Loading article…
| LDLR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | LDLR、FH、FHC、LDLCQ2、低密度リポタンパク質受容体、FHCL1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606945; MGI : 96765;ホモロジーン: 55469;ジーンカード：LDLR; OMA :LDLR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
低密度リポタンパク質受容体（LDL -R）は、コレステロールを多く含む低密度リポタンパク質（LDL）のエンドサイトーシスを 媒介する、839アミノ酸（21アミノ酸のシグナルペプチドを除去後）のモザイクタンパク質です[5] 。これは、超低密度リポタンパク質（VLDL） 、その残余物である中間密度リポタンパク質（IDL）、およびLDL粒子の外側のリン脂質層に埋め込まれているアポリポタンパク質B100 （ApoB100）を認識する細胞表面受容体です。この受容体は、カイロミクロン残余物およびIDLに含まれるアポリポタンパク質E （ApoE）も認識します。ヒトでは、LDL受容体タンパク質は、染色体19上のLDLR遺伝子によってコードされています。[6] [7] [8]これは、低密度リポタンパク質受容体遺伝子ファミリーに属します。[9]気管支上皮細胞、副腎、皮質組織で最も顕著に発現している。[10]
マイケル・S・ブラウンとジョセフ・L・ゴールドスタインは、LDL-R [11]とコレステロール代謝および家族性高コレステロール血症との関連性の発見により、1985年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。[12] LDL-Rの破壊は、LDLコレステロール値の上昇につながるだけでなく、関連疾患のリスクも高める可能性がある。LDLRの破壊的変異（ナンセンス、スプライスサイト、またはインデルフレームシフトとして定義）を持つ人のLDLコレステロールの平均値は279 mg/dLであるのに対し、破壊的変異も有害変異も持たない人のLDLコレステロール値は135 mg/dLである。破壊的変異は、早期発症型心筋梗塞または冠動脈疾患の患者では、どちらの疾患もない人よりも13倍多く見られた。[13]
構造
遺伝子
LDLR遺伝子は19番染色体の19p13.2バンドに位置し、18のエクソンに分かれている。[8]エクソン1には、受容体を細胞表面への輸送のために小胞体に局在させるシグナル配列が含まれている。これ以外に、エクソン2～6はリガンド結合領域をコードし、エクソン7～14は上皮成長因子（EGF）ドメインをコードし、エクソン15はオリゴ糖に富む領域をコードし、エクソン16（およびエクソン17の一部）は膜貫通領域をコードし、エクソン18（およびエクソン17の残り）は細胞質ドメインをコードしている。
この遺伝子は選択的スプライシングによって6つのアイソフォームを生成する。 [14]
タンパク質
このタンパク質はLDLRファミリーに属し、3つのEGF様ドメイン、7つのLDL-RクラスAドメイン、および6つのLDL-RクラスBリピートを含む、機能的に異なる多数のドメインで構成されています。[14]
リガンド結合を担う LDL 受容体のN 末端ドメインは、7 つの配列リピート (約 50% 同一) で構成されています。クラス A リピートまたはLDL-Aと呼ばれる各リピートには、リピート内でジスルフィド結合を形成する 6 つのシステイン残基を含む約 40 個のアミノ酸が含まれています。さらに、各リピートには高度に保存された酸性残基があり、これを使用して 1 つのカルシウムイオンを八面体格子に配位します。受容体がエンドソームの高酸性内部に繰り返し移動する間、ジスルフィド結合とカルシウム配位の両方がドメインの構造的完全性に必要です。クラス A リピートとリガンド(LDL)間の相互作用の正確なメカニズムは不明ですが、リピートは LDL をつかむ「つかみ棒」として機能していると考えられています。ApoB の結合にはリピート 2 ～ 7 が必要ですが、ApoE の結合にはリピート 5 (祖先リピートと考えられている) のみが必要です。
リガンド結合ドメインの隣には、EGF 前駆体相同ドメイン (EGFP ドメイン) があります。これは、EGF 前駆体遺伝子と約 30% の相同性を示します。A、B、C の 3 つの「成長因子」リピートがあります。A と B は密接にリンクしていますが、C はYWTDリピート領域によって分離されており、β プロペラ構造を採用しています (LDL-Rクラス B ドメイン)。この領域は、結合した LDL をエンドソームに放出する pH 依存的な構造変化の原因であると考えられています。
タンパク質の 3 番目のドメインは O 結合型オリゴ糖に富んでいますが、ほとんど機能していないようです。ノックアウト実験では、このドメインがなくても活性の大幅な低下は起こらないことが確認されています。このドメインは、受容体を細胞外マトリックスの外側に押し出すスペーサーとして祖先的に機能していたのではないかと推測されています。
