候群
CAR T細胞治療後に最もよくみられる問題はサイトカイン放出症候群（CRS）で、免疫系が活性化して炎症性サイトカインの放出数が増える症状である。この症候群の臨床症状は敗血症に似ており、高熱、疲労、筋肉痛、吐き気、毛細血管漏出、頻脈およびその他の心機能障害、肝不全、腎機能障害などの症状が現れる。[78] CRSはCAR T細胞療法を受けたほぼすべての患者にみられる。実際、CRSの存在はCAR T細胞ががん細胞を殺すという意図したとおりに機能していることを示す診断マーカーである。[76] CRSの重症度は治療に対する反応の増加とは相関せず、むしろ疾患負荷の増加と相関する。[76]重度のサイトカイン放出症候群は、コルチコステロイドなどの免疫抑制剤や抗IL-6モノクローナル抗体であるトシリズマブで管理できる。[79]トシリズマブを用いた早期介入は、治療効果に影響を与えることなく、複数の研究で重度のCRSの頻度を減らすことが示されました[80] [81] 。CRSの改善を目的とした新しい戦略は、CAR T細胞の表面での人工非シグナル伝達IL-6受容体の同時発現に基づいています。 [82]この構造は、マクロファージ由来のIL-6を隔離によって中和し、CAR T細胞自体の抗腫瘍能力を妨げることなくCRSの重症度を軽減します。
免疫エフェクター細胞関連神経毒性
神経毒性もCAR-T細胞治療によく伴う。[83]根本的なメカニズムは十分に解明されておらず、CRSと関連している場合もそうでない場合もある。臨床症状としては、せん妄、言語を解釈する能力は残っているものの首尾一貫した会話能力が部分的に失われる状態（表出性失語）、注意力の低下（意識障害）、発作などがある。[76]いくつかの臨床試験では、神経毒性による死亡が発生している。神経毒性による死亡の主な原因は脳浮腫である。Juno Therapeutics, Inc.が実施した研究では、試験に登録された5人の患者が脳浮腫により死亡した。患者のうち2人はシクロホスファミド単独で治療され、残りの3人はシクロホスファミドとフルダラビンの併用で治療された。 [ 84]フレッド・ハッチンソンがん研究センターが後援した別の臨床試験では、CAR-T細胞の投与から122日後に不可逆的で致命的な神経毒性が報告された症例が1件あった。[85]
多発性骨髄腫に対するBCMAキメラ抗原受容体（CAR）T細胞治療では、運動低下性運動障害（パーキンソン病、または運動および神経認知治療に伴う有害事象）が観察されている。[86]
キメラ抗原受容体構造
キメラ抗原受容体は、通常のT細胞活性化の多くの側面を1つのタンパク質に組み合わせたものである。CARは、細胞外抗原認識ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインを結び付け、抗原が結合するとT細胞を活性化する。CARは、抗原認識ドメイン、細胞外ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、細胞内T細胞シグナル伝達ドメインの4つの領域から構成される。[87] [88]
抗原認識ドメイン
抗原認識ドメインは、受容体の細胞外ドメイン部分で細胞の外側に露出しています。これは潜在的な標的分子と相互作用し、一致する分子を発現している任意の細胞に CAR T 細胞を標的化する役割を果たします。[引用が必要]
抗原認識ドメインは、通常、モノクローナル抗体の可変領域から派生したもので、単鎖可変フラグメント（scFv）として連結されている。[88] scFvは、免疫グロブリンの軽鎖（V L）と重鎖（V H）から構成され、短いリンカーペプチドで連結されたキメラタンパク質である。[89]これらのV LおよびV H領域は、標的抗原（CD19など）への結合能力に基づいて事前に選択される。2つの鎖間のリンカーは、柔軟性のためにグリシンとセリンのストレッチを含む親水性残基と、溶解性を高めるためにグルタミン酸とリジンのストレッチを含む親水性残基で構成される。[90]単一ドメイン抗体（例：V H、V H H、V NAR）は、T細胞における高い伝達効率のため、CAR形式の抗原認識ドメインとして設計および開発されてきた。[91] [42] [92] [93] [94]
抗体断片に加えて、非抗体ベースのアプローチもCAR特異性を誘導するために使用されており、通常は互いに結合するリガンド/受容体ペアを利用しています。[87 ]サイトカイン、自然免疫受容体、TNF受容体、成長因子、構造タンパク質はすべてCAR抗原認識ドメインとして効果的に使用されています。[87]
ヒンジ領域
ヒンジはスペーサーとも呼ばれ、抗原認識領域と細胞の外膜の間に位置する小さな構造ドメインです。理想的なヒンジはscFv受容体ヘッドの柔軟性を高め、CARとその標的抗原間の空間的制約を減らします。これにより、CAR T細胞と標的細胞間の抗原結合とシナプス形成が促進されます。[95]ヒンジ配列は、 IgG、CD8、CD28などの他の免疫分子の膜近位領域に基づいていることがよくあります。[87] [96] [92] [93]
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインは、細胞膜をまたぐ疎水性 αヘリックスからなる構造成分である。CARを細胞膜に固定し、細胞外ヒンジおよび抗原認識ドメインと細胞内シグナル伝達領域を橋渡しする。[87]このドメインは受容体全体の安定性に不可欠である。一般的には、エンドドメインの最も膜に近い成分の膜貫通ドメインが使用されるが、異なる膜貫通ドメインは受容体の安定性も異なる。CD28膜貫通ドメインは、高度に発現した安定した受容体をもたらすことが知られている。[93]
CD3-ゼータ膜貫通ドメインの使用は、人工TCRが天然TCRに組み込まれる可能性があるため推奨されません。[97]
細胞内T細胞シグナル伝達ドメイン
細胞内T細胞シグナル伝達ドメインは、細胞内の受容体のエンドドメインにあります。[87]抗原が外部抗原認識ドメインに結合すると、CAR受容体がクラスター化し、活性化シグナルを伝達します。その後、受容体の内部細胞質末端がT細胞内でシグナル伝達を永続させます。[89]
通常のT細胞の活性化は、 CD3-ゼータの細胞質ドメインに存在する免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）のリン酸化に依存しています。このプロセスを模倣するために、CD3-ゼータの細胞質ドメインがCARエンドドメインの主な構成要素として一般的に使用されています。他のITAMを含むドメインも試されていますが、それほど効果的ではありません。[88]
T細胞は活性化後も持続するためにCD3シグナル伝達に加えて共刺激分子も必要とする。このためCAR受容体のエンドドメインには、通常、共刺激タンパク質のキメラドメインも1つ以上含まれる。 [3] CD28、 CD27、CD134（OX40）、CD137（4-1BB）など、さまざまな共刺激分子のシグナル伝達ドメインがテストされ、成功を収めている。[87]
使用される細胞内シグナル伝達ドメインは、CAR T細胞の生成を定義します。[4]第1世代CARには、CD3-ゼータ細胞質ドメインのみが含まれます。[4]第2世代CARは、CD28や4-1BBなどの共刺激ドメインを追加します。これらの細胞内シグナル伝達ドメインの関与により、T細胞の増殖、サイトカイン分泌、アポトーシスに対する抵抗性、および生体内での持続性が向上します。[4]第3世代CARは、CD28-41BBやCD28-OX40などの複数の共刺激ドメインを組み合わせて、T細胞の活性を増強します。前臨床データによると、第3世代CARは、第2世代CARと比較して、エフェクター機能が向上し、生体内での持続性が優れています。[4]
研究の方向性
抗原認識
CAR T細胞療法後の初期の臨床寛解率は全患者で90%と高いものの[99] 、長期生存率ははるかに低い。その原因は通常、CD19を発現せず、CD19-CAR T細胞による認識を逃れる白血病細胞の出現であり、これは抗原エスケープと呼ばれる現象である。[33] CD19とCD22またはCD19とCD20の二重標的化を備えたCAR T細胞を開発する前臨床研究は有望であることが示されており、CD19のダウンレギュレーションを回避するための二重特異性標的化を研究する試験が進行中である。[33]
2018年には、SUPRA CAR（分割型、ユニバーサル型、プログラム可能型）と呼ばれるCARのバージョンが開発されました。[100]複数のメカニズムを展開してSUPRA CARの活動を細かく制御し、過剰な活性化を制限できます。従来のCAR設計とは対照的に、SUPRA CARは、人の免疫細胞をさらに遺伝子改変することなく、複数の抗原を標的とすることができます。[101]
抗原的に異質な腫瘍の治療は、望ましい抗原特異的アダプターの混合物を投与することによって達成することができる。[102] [103]
CAR T機能
第4世代CAR（TRUCKまたは装甲CARとも呼ばれる）は、T細胞の増殖、持続、抗腫瘍活性を高める因子をさらに追加します。これには、IL-2、IL-5、IL-12などのサイトカインや共刺激リガンドが含まれます。[104] [105]
制御メカニズム
人工T細胞に合成制御機構を加えることで、医師は患者の体内でのT細胞の持続性や活性を正確に制御し、毒性の副作用を減らすことを目指します。[106]主要な制御技術は、T細胞の死を誘発するか、T細胞の活性化を制限するもので、必要に応じて導入または中止できる別の薬剤を介してT細胞を制御することがよくあります。[要出典]
自殺遺伝子: 遺伝子組み換えT細胞は、細胞外分子によって活性化されるとアポトーシスを誘導できる1つ以上の遺伝子を含むように設計されている。単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（HSV-TK）と誘導性カスパーゼ9（iCasp9）は、CAR T細胞に組み込まれている2種類の自殺遺伝子である。 [106] [107] [108] iCasp9システムでは、自殺遺伝子複合体は2つの要素、すなわち小分子リミデュシド/AP1903に高い特異性を持つ変異FK506結合タンパク質と、プロドメインが欠失したヒトカスパーゼ9をコードする遺伝子から構成される。患者にリミデュシドを投与すると、自殺システムが活性化され、遺伝子組み換えT細胞の急速なアポトーシスにつながる。HSV-TKシステムとiCasp9システムは両方とも臨床試験で安全スイッチとして顕著な機能を示しているが、いくつかの欠陥がその応用を制限している。 HSV-TKはウイルス由来であり、ヒトに対して免疫原性がある可能性がある。 [106] [109]また、自殺遺伝子戦略があらゆる状況で十分に迅速に作用し、危険な腫瘍外細胞毒性を阻止できるかどうかも現在のところ不明である。 [要出典]
デュアル抗原受容体：CAR T細胞は、2つの腫瘍関連抗原受容体を同時に発現するように設計されており、T細胞が非腫瘍細胞を攻撃する可能性を減らします。デュアル抗原受容体CAR T細胞は、副作用がそれほど強くないと報告されています。[110]マウスの生体内研究では、デュアル受容体CAR T細胞が前立腺がんを効果的に根絶し、完全な長期生存を達成したことが示されています。[111]
オンスイッチとオフスイッチ：このシステムでは、CAR T細胞は腫瘍抗原と良性の外因性分子の両方が存在する場合にのみ機能します。これを実現するために、CAR T細胞の設計されたキメラ抗原受容体は、機能するために一緒になる必要がある2つの別々のタンパク質に分割されます。最初の受容体タンパク質は通常、細胞外抗原結合ドメインを含み、2番目のタンパク質は下流のシグナル伝達要素と共刺激分子（CD3ζや4-1BBなど）を含みます。外因性分子（ラパマイシン類似体など）の存在下では、結合タンパク質とシグナル伝達タンパク質が一緒に二量体化し、CAR T細胞が腫瘍を攻撃できるようになります。[112]ヒトEGFR切断型（hEGFRt）は、セツキシマブを使用したCAR T細胞のオフスイッチとして使用されています。[42] [44] [92]
スイッチとしての二重特異性分子：二重特異性分子は、腫瘍関連抗原とT細胞表面のCD3分子の両方を標的とする。これにより、T細胞は腫瘍細胞に物理的に近接していない限り活性化されない。[113]抗CD20/CD3二重特異性分子は、マウスの悪性B細胞と癌細胞の両方に高い特異性を示す。[114]この戦略で使用されるもう1つの二重機能分子は FITCである。FITCは、葉酸受容体を持つ腫瘍細胞に対するFITC特異的CAR T細胞の活動をリダイレクトおよび制御することができる。[115]
CAR T細胞製造の進歩。
CAR T細胞療法はコストが高いため、[116] CAR T細胞の製造を改善し、コストを削減するためのさまざまな代替策が検討されています。生体内でのCAR T細胞製造戦略[117] [118]がテストされています。さらに、 CAR T細胞の生成のための生体指導材料が開発されています。[119]活性化および増殖ステップを短縮または排除することで、迅速なCAR T細胞の生成も可能です。[120]
現場での修正
もう一つのアプローチは、ウイルスベクターを使用して体内に残っているT細胞やB細胞を改変することです。[121]
代替活性化ドメイン
CAR T細胞療法の最近の進歩は、固形腫瘍における有効性を高め、耐性を克服するための代替活性化ドメインに焦点が当てられています。たとえば、Toll様受容体4 [122] [123] [124] (TLR4)シグナル伝達成分をCAR構造に組み込むことで、サイトカイン産生を調節し、T細胞の活性化と増殖を促進し、CAR T細胞の増殖と持続性を高めることができます。同様に、 T細胞受容体シグナル伝達に関与するSrcファミリーキナーゼのメンバーであるFYNキナーゼ[125]を統合することで、CAR T細胞内のシグナル伝達カスケードを改善し、がん細胞の標的化と排除を向上させることができます。さらに、活性化受容体KIR2DS2の膜貫通ドメインと細胞内ドメインをDAP-12シグナル伝達アダプターと組み合わせて使用するKIRベースのCAR [126] [127] [128] [129] (KIR-CAR)は、T細胞の増殖と抗腫瘍活性の改善を示しています。MyD88 / CD40のような非従来型の共刺激分子の使用を含むこれらの戦略は、[130] [131]より効果的な癌治療のためにCAR T細胞療法を最適化するために取られている革新的なアプローチを強調しています。
経済
CAR T細胞療法のコストは批判されており、チサゲンレクロイセル（キムリア）とアキシカブタゲンシロロイセル（イエスカルタ）の初期コストはそれぞれ37万5000ドルと47万5000ドルである。[116] CAR T療法のコストが高いのは、専門の適正製造基準（GMP）施設での複雑な細胞製造と、サイトカイン放出症候群などのリスクのためにCAR T細胞を投与した後に高レベルの入院治療が必要になるためである。[116]米国では、CAR T細胞療法はメディケアと多くの民間保険会社（すべてではない）によってカバーされている。[132] [133] CAR T細胞の製造業者は、CAR T療法のコストが高いため、CAR T療法が治療後特定の時点までに完全寛解を誘発した場合にのみ支払いを要求するなど、代替の支払いプログラムを開発している。[134]
さらに、CAR T細胞療法はまだ世界中で利用可能ではありません。CAR T細胞療法は、中国、オーストラリア、シンガポール、英国、および一部のヨーロッパ諸国で承認されています。[135] 2022年2月、ブラジルはチサゲンレクリューセル（キムリア）治療を承認しました。[136]
参照
参考文献
- ^ Fox M (2017年7月12日). 「がんに対する新たな遺伝子治療が、選択肢のない人々に希望を与える」NBCニュース。
- ^ Srivastava S 、 Riddell SR（2015年8月）。「CAR-T細胞のエンジニアリング：設計コンセプト」。Trends in Immunology。36 （ 8 ）：494–502。doi ： 10.1016/j.it.2015.06.004。PMC 4746114。PMID 26169254。
- ^ ab Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (2013年4月). 「キメラ抗原受容体設計の基本原理」. Cancer Discovery . 3 (4): 388– 398. doi :10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586. PMID 23550147 .