22 個の（主に）非極性残基からなる単一の膜貫通ドメインが、単一のアルファヘリックスとして細胞膜を横断します。
細胞質C末端ドメインには約50個のアミノ酸が含まれており、その中には受容体をクラスリン被覆ピットに局在させ、結合後に受容体を介したエンドサイトーシスを誘発するために重要なシグナル配列が含まれています。細胞質配列の一部は、他のリポタンパク質受容体だけでなく、より遠縁の受容体にも見つかっています。 [15] [16] [17]
突然変異
LDL 受容体をコードする遺伝子の機能喪失変異は、家族性高コレステロール血症を引き起こすことが知られています。
LDL 受容体の 変異には、大きく 5 つのクラスがあります。
- クラス 1 の変異は、小胞体 (ER) 内の受容体の合成に影響を及ぼします。
- クラス 2 の変異は、受容体の改変に必要な
ゴルジ体への適切な輸送を妨げます。
- 例えば、受容体タンパク質の残基番号 660 での切断により、EGF 前駆体ドメインのドメイン 3、4、および 5 が失われます。これにより、受容体が ER からゴルジ体に移動できなくなり、受容体タンパク質が分解されます。
- クラス 3 の変異は、LDL の受容体への結合を停止します。
- 例えば、リガンド結合ドメインの繰り返し 6 (N 末端、細胞外液) が削除されます。
- クラス 4 の変異は、受容体-リガンド複合体の内部化を阻害します。
- たとえば、「JD」変異体は、NPVY ドメイン (C 末端、細胞質、C 残基が Y に変換、残基番号 807) の単一点変異によって生じます。このドメインは、LDL のエンドサイトーシスを担うクラスリンやその他のタンパク質をリクルートするため、この変異は LDL の内部化を阻害します。
- クラス5の変異は、適切にリサイクルできない受容体を生じさせます。受容体は細胞表面にまだ存在しているため（ただし、すべて新しく合成される必要がある）、比較的軽度の表現型につながります。[18]
機能獲得変異はLDLレベルを低下させ、難治性高コレステロール血症を治療するための遺伝子治療を開発するための研究対象となっている。[19]
関数
LDL受容体はコレステロールを多く含むLDLのエンドサイトーシスを媒介し、LDLの血漿レベルを維持します。[20]これはすべての核細胞で起こりますが、主に肝臓で起こり、循環からLDLの約70％を除去します。LDL受容体はクラスリン被覆ピットに密集しており、被覆ピットは表面から切り離されて被覆エンドサイトーシス小胞を形成し、LDLを細胞内に運びます。[21]内在化後、受容体はエンドソーム内のより低いpHにさらされるとリガンドから解離します。解離後、受容体は閉じた構造を得るために折り畳まれ、細胞表面にリサイクルされます。[22] LDL受容体の迅速なリサイクルは、コレステロールを細胞に送達するための効率的なメカニズムを提供します。[23] [24]また、血液中のリポタンパク質との関連により、C型肝炎ウイルス、フラビウイルス科 ウイルス、牛ウイルス性下痢ウイルスなどのウイルスが、LDLRを介したエンドサイトーシスを介して間接的に細胞に侵入できることも報告されています。 [25] LDLRは、マウスとヒトにおける水疱性口内炎ウイルスの主な侵入モードであることが判明しています。 [26]さらに、LDLRの調節は、初期の動脈硬化関連リンパ機能障害に関連しています。[27]細胞内の受容体の合成は、細胞内の遊離コレステロールのレベルによって制御されます。これが細胞の必要量を超えていれば、受容体遺伝子の転写が阻害されます。[28] LDL受容体は、小胞体上のリボソームによって翻訳され、小胞体で細胞表面に移動する前にゴルジ体によって修飾されます。
臨床的意義
ヒトでは、LDLはアテローム性動脈硬化症の発症に直接関与しており、これは血液中のLDLコレステロールの蓄積による心血管疾患の大部分の原因となるプロセスである[要出典]。甲状腺機能亢進症はLDL受容体の上方制御を介してコレステロールの低下と関連している可能性があり、甲状腺機能低下症はその逆と関連している可能性がある。アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、脂肪肝炎の病態生理におけるLDL受容体の関連性については、膨大な数の研究で説明されている。[29] [30]これまで、LDL遺伝子のまれな変異が個々の家族における心筋梗塞リスクに寄与することが示されてきたが、45を超える遺伝子座における一般的な変異は集団における心筋梗塞リスクと関連している。非保因者と比較した場合、LDLR変異保因者は血漿LDLコレステロールが高く、APOA5変異保因者は血漿トリグリセリドが高かった。[31]最近の証拠では、心筋梗塞のリスクは、APOA5に機能的に関連する2つの遺伝子、すなわちリポタンパク質リパーゼとアポリポタンパク質C-IIIのコーディング配列変異と関連している。[32] [33]これらの観察結果を合わせると、LDLコレステロールだけでなく、トリグリセリドに富むリポタンパク質の代謝異常が心筋梗塞のリスクに寄与していることが示唆される。全体として、LDLRは血中脂質において臨床的に高い関連性がある。[34] [35]