- ^ abcdefg Hartmann J、 Schüßler -Lenz M、Bondanza A、Buchholz CJ（2017年9月）。「CAR T細胞の臨床開発：革新的な治療コンセプトの実現における課題と機会」。EMBO Molecular Medicine。9 （ 9 ）：1183–1197。doi ： 10.15252 /emmm.201607485。PMC 5582407。PMID 28765140。
- ^ Tang XJ、Sun XY、Huang KM、Zhang L、Yang ZS、Zou DD、他 (2015 年 12 月)。「CAR-T 細胞由来エクソソームの治療可能性: 標的癌治療のための細胞フリーモダリティ」。Oncotarget。6 ( 42 ) : 44179– 44190。doi : 10.18632 / oncotarget.6175。PMC 4792550。PMID 26496034。
- ^ Zhang H、Zhao P、 Huang H（2020年12月）。 「より優れたキメラ抗原受容体T細胞の設計」。 実験血液学・腫瘍学。9 （1）：34。doi ：10.1186 /s40164-020-00190-2。PMC 7709221。PMID 33292660。
- ^ Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, Nakanishi M, Arata Y, Itoh S, et al. (1987年12月). 「免疫グロブリン由来V領域とT細胞受容体由来C領域からなるキメラ受容体の発現」.生化学および生物物理学的研究通信. 149 (3): 960– 968. doi :10.1016/0006-291x(87)90502-x. PMID 3122749.
- ^ Gross G、Gorochov G、Waks T、Eshhar Z (1989 年 2 月) 。「抗体型特異性を持つキメラ T 細胞受容体を発現するエフェクター T 細胞の生成」。移植議事録。21 (1 Pt 1): 127– 130。PMID 2784887。
- ^ Rosenbaum L (2017年10月). 「悲劇、忍耐、そしてチャンス - CAR-T療法の物語」. The New England Journal of Medicine . 377 (14): 1313– 1315. doi :10.1056/NEJMp1711886. PMID 28902570. S2CID 205114161.
- ^ Gross G、Waks T、Eshhar Z (1989 年 12 月)。 「抗体型特異性を持つ機能的受容体としての免疫グロブリン T 細胞受容体キメラ分子の発現」。米国科学アカデミー紀要。86 (24): 10024– 10028。Bibcode : 1989PNAS ...8610024G。doi : 10.1073 / pnas.86.24.10024。JSTOR 34790。PMC 298636。PMID 2513569。
- ^ Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). 「T 体アプローチ: がん免疫療法の可能性」Springer Seminars in Immunopathology . 18 (2): 199– 209. doi :10.1007/BF00820666. PMID 8908700. S2CID 19872173.
- ^ Irving BA、Weiss A (1991年3月)。「T細胞受容体ゼータ鎖の細胞質ドメインは、受容体関連シグナル伝達経路に結合するのに十分である」。Cell . 64 (5): 891– 901. doi :10.1016/0092-8674 ( 91)90314-o. PMID 1705867. S2CID 23466990.
- ^ ab Hege KM、Roberts MR（1996年12月）。 「 T細胞遺伝子治療」。Current Opinion in Biotechnology。7（6）：629–634。doi：10.1016/s0958-1669（96）80074-7。PMID 8939644 。
- ^ June CH, Sadelain M (2018年7月). 「キメラ抗原受容体療法」. The New England Journal of Medicine . 379 (1): 64– 73. doi : 10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347. PMID 29972754.
- ^ abc Braendstrup P、Levine BL、Ruella M（2020年2月）。「FDA 承認の初の遺伝子治療への長い道のり：CD19を標的とするキメラ抗原受容体T細胞」。細胞療法 。22 （ 2 ）：57-69。doi：10.1016/ j.jcyt.2019.12.004。PMC 7036015。PMID 32014447。
- ^ Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (2003年1月). 「遺伝子強化Tリンパ球による腫瘍標的化」. Nature Reviews. Cancer . 3 (1): 35– 45. doi :10.1038/nrc971. PMID 12509765. S2CID 33707802.
- ^ 生物学的製剤評価研究センター (2022-03-01). 「承認された細胞および遺伝子治療製品」. FDA .
- ^ Jin C、Yu D、Hillerdal V、Wallgren A、Karlsson-Parra A、Essand M (2014-03-05)。「同種リンパ球ライセンス樹状細胞は、抗腫瘍活性と酸化ストレスおよび免疫抑制因子に対する耐性が向上したT細胞を増殖させる」。分子療法：方法と臨床開発。1 ：14001。doi ： 10.1038/ mtm.2014.1。PMC 4362340。PMID 26015949 。
- ^ abc Li, Nan; Ho, Mitchell (2022). 「神経芽腫に対するグリピカン-2標的単一ドメイン抗体CAR T細胞の開発」。単一ドメイン抗体。分子生物学の方法。第2446巻 。pp.451–468。doi : 10.1007 / 978-1-0716-2075-5_23。ISBN 978-1-0716-2074-8. ISSN 1940-6029. PMID 35157288. S2CID 246813053.
- ^ ab Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (2017年6月). 「B細胞非ホジキンリンパ腫 に対する抗CD19キメラ抗原受容体T細胞療法の臨床開発」. Cancer Science . 108 (6): 1109– 1118. doi :10.1111/cas.13239. PMC 5480083. PMID 28301076.
- ^ Jin C, Fotaki G, Ramachandran M, Nilsson B, Essand M, Yu D (2016年7月). 「長期エピソーム遺伝子導入を用いた癌の養子細胞療法のためのCAR T細胞の安全なエンジニアリング」. EMBO Molecular Medicine . 8 (7): 702– 711. doi :10.15252/emmm.201505869. PMC 4931286. PMID 27189167 .
- ^ Jensen TI、Axelgaard E 、 Bak RO（2019年6月）。「CRISPR/Cas9による血液疾患の治療的遺伝子編集」。British Journal of Haematology。185（5）：821–835。doi：10.1111/bjh.15851。PMID 30864164。
- ^ Muranski P、Boni A、Wrzesinski C、Citrin DE、Rosenberg SA、Childs R、Restifo NP (2006 年 12 月)。「強度増強リンパ節除去と養子免疫療法 - どこまでできるか?」Nature Clinical Practice 。腫瘍学。3 ( 12 ): 668– 681。doi :10.1038/ncponc0666。PMC 1773008。PMID 17139318。
- ^ abcd Xin Yu J、Hubbard - Lucey VM、 Tang J（2019年10月）。「がんに対する細胞療法の世界的なパイプライン」。Nature Reviews 。薬物発見 。18 （11）：821– 822。doi ：10.1038 / d41573-019-00090-z。PMID 31673124。S2CID 190862546 。
- ^ BrudnoとKochenderfer。リンパ腫に対するキメラ抗原受容体T細胞療法。Nature Reviews Clinical Oncology。2018年15:31-46。
- ^ミッキリネニとコッヘンダーファー 。多発性骨髄腫に対するキメラ抗原受容体T細胞療法。Blood . 2017. 130: 2594-602
- ^ Almåsbak H、Aarvak T 、 Vemuri MC (2016)。「CAR T細胞療法 ：がん治療におけるゲームチェンジャー」。Journal of Immunology Research。2016：5474602。doi ：10.1155/2016/ 5474602。PMC 4889848。PMID 27298832。
- ^ Jacobson CA、Ritz J (2011年11月) 。「CAR-Tを本題にすべき時」。Blood。118 ( 18 ): 4761– 4762。doi : 10.1182/blood-2011-09-376137。PMID 22053170。
- ^ Li, Nan; Spetz, Madeline R.; Li, Dan; Ho, Mitchell (2021年7月). 「小児がんに対する免疫療法の標的の進歩：グリピカン-2とB7-H3に焦点を当てる」.薬理学と治療学. 223 :107892. doi :10.1016/j.pharmthera.2021.107892. ISSN 1879-016X. PMC 8202769. PMID 33992682 .
- ^ ab Li, Dan; Lin, Shaoli; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (2022). 「肝胆道がんに対する免疫療法：新たな標的とトランスレーショナルアドバンス」。Advances in Cancer Research . 156 : 415–449 . doi :10.1016/bs.acr.2022.01.013. ISBN 9780323983921. ISSN 2162-5557. PMID 35961708. S2CID 246978004.
- ^ Kochenderfer JN、Wilson WH、Janik JE、Dudley ME、Stetler-Stevenson M、Feldman SA、他 (2010 年 11 月)。「CD19 を認識するよう遺伝子操作された自己 T 細胞で治療した患者における B 系統細胞の根絶とリンパ腫の退縮」。Blood。116 ( 20 ) : 4099– 4102。doi : 10.1182 / blood - 2010-04-281931。PMC 2993617。PMID 20668228。
- ^ Kochenderfer JN、Dudley ME、Kassim SH、Somerville RP、Carpenter RO、Stetler-Stevenson M、他 (2015 年 2 月)。「化学療法抵抗性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫および低悪性度 B 細胞悪性腫瘍は、抗 CD19 キメラ抗原受容体を発現する自己 T 細胞で効果的に治療できる」。Journal of Clinical Oncology。33 ( 6 ): 540– 549。doi :10.1200/ JCO.2014.56.2025。PMC 4322257。PMID 25154820。
- ^ abcd Schultz L、 Mackall C（2019年2月）。「CAR T細胞翻訳の推進」。Science Translational Medicine。11（481）：eaaw2127。doi ：10.1126/scitranslmed.aaw2127。PMID 30814337。
- ^ Mikkilineni, Lekha. 「多発性骨髄腫患者に対するCAR T細胞療法」。PubMed 。国立医学図書館。
- ^ Carpenter, Robert; Evbuomwan, Moses; Pittaluga, Stefania; Rose, Jeremy; Raffeld, Mark; Yang, Shicheng; Gress, Ronald; Hakim, Frances; Kochenderfer, James (2013 年 4 月 15 日)。「B 細胞成熟抗原は多発性骨髄腫の養子 T 細胞療法の有望な標的である」。臨床癌研究。19 (8): 2048-2060。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -12-2422。PMC 3630268。PMID 23344265。
- ^ Ali, Syed Abbas; Shi, Victoria; Maric, Irina; Wang, Michael; Stroncek, David; Rose, Jeremy; Brudno, Jennifer; Stetler-Stevenson, Maryalice; Feldman, Steven; Hansen, Brenna; Fellowes, Vicki; Hakim, Frances; Gress, Ronald; Kochenderfer, James (2016 年 9 月 29 日)。「抗 B 細胞成熟抗原キメラ抗原受容体を発現する T 細胞は多発性骨髄腫の寛解を引き起こす」。Blood . 128 (13): 1688-1700. doi :10.1182/ blood -2016-04-711903. PMC 5043125. PMID 27412889 .
- ^ ラジェ、ヌープール;ベルデハ、イエス。シーゲル、デイビッド。ジャガンナート、サンダー。マドゥリ、ディープー。ミカエラ・リートケ。ローゼンブラット、ジャカリン。マウス、マルセラ。トゥルカ、アシュリー。ラム、リーピン。モーガン、リチャード。フリードマン、ケビン。マッサロ、モニカ。王、ジュリー。ルソッティ、グレッグ。ヤン・ジホン。キャンベル、ティモシー。ヘゲ、クリステン。ペトロッカ、ファビオ。 M・トラヴィス、クイグリー。ムンシ、ニキル。ジェームズ・コッヘンデルファー（2019年5月1日）。 「再発または難治性多発性骨髄腫における抗BCMA CAR T細胞療法 bb2121」。ニューイングランド医学ジャーナル。380 (18): 1726-1737。doi :10.1056/NEJMoa1817226. PMC 8202968. PMID 31042825 .
- ^ Berdeja, Jesus (2021年7月24日). 「再発性または難治性多発性骨髄腫患者を対象としたB細胞成熟抗原誘導キメラ抗原受容体T細胞療法、Ciltacabtagene autoleucel (CARTITUDE-1): フェーズ1b/2オープンラベル試験」. The Lancet . 398 (10297): 314-324. doi :10.1016/S0140-6736(21)00933-8. PMID 34175021.
- ^ 「FDA、多発性骨髄腫の成人患者に対する初の細胞ベースの遺伝子治療を承認」米国FDA。
- ^ Choi, Bryan D.; Gerstner, Elizabeth R.; Frigault, Matthew J.; Leick, Mark B.; Mount, Christopher W.; Balaj, Leonora; Nikiforow, Sarah; Carter, Bob S.; Curry, William T.; Gallagher, Kathleen; Maus, Marcela V. (2024-04-11). 「再発性神経膠芽腫における脳室内CARv3-TEAM-E T細胞」. New England Journal of Medicine . 390 (14): 1290– 1298. doi :10.1056/NEJMoa2314390. ISSN 0028-4793. PMC 11162836. PMID 38477966 .
- ^ Lim WA、 June CH（2017年2月） 。「がん治療のための免疫細胞工学の原理」。Cell。168 （4）：724–740。doi：10.1016 / j.cell.2017.01.016。PMC 5553442。PMID 28187291。
- ^ abcd Li D, Li N, Zhang YF, Fu H, Feng M, Schneider D, et al. (2020年6月). 「グリピカン3を標的とする持続性多機能キメラ抗原受容体T細胞がマウスの同所性肝細胞癌を排除する」.消化器病学. 158 (8): 2250–2265.e20. doi :10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMC 7282931. PMID 32060001 .