臨床マーカー
LDLR遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定した。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[36]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000130164 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032193 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Südhof TC、Goldstein JL、Brown MS、Russell DW (1985 年 5 月)。「LDL 受容体遺伝子: さまざまなタンパク質と共有されるエクソンのモザイク」。Science . 228 ( 4701): 815–22。Bibcode : 1985Sci ... 228..815S。doi : 10.1126/science.2988123。PMC 4450672。PMID 2988123。
- ^ Francke U、Brown MS、Goldstein JL (1984 年 5 月)。「低密度リポタンパク質受容体のヒト遺伝子の 19 番染色体への割り当て: 受容体、リガンド、および遺伝性疾患のシンテニー」。米国 科学アカデミー紀要。81 (9): 2826–30。Bibcode : 1984PNAS ...81.2826F。doi : 10.1073 / pnas.81.9.2826。PMC 345163。PMID 6326146。
- ^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (1985 年 12 月). 「コレステロール代謝に関与するヒト遺伝子: cDNA プローブによる低密度リポタンパク質受容体および 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイム A 還元酵素遺伝子座の染色体マッピング」.米国科学アカデミー紀要. 82 (24): 8567–71. Bibcode :1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073 /pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID 3866240.
- ^ ab 「LDLR低密度リポタンパク質受容体[ホモサピエンス（ヒト）] - 遺伝子 - NCBI」。www.ncbi.nlm.nih.gov 。 2016年10月10日閲覧。
- ^ Nykjaer A、Willnow TE (2002 年 6 月)。「低密度リポタンパク質受容体遺伝子ファミリー: 細胞のスイスアーミーナイフ?」。Trends in Cell Biology。12 ( 6): 273–80。doi : 10.1016 /S0962-8924(02)02282-1。PMID 12074887 。
- ^ 「BioGPS - あなたの遺伝子ポータルシステム」biogps.org . 2016年10月10日閲覧。
- ^ 「1985年ノーベル生理学・医学賞」（プレスリリース）。スウェーデン王立科学アカデミー。1985年。 2010年7月1日閲覧。
- ^ Brown MS、 Goldstein JL (1984年11 月)。「LDL 受容体がコレステロールと動脈硬化に与える影響」。Scientific American。251 ( 5 ): 58–66。Bibcode :1984SciAm.251c..52K。doi :10.1038/scientificamerican0984-52。PMID 6390676 。
- ^ Do R、Stitziel NO、Won HH、Jørgensen AB、Duga S、Angelica Merlini P、他。 （2015年2月）。 「エクソーム配列決定により、心筋梗塞のリスクをもたらす稀なLDLRおよびAPOA5対立遺伝子が特定されました。」自然。518 (7537): 102–6。Bibcode :2015Natur.518..102.. doi :10.1038/nature13917. PMC 4319990。PMID 25487149。
- ^ ab 「LDLR - 低密度リポタンパク質受容体前駆体 - Homo sapiens (ヒト) - LDLR 遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2016年10月10日閲覧。
- ^ Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, et al. (1984年11月). 「ヒトLDL受容体：mRNAに複数のAlu配列を持つシステインに富んだタンパク質」. Cell . 39 (1): 27–38. doi :10.1016/0092-8674(84)90188-0. PMID 6091915. S2CID 25822170.