- ^ Li, Nan; Fu, Haiying; Hewitt, Stephen M.; Dimitrov, Dimiter S.; Ho, Mitchell (2017-08-08). 「神経芽腫におけるグリピカン-2の単一ドメイン抗体ベースのキメラ抗原受容体および免疫毒素による治療的標的化」。米国科学アカデミー紀要 。114 ( 32 ) : E6623 – E6631。Bibcode :2017PNAS..114E6623L。doi : 10.1073 / pnas.1706055114。ISSN 1091-6490。PMC 5559039。PMID 28739923。
- ^ ab Li, Nan; Torres, Madeline B.; Spetz, Madeline R.; Wang, Ruixue; Peng, Luyi; Tian, Maybee; Dower, Christopher M.; Nguyen, Rosa; Sun, Ming; Tai, Chin-Hsien; de Val, Natalia; Cachau, Raul; Wu, Xiaolin; Hewitt, Stephen M.; Kaplan, Rosandra N. (2021-06-15). 「CAR T細胞はグリピカン2の腫瘍関連エクソンを標的とし、マウスの神経芽腫を退縮させる」. Cell Reports. Medicine . 2 (6): 100297. doi :10.1016/j.xcrm.2021.100297. ISSN 2666-3791. PMC 8233664 . PMID 34195677.
- ^ Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M (2008年5月). 「制御性T細胞と免疫寛容」. Cell . 133 (5): 775– 787. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.009 . PMID 18510923. S2CID 2315895.
- ^ Zhang Q、Lu W、Liang CL、Chen Y、Liu H、Qiu F、Dai Z (2018)。「キメラ抗原受容体（CAR）Treg：免疫寛容を誘導するための有望なアプローチ」。免疫学 のフロンティア。9：2359。doi ：10.3389/ fimmu.2018.02359。PMC 6194362。PMID 30369931。
- ^ Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, et al. (2021年8月). 「難治性全身性エリテマトーデスにおけるCD19標的CAR T細胞」. The New England Journal of Medicine . 385 (6): 567– 569. doi : 10.1056/NEJMc2107725 . PMID 34347960. S2CID 236927691.
- ^ Chung, James; Brudno, Jennifer; Borie, Dominic; Kochenderfer, James (2024年6月3日)。「自己免疫疾患に対するキメラ抗原受容体T細胞療法」。Nature Reviews Immunology : 830-845。
- ^ ab 「ノバルティス、難治性または少なくとも2回再発したB細胞性ALLの小児および若年成人に対するCAR-T細胞療法Kymriah(TM) (CTL019)について初のFDA承認を取得」www.novartis.com . 2017-08-30。
- ^ abc 「ノバルティス、CAR-T細胞療法Kymriah®（ティサゲンレクリューセル）の欧州委員会承認を取得」www.novartis.com 。 2023年11月18日閲覧。
- ^ abc 「ノバルティス、キムリアを日本で30万6000ドルで販売する承認を取得」www.reuters.com . 2019年5月15日。
- ^ 「KYMRIAH (tisagenlecleucel)」.米国食品医薬品局. 2019-04-05.
- ^ 「FDA、再発性または難治性の濾胞性リンパ腫の成人患者を対象にノバルティスのKymriah® CAR-T細胞療法を承認」。ノバルティス。2022年6月5日閲覧。
- ^ 「ノバルティスのKymriah®が再発性または難治性の濾胞性リンパ腫の成人患者に対する初のCAR-T細胞療法としてECの承認を取得」www.novartis.com 。 2023年11月18日閲覧。
- ^ 生物学的製剤評価研究センター (2017-10-18)。「FDA、特定の種類の大細胞型B細胞リンパ腫の成人の治療にCAR-T細胞療法を承認」FDA。
- ^ ab 「Yescarta®（Axicabtagene Ciloleucel）が、2種類以上の全身療法後の再発または難治性のDLBCLおよびPMBCLの治療薬として欧州で販売承認を取得」。www.gilead.com 。 2023年11月18日閲覧。
- ^ abcd 「Kite Joint Venture - Fosun Kite - Gains the First CAR T-cell Therapy Approval in China」www.gilead.com . 2023年11月13日閲覧。
- ^ abcd 「Yescarta®、日本で再発・難治性大細胞型B細胞リンパ腫の初期治療薬として承認」www.gilead.com 2022-12-22。
- ^ 生物学的製剤評価研究センター (2020-05-28). 「YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)」. FDA .
- ^ 「KiteのCAR T細胞療法Yescarta®、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および高悪性度B細胞リンパ腫の二次治療薬として欧州で初めてCHMPから肯定的な見解を受ける」www.gilead.com 。 2023年11月18日閲覧。
- ^ 「米国FDA、2回以上の全身療法後の再発または難治性濾胞性リンパ腫の治療薬としてYescarta®を承認」www.gilead.com 。 2021年3月15日閲覧。
- ^ 「KiteのCAR T細胞療法Yescarta®、再発性または難治性濾胞性リンパ腫の治療薬として欧州で販売承認を取得」www.gilead.com 。 2023年11月18日閲覧。
- ^ 生物学的製剤評価研究センター (2021-03-04). 「TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)」. FDA .
- ^ abc 欧州医薬品庁 (2023-01-30). 「TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)」. EMA .
- ^ ab 生物製剤評価研究センター (2021-03-04). 「TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)」. FDA .
- ^ 「米国食品医薬品局、再発性または難治性の大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者を対象とした新たなCAR-T細胞療法、ブリストル・マイヤーズスクイブ社のBreyanzi（リソカブタゲン・マラレウセル）を承認」news.bms.com 。 2023年11月21日閲覧。
- ^ ab 欧州医薬品庁 (2023-11-10). 「Breyanzi」. EMA .
- ^ ab 「CAR T細胞療法Breyanzi®が日本で再発または難治性大細胞型B細胞リンパ腫の第二選択療法として承認」new.bms.com。
- ^ 生物学的製剤評価研究センター (2022-06-24)。「FDA DISCO Burst Edition: FDAが大細胞型B細胞リンパ腫の二次治療薬としてBreyanzi (lisocabtagene maraleucel)を承認」。FDA。
- ^ ab 生物製剤評価研究センター (2021-03-27). 「ABECMA (idecabtagene vicleucel)」. FDA .
- ^ ab 欧州医薬品庁 (2023-07-27). 「Abecma」. EMA .
- ^ ab 生物製剤評価研究センター (2022-03-21). 「CARVYKTI」. FDA .
- ^ ab 欧州医薬品庁 (2023-07-27). 「Carvykti」. EMA .
- ^ 研究、医薬品評価センター（2024-11-08）。「FDAは、再発または難治性のB細胞前駆細胞急性リンパ性白血病の成人患者にオベカブタゲンオートロイセルを承認」FDA。
- ^ Brudno, Jennifer; Kochenderfer, James (2024年5月20日). 「CAR T細胞関連毒性の現在の理解と管理」Nature Reviews Clinical Oncology : 501-521。
- ^ abcd Bonifant CL、Jackson HJ、 Brentjens RJ、 Curran KJ (2016)。「CAR T細胞療法における毒性と管理」。分子療法：腫瘍溶解薬。3 ：16011。doi ： 10.1038/mto.2016.11。PMC 5008265。PMID 27626062。
- ^ Bupha-Intr O、Haeusler G、Chee L、Thursky K、Slavin M、Teh B（2021年6月）。「CAR-T細胞療法と感染症：レビュー」。抗 感染療法の専門家レビュー。19 （6）：749– 758。doi ： 10.1080 / 14787210.2021.1855143。PMID 33249873。S2CID 227235627。
- ^ Breslin S (2007 年 2 月). 「サイトカイン放出症候群: 概要と看護への影響」. Clinical Journal of Oncology Nursing . 11 (1 Suppl): 37– 42. doi :10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID 17471824. S2CID 35773028.