- ^ Brown MS、 Herz J 、 Goldstein JL (1997 年 8 月)。「LDL 受容体の構造。カルシウムケージ、酸浴、リサイクリング受容体」。Nature。388 ( 6643 ): 629–30。Bibcode : 1997Natur.388..629B。doi : 10.1038/ 41672。PMID 9262394。S2CID 33590160 。
- ^ Gent J、Braakman I (2004 年 10 月)。「低密度リポタンパク質受容体の構造とフォールディング」。細胞および分子生命科学。61 (19–20): 2461–70。doi : 10.1007 / s00018-004-4090-3。PMID 15526154。S2CID 21235282 。
- ^ 「低密度リポタンパク質受容体」。LOVD v.1.1.0 - Leiden Open Variation Database。2016年1月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年10月17日閲覧。
- ^ Srivastava RA (2023年12月). 「in vivo CRISPR介在ゲノム/塩基編集を用いた難治性高コレステロール血症の管理と治療における新たな機会」.栄養、代謝、心血管疾患. 33 (12): 2317–2325. doi :10.1016/j.numecd.2023.08.010. PMID 37805309.
- ^ Leren TP (2014年11月). 「PCSK9が結合したLDL受容体を細胞内分解に選別する」.アテローム性動脈硬化症. 237 (1): 76–81. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.038. PMID 25222343.
- ^ Goldstein JL 、 Brown MS（2009年4月）。「LDL受容体」。動脈硬化、血栓 症、血管生物学。29 （4）：431–8。doi ： 10.1161 /ATVBAHA.108.179564。PMC 2740366。PMID 19299327。
- ^ Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, et al. (2002年12月). 「エンドソームpHにおけるLDL受容体細胞外ドメインの構造」. Science . 298 (5602): 2353–8. Bibcode :2002Sci...298.2353R. doi : 10.1126/science.1078124 . PMID 12459547. S2CID 17712211.
- ^ Basu SK、Goldstein JL、Anderson RG、Brown MS (1981 年 5 月)。「モネンシンはヒト線維芽細胞における低密度リポタンパク質受容体のリサイクルを阻害する」。Cell . 24 (2): 493–502. doi :10.1016/0092-8674(81)90340-8. PMID 6263497. S2CID 29553611.
- ^ Brown MS、Anderson RG、Goldstein JL (1983 年 3 月)。「リサイクリング受容体: 移動膜タンパク質の往復経路」。Cell . 32 ( 3): 663–7. doi :10.1016/0092-8674(83)90052-1. PMID 6299572. S2CID 34919831.
- ^ Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX (1999年10月). 「C型肝炎ウイルスとその他のフラビウイルス科ウイルスは低密度リポタンパク質受容体を介して細胞に侵入する」.米国科学アカデミー紀要. 96 (22): 12766–71. Bibcode :1999PNAS...9612766A. doi : 10.1073/pnas.96.22.12766 . PMC 23090. PMID 10535997 .
- ^ Finkelshtein D、Werman A、Novick D、Barak S、Rubinstein M (2013 年 4 月)。「LDL 受容体とそのファミリーメンバーは、水疱性口内炎ウイルスの細胞受容体として機能する」。米国科学 アカデミー紀要。110 (18): 7306–11。Bibcode : 2013PNAS..110.7306F。doi : 10.1073 / pnas.1214441110。PMC 3645523。PMID 23589850。
- ^ Milasan A, Dallaire F, Mayer G, Martel C (2016-01-01). 「LDL受容体調節のリンパ機能に対する影響」. Scientific Reports . 6 : 27862. Bibcode : 2016NatSR ...627862M. doi :10.1038/srep27862. PMC 4899717. PMID 27279328.
- ^ Smith JR、Osborne TF、 Goldstein JL、Brown MS (1990 年 2 月)。「低密度リポタンパク質受容体遺伝子におけるステロール調節要素のエンハンサー活性に関与するヌクレオチドの同定」。The Journal of Biological Chemistry。265 ( 4): 2306–10。doi : 10.1016 /S0021-9258(19) 39976-4。PMID 2298751。S2CID 26062629 。
- ^ Hsieh J, Koseki M, Molusky MM, Yakushiji E, Ichi I, Westerterp M, et al. (2016年7月). 「TTC39B欠損はLXRを安定化させ、動脈硬化と脂肪肝炎の両方を軽減する」。Nature . 535 ( 7611 ): 303–7. Bibcode :2016Natur.535..303H. doi :10.1038/nature18628. PMC 4947007. PMID 27383786.
- ^ Walter K, Min JL, Huang J, Crooks L, Memari Y, McCarthy S, et al. (2015年10月). 「UK10Kプロジェクトは健康と病気における稀な変異体を特定」. Nature . 526 (7571): 82–90. Bibcode :2015Natur.526...82T. doi :10.1038/nature14962. PMC 4773891. PMID 26367797 .
- ^ Rose-Hellekant TA、Schroeder MD、Brockman JL、Zhdankin O、Bolstad R、Chen KS、他 (2007 年 8 月)。「TGFalpha トランスジェニック マウスにおけるエストロゲン受容体陽性乳腺腫瘍形成はプロゲステロン受容体の喪失とともに進行する」。Oncogene . 26 ( 36): 5238–46. doi :10.1038/sj.onc.1210340. PMC 2587149 . PMID 17334393。
- ^ Crosby J、Peloso GM、Auer PL、Crosslin DR、Stitziel NO、Lange LA、他 (2014 年 7 月)。「APOC3 の機能喪失変異、トリグリセリド、冠動脈疾患」。The New England Journal of Medicine。371 ( 1): 22–31。doi : 10.1056 /NEJMoa1307095。PMC 4180269。PMID 24941081。
- ^ Jørgensen AB、Frikke-Schmidt R、Nordestgaard BG、Tybjærg-Hansen A (2014年7月)。「APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク」。ニュー イングランド医学ジャーナル。371 (1):32–41。doi : 10.1056 / NEJMoa1308027。PMID 24941082。S2CID 26995834 。
- ^ Shuldiner AR 、Pollin TI (2010年8 月)。「ゲノミクス: 血中脂質の変動」。Nature . 466 ( 7307): 703–4。Bibcode :2010Natur.466..703S。doi : 10.1038/ 466703a。PMID 20686562。S2CID 205057802 。
- ^ Teslovich TM、Musunuru K、Smith AV、Edmondson AC、Stylianou IM、Koseki M、他 (2010 年 8 月)。「血中脂質の 95 遺伝子座の生物学的、臨床的、集団的関連性」。Nature . 466 ( 7307 ) : 707–13。Bibcode :2010Natur.466..707T。doi : 10.1038/nature09270。PMC 3039276。PMID 20686565。
- ^ Mega JL、Stitziel NO、Smith JG、Chasman DI、Caulfield MJ、Devlin JJ、他 (2015 年 6 月)。「遺伝的リスク、冠動脈疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的利点: 一次予防および二次予防試験の分析」。Lancet。385 ( 9984 ) : 2264–71。doi :10.1016/S0140-6736(14)61730 - X。PMC 4608367。PMID 25748612。
さらに読む
- Brown MS、Goldstein JL (1979 年 7 月)。「受容体を介したエンドサイトーシス: リポタンパク質受容体システムからの洞察」。米国科学アカデミー紀要。76 (7): 3330–7。Bibcode : 1979PNAS... 76.3330B。doi : 10.1073 / pnas.76.7.3330。PMC 383819。PMID 226968 。
- Hobbs HH、 Brown MS、Goldstein JL (1993)。「家族性高コレステロール血症におけるLDL受容体遺伝子の分子遺伝学」。Human Mutation。1 ( 6): 445–66。doi : 10.1002 / humu.1380010602。PMID 1301956。S2CID 5756814 。
- Fogelman AM、Van Lenten BJ、 Warden C、 Haberland ME、Edwards PA (1989)。「マクロファージリポタンパク質受容体」。Journal of Cell Science。補足。9 : 135–49。doi : 10.1242/jcs.1988.supplement_9.7。PMID 2855802。
- Barrett PH、 Watts GF (2002 年 3 月)。「家族性高コレステロール血症における LDL 受容体パラダイムの転換: アポリポタンパク質 B-100 代謝の最近の運動学的研究からの新たな知見」。動脈硬化症。補足。2 (3): 1–4。doi :10.1016/S1567-5688(01)00012-5。PMID 11923121 。
- May P、Bock HH、Herz J (2003年4 月)。「リポタンパク質受容体によるエンドサイトーシスとシグナル伝達の統合」。Science誌 STKE。2003 ( 176): PE12。doi : 10.1126 /stke.2003.176.pe12。PMID 12671190。S2CID 24468290 。
- Gent J、 Braakman I (2004 年 10 月)。「低密度リポタンパク質受容体の構造とフォールディング」。細胞および分子生命科学。61 ( 19–20): 2461–70。doi : 10.1007 /s00018-004-4090-3。PMID 15526154。S2CID 21235282 。
外部リンク
- Brown-Goldstein 研究所のウェブページにおける LDL 受容体経路の説明
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の LDL+受容体