- ^ Lee DW、Gardner R、Porter DL、Louis CU、Ahmed N、Jensen M、他 (2014 年 7 月)。「サイトカイン放出症候群の診断と管理における現在の概念」。Blood . 124 (2): 188– 195. doi :10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680 . PMID 24876563.
- ^ Berg P, Schönefeld S, Ruppert-Seipp G, Funk MB (2022-11-29). 「CAR-T細胞治療の安全性を改善するための規制措置」.輸血医学と血液療法. 50 (3): 218– 225. doi : 10.1159/000526786 . ISSN 1660-3796. PMC 10331154 . PMID 37435000.
- ^ Gardner RA、Ceppi F、Rivers J、Annesley C、Summers C、Taraseviciute A、et al. (2019年12月)。「抗白血病効果を減弱させることなくCD19 CAR T細胞サイトカイン放出症候群を予防的に緩和する」。Blood . 134 ( 24 ): 2149– 2158. doi :10.1182/blood.2019001463. PMC 6908832. PMID 31697826 .
- ^ Tan AH、Vinanica N、Campana D （2020年4月）。「サイトカイン中和能を持つキメラ抗原受容体T細胞」。Blood advances。4（7 ）：1419–1431。doi：10.1182/bloodadvances.2019001287。PMC 7160280。PMID 32271901。
- ^ Brudno JN、Kochenderfer JN（2016年6月）。 「キメラ抗原受容体T細胞の毒性：認識と管理」。Blood . 127 （ 26）：3321– 3330。doi ： 10.1182/ blood -2016-04-703751。PMC 4929924。PMID 27207799。
- ^ 「成人B細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）におけるJCAR015の有効性と安全性を評価する研究」。ClinicalTrials.gov 。2018年2月21日閲覧。
- ^ Turtle CJ、Hanafi LA、Berger C、Gooley TA、Cherian S、Hudecek M、et al. (2016年6月)。「成人B細胞ALL患者における定義されたCD4+:CD8+組成のCD19 CAR-T細胞」。The Journal of Clinical Investigation。126 ( 6): 2123– 2138。doi : 10.1172/JCI85309。PMC 4887159。PMID 27111235 。
- ^ Gust, Juliane (2023年10月5日). 「BCMA-CAR T細胞治療に伴うパーキンソン病」. Blood . 142 (14): 1181– 1183. doi :10.1182/blood.2023021860. PMID 37796518. 2024年4月4日閲覧。
- ^ abcdefg Chandran SS、Klebanoff CA（2019年7月） 。 「T細胞受容体に基づく癌免疫療法 ：新たな有効性と耐性経路」。免疫学レビュー。290 （1）：127–147。doi：10.1111/ imr.12772。PMC 7027847。PMID 31355495。
資料はこのソースからコピーされたもので、Creative Commons Attribution 4.0 International License に基づいて利用可能です。
- ^ abc Dotti G、Gottschalk S、Savoldo B 、 Brenner MK（2014年1月）。「キメラ抗原受容体発現T細胞を用いた治療法の設計と開発」。免疫 学レビュー。257（1）：107–126。doi：10.1111/imr.12131。PMC 3874724。PMID 24329793。
- ^ ab Zhang C, Liu J, Zhong JF, Zhang X (2017-06-24). 「CAR-T細胞のエンジニアリング」。 バイオマーカー研究。5 :22。doi : 10.1186 /s40364-017-0102 - y。PMC 5482931。PMID 28652918。
- ^ Baldo BA (2015年5月). 「治療に使用されるキメラ融合タンパク質：適応症、メカニズム、安全性」. Drug Safety . 38 (5): 455– 479. doi :10.1007/s40264-015-0285-9. PMID 25832756. S2CID 23852865.
- ^ Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (2017年8月). 「神経芽腫におけるグリピカン2を介した単一ドメイン抗体ベースのキメラ抗原受容体および免疫毒素による治療標的化」.米国科学アカデミー紀要. 114 (32): E6623 – E6631 . Bibcode :2017PNAS..114E6623L. doi : 10.1073/pnas.1706055114 . PMC 5559039. PMID 28739923 .
- ^ abc Li, Nan; Quan, Alex; Li, Dan; Pan, Jiajia; Ren, Hua; Hoeltzel, Gerard; de Val, Natalia; Ashworth, Dana; Ni, Weiming; Zhou, Jing; Mackay, Sean; Hewitt, Stephen M.; Cachau, Raul; Ho, Mitchell (2023-04-08). 「CD28膜貫通ドメインを備えたIgG4ヒンジは、膵臓がんにおけるGPC1の膜遠位エピトープを標的とするVHHベースのCAR T細胞を改善します」。Nature Communications。14 ( 1 ) : 1986。Bibcode :2023NatCo..14.1986L。doi : 10.1038/s41467-023-37616-4。ISSN 2041-1723 。PMC 10082787。PMID 37031249。
- ^ abc Kolluri, Aarti; Li, Dan; Li, Nan; Duan, Zhijian; Roberts, Lewis R.; Ho, Mitchell (2023-02-01). 「グリピカン3を標的とするヒトVHベースのキメラ抗原受容体T細胞は、HCCの前臨床モデルで腫瘍を排除します」。肝臓学 コミュニケーション。7 （ 2 ）：e0022。doi ： 10.1097 / HC9.0000000000000022。ISSN 2471-254X。PMC 9851680。PMID 36691969。
- ^ Li, Dan; English, Hejiao; Hong, Jessica; Liang, Tianyuzhou; Merlino, Glenn; Day, Chi-Ping; Ho, Mitchell (2022-03-17). 「乳がんおよび肝臓がんの治療のための新しいPD-L1標的サメVNARシングルドメインベースのCAR-T細胞戦略」。分子療法：腫瘍溶解薬。24 ：849–863。doi ： 10.1016 / j.omto.2022.02.015。ISSN 2372-7705。PMC 8917269。PMID 35317524。
- ^ Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, Silva-Benedict A, Liu L, Rader C, et al. (2015年2月). 「キメラ抗原受容体の非シグナル伝達細胞外スペーサードメインは、生体内での抗腫瘍活性に決定的な影響を与える」. Cancer Immunology Research . 3 (2): 125– 135. doi :10.1158/2326-6066.CIR-14-0127. PMC 4692801. PMID 25212991.
- ^ Qin L, Lai Y, Zhao R, Wei X, Weng J, Lai P, et al. (2017年3月). 「ヒンジドメインの組み込みによりキメラ抗原受容体T細胞の増殖が改善される」. Journal of Hematology & Oncology . 10 (1): 68. doi : 10.1186/s13045-017-0437-8 . PMC 5347831. PMID 28288656.
- ^ Bridgeman JS、Hawkins RE、Bagley S、Blaylock M、Holland M、Gilham DE (2010 年 6 月)。「CD3zeta 膜貫通ドメインを持つキメラ抗原受容体の最適な抗原反応は、受容体が内因性 TCR/CD3 複合体に組み込まれることに依存する」。Journal of Immunology。184 ( 12 ) : 6938– 6949。doi : 10.4049/jimmunol.0901766。PMID 20483753 。
- ^ Casucci M, Bondanza A (2011). 「キメラ抗原受容体リダイレクトTリンパ球の安全性を高める自殺遺伝子療法」Journal of Cancer . 2 : 378–382 . doi :10.7150/jca.2.378. PMC 3133962. PMID 21750689.
- ^ 「がんの治療法？CAR-T療法が腫瘍学に革命を起こす方法」（プレスリリース）。labiotech。2018年3月8日。 2018年4月19日閲覧。
- ^ Choe JH、Williams JZ、 Lim WA ( 2020 )。「がん治療のためのT細胞工学：免疫腫瘍学と合成生物学の融合」。Annual Review of Cancer Biology。4 ： 121–139。doi ：10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033657。
- ^ Cho JH、Collins JJ、Wong WW (2018年5月)。「T細胞応答の多重化および論理的 制御のためのユニバーサルキメラ抗原受容体」。Cell . 173 (6): 1426–1438.e11. doi :10.1016/j.cell.2018.03.038. PMC 5984158 . PMID 29706540。
- ^ SMDCテクノロジー。2016年3月27日アーカイブ、Wayback Machine ENDOCYTE
- ^ 「Endocyte社、米国がん学会（AACR）年次総会2016の最新抄録で、CAR T細胞療法におけるSMDC技術の応用に関する有望な前臨床データを発表」（プレスリリース）。Endocyte。2016年4月19日。2017年7月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年12月20日閲覧。
- ^ Kueberuwa G、Kalaitsidou M、Cheadle E、Hawkins RE、Gilham DE（2018年3月）。「IL-12を発現するCD19 CAR T細胞は、宿主免疫の誘導を通じて、完全にリンパ球が充実したマウスのリンパ腫を根絶する」。分子療法 ：腫瘍溶解薬。8 ：41-51。doi ： 10.1016 /j.omto.2017.12.003。PMC 5772011。PMID 29367945。
- ^ Chmielewski M、Abken H (2015)。 「トラック：第4世代のCAR」。生物学的療法に関する専門家の意見。15 ( 8): 1145– 1154。doi : 10.1517 /14712598.2015.1046430。PMID 25985798。S2CID 42535203。
- ^ abc Zhang E, Xu H (2017年1月). 「がん免疫療法のためのキメラ抗原 受容体改変T細胞に関する新たな知見」. Journal of Hematology & Oncology . 10 (1): 1. doi : 10.1186/s13045-016-0379-6 . PMC 5210295. PMID 28049484.
- ^ Bonini C, Ferrari G, Verzeletti S, Servida P, Zappone E, Ruggieri L, et al. (1997 年 6 月). 「同種移植片対白血病の制御のためのドナーリンパ球への HSV-TK 遺伝子導入」. Science . 276 (5319): 1719– 1724. doi :10.1126/science.276.5319.1719. PMID 9180086.
- ^ Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, et al. (2007年10月). 「腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球の活性と安全性を高めるためのサイトカインと自殺遺伝子の共発現」Blood . 110 (8): 2793– 2802. doi :10.1182/blood-2007-02-072843. PMC 2018664. PMID 17638856 .
- ^ Riddell SR、Elliott M、Lewinsohn DA、Gilbert MJ、Wilson L、Manley SA、他 (1996 年 2 月)。「HIV 感染患者における遺伝子改変 HIV 特異的細胞傷害性 T リンパ球の T 細胞介在性拒絶」。Nature Medicine。2 ( 2 ) : 216– 223。doi :10.1038 / nm0296-216。PMID 8574968。S2CID 35503876 。
- ^ Maher J、Brentjens RJ、Gunset G 、 Rivière I、Sadelain M (2002 年 1 月)。 「単一のキメラ TCRzeta/ CD28受容体によるヒト T リンパ球の細胞傷害性と増殖」。Nature Biotechnology。20 ( 1): 70– 75。doi :10.1038/nbt0102-70。PMID 11753365。S2CID 20302096 。
- ^ Wilkie S、van Schalkwyk MC、Hobbs S、Davies DM、van der Stegen SJ、Pereira AC、他 (2012 年 10 月)。「補完的なシグナル伝達を提供するように設計されたキメラ抗原受容体を使用した乳がんにおける ErbB2 と MUC1 の二重標的化」。Journal of Clinical Immunology。32 ( 5 ): 1059– 1070。doi :10.1007/s10875-012-9689-9。PMID 22526592。S2CID 17660404 。
- ^ Wu CY、Roybal KT、Puchner EM、Onuffer J、Lim WA (2015 年 10 月)。「小分子依存性キメラ受容体による治療用 T 細胞の遠隔制御」。Science。350 ( 6258 ) : aab4077。Bibcode : 2015Sci ...350.4077W。doi :10.1126 / science.aab4077。PMC 4721629。PMID 26405231。
- ^ Frankel SR、 Baeuerle PA (2013 年 6 月)。「二重特異性抗体を使用した腫瘍細胞への T 細胞の標的化」。Current Opinion in Chemical Biology。17 ( 3): 385– 392。doi :10.1016/j.cbpa.2013.03.029。PMID 23623807 。
- ^ Sun LL、Ellerman D、Mathieu M、Hristopoulos M、Chen X、Li Y、et al. (2015 年 5 月)。「B 細胞悪性腫瘍の治療のための抗 CD20/CD3 T 細胞依存性二重特異性抗体」。Science Translational Medicine。7 ( 287 ) : 287ra70。doi : 10.1126 /scitranslmed.aaa4802。PMID 25972002。S2CID 24939667。
- ^ Kim CH, Axup JY, Lawson BR, Yun H, Tardif V, Choi SH, et al. (2013年10月). 「前立腺がんを標的とする二重特異性小分子抗体複合体」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (44): 17796– 17801. Bibcode :2013PNAS..11017796K. doi : 10.1073/pnas.1316026110 . PMC 3816437 . PMID 24127589.
- ^ abc Lyman GH、Nguyen A、Snyder S、Gitlin M、Chung KC（2020年4月）。「再発性または難治性大細胞型B細胞リンパ腫患者における治療場所別のキメラ抗原受容体T細胞療法の経済的評価」JAMAネットワーク オープン。3（4）：e202072。doi ：10.1001 / jamanetworkopen.2020.2072。PMC 7136832。PMID 32250433。
- ^ Smith, Tyrel T.; Stephan, Sirkka B.; Moffett, Howell F.; McKnight, Laura E.; Ji, Weihang; Reiman, Diana; Bonagofski, Emmy; Wohlfahrt, Martin E.; Pillai, Smitha PS; Stephan, Matthias T. (2017-04-17). 「合成 DNA ナノキャリアを使用した白血病特異的 T 細胞の in situ プログラミング」. Nature Nanotechnology . 12 (8): 813– 820. doi :10.1038/nnano.2017.57. ISSN 1748-3387. PMC 5646367. PMID 28416815 .
- ^ Agarwal, Shiwani; Weidner, Tatjana; Thalheimer, Frederic B.; Buchholz, Christian J. (2019-10-10). 「生体内で生成されたヒトCAR T細胞は腫瘍細胞を根絶する」。OncoImmunology . 8 (12): e1671761. doi : 10.1080/2162402x.2019.1671761. ISSN 2162-402X. PMC 6844313. PMID 31741773 .
- ^ アガルワラ、プリタ;オグンナイケ、エディカン A.アン、サラ。フレーリッヒ、クリステン A.ヤンソン、アントン。リグラー、フランシス S.ドッティ、ジャンピエトロ。ブルドノ、エフゲニー (2022-03-24)。 「CAR-T細胞の迅速な生体内製造および放出のための生体指示的移植可能な足場」。ネイチャーバイオテクノロジー。40 (8): 1250–1258。土井:10.1038/s41587-022-01245-x。ISSN 1087-0156。PMC 9376243。PMID 35332339。
- ^ ガセミ、サバ;ダージン、ジョセフ S.ヌニェス・クルス、セレーネ。パテル、ジェイ;ジョン・レフェロヴィッチ。ピンゾーン、マリリア。シェン、フォン。カミンズ、キャサリン D.プレサ、ガブリエラ。カントゥ、ヴィト・エイドリアン。シャンタン州レディ。ブッシュマン、フレデリック D.ギル、サール I.オドハティ、ウナ。ロディ・S・オコナー（2022年2月）。 「非活性化強力なCAR T細胞の迅速な製造」。自然生物医工学。6 (2): 118–128。土井:10.1038/s41551-021-00842-6。ISSN 2157-846X。PMC 8860360。PMID 35190680。
- ^ Ledford, Heidi (2023-12-20). 「がんと闘うCAR-T細胞はウイルス注入により体内で作製可能」Nature . 625 (7994): 225– 226. doi :10.1038/d41586-023-03969-5. PMID 38129613.
- ^ Chakraborty, Samik; Ye, Juan; Wang, Herui; Sun, Mitchell; Zhang, Yaping; Sang, Xueyu; Zhuang, Zhengping (2023-10-23). 「Toll様受容体（TLR）とそのアゴニストの癌ワクチンおよび免疫療法への応用」. Frontiers in Immunology . 14. doi : 10.3389/fimmu.2023.1227833 . ISSN 1664-3224. PMC 10626551. PMID 37936697 .
- ^ ミコリッチ、ヴェロニカ;パントヴィッチ＝ジャリグ、イェリカ。マレンシェク、シュペラ。サーバー、マティヤシュ。ラインシュチェク、ドゥシュコ。ローマ、ジェララ（2024 年 6 月）。 「トール様受容体 4 シグナル伝達活性化ドメインは、固形腫瘍に対する CAR T 細胞の機能を促進します。」分子療法: 腫瘍学。32 (2): 200815.土井:10.1016/j.omton.2024.200815。ISSN 2950-3299。PMC 11152746。PMID 38840781。
- ^ Chen, Xue; Zhang, Yunxiao; Fu, Yao (2022-06-01). 「がん免疫療法におけるToll様受容体を介したシグナル伝達の重要な役割」. Medicine in Drug Discovery . 14 : 100122. doi : 10.1016/j.medidd.2022.100122 . ISSN 2590-0986.
- ^ ウー、リン;ジョアンナ・ブルゾステック。サクティ・ベール、プレビサ・ドーン。魏、乾如。コー、クララ KT。オン、ジュン・シュフイ。呉、梁哲。タン、ジアチー。チュア、イェン・リョン。ヤップ、ジアウェイ。宋、袁。タン、ビビアン・ジアイー;タン、トリシラ YY;ライ・ジュンユン。マカリー、ポール A. (2023-02-21)。 「LCKではなくFYNキナーゼシグナル伝達を介したCD28-CAR-T細胞の活性化により、治療効果が向上します。」セルレポート。薬。4 (2): 100917.土井:10.1016/j.xcrm.2023.100917。ISSN 2666-3791。PMC 9975250。PMID 36696897。
- ^ Wang, Enxiu; Wang, Liang-Chuan; Tsai, Ching-Yi; Bhoj, Vijay; Gershenson, Zack; Moon, Edmund; Newick, Kheng; Sun, Jing; Lo, Albert; Baradet, Timothy; Feldman, Michael D.; Barrett, David; Puré, Ellen; Albelda, Steven; Milone, Michael C. (2015 年 7 月)。「DAP12 ベースのマルチチェーン キメラ免疫受容体を使用したがんに対する強力な T 細胞免疫療法の生成」。Cancer Immunology Research。3 ( 7 ) : 815– 826。doi : 10.1158/2326-6066.CIR-15-0054。ISSN 2326-6066。PMC 4490943 。PMID 25941351。
- ^ 「MSLN+固形腫瘍におけるKIR-CAR T細胞療法を評価する初のヒト試験」CGTlive™。2022年9月25日。 2024年6月5日閲覧。
- ^ 「 152. キラー免疫グロブリン様受容体（KIR）に基づくキメラ抗原受容体（CAR）は固形腫瘍において強力な細胞傷害活性を誘発する」。 分子療法。22 ：S57。2014年5月。doi：10.1016/s1525-0016（16）35165-6。ISSN 1525-0016。
- ^ Xu, Jun; Nunez-Cruz, Selene; Leferovich, John M.; Gulendran, Gayathri; Zhang, Chune; Yucel, Nora D.; Blair, Megan C.; Stanley, William S.; Johnson, Laura A.; Siegel, Don L.; Milone, Michael C. (2024-03-22). 「抄録6332：KIR-CAR T細胞における親和性、機能的結合力、および生体内効力の関係の評価」。Cancer Research。84（6_Supplement）：6332。doi ：10.1158 / 1538-7445.AM2024-6332。ISSN 1538-7445 。
- ^ Prinzing, Brooke; Schreiner, Patrick; Bell, Matthew; Fan, Yiping; Krenciute, Giedre; Gottschalk, Stephen (2020-11-05). 「MyD88/CD40シグナル伝達によりCAR T細胞は低分化状態に維持される」JCI Insight . 5 (21): e136093, 136093. doi :10.1172/jci.insight.136093. ISSN 2379-3708. PMC 7710311 . PMID 33148882.
- ^ Collinson-Pautz, Matthew R.; Chang, Wei-Chun; Lu, An; Khalil, Mariam; Crisostomo, Jeannette W.; Lin, Pei-Yi; Mahendravada, Aruna; Shinners, Nicholas P.; Brandt, Mary E.; Zhang, Ming; Duong, MyLinh; Bayle, J. Henri; Slawin, Kevin M.; Spencer, David M.; Foster, Aaron E. (2019年9月). 「恒常的に活性なMyD88/CD40共刺激は、造血悪性腫瘍を標的とするキメラ抗原受容体T細胞の増殖と有効性を高める」.白血病. 33 (9): 2195– 2207. doi :10.1038/s41375-019-0417-9. ISSN 1476-5551. PMC 6756044. PMID 30816327 .
- ^ 「がんに対するキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法に関する決定メモ（CAG-00451N）」www.cms.gov 。 2021年3月22日閲覧。
- ^ 「CAR T細胞療法：保険適用と償還の最新情報 - Hematology.org」www.hematology.org 。 2022年1月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年3月22日閲覧。
- ^ Fiorenza S、Ritchie DS、 Ramsey SD、Turtle CJ 、 Roth JA（2020年9月）。「米国におけるCAR T細胞療法の価値と手頃な価格」。骨髄移植。55 （9）：1706– 1715。doi ：10.1038/s41409-020-0956-8。PMID 32474570。S2CID 218987876 。
- ^ Eder M (2021年11月25日). 「CAR T細胞療法はどの国で利用できますか？ | SingleUseSupport」 。 2022年5月13日閲覧。
- ^ "癌治療のための治療のための Anvisa aprova produto de terapia". Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (ブラジルポルトガル語)。 2022-02-23 。2022-06-07に取得。
外部リンク
- CAR T細胞：患者の免疫細胞を操作して癌を治療する。国立癌研究所、2019年7月