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| 遺伝子治療 | |
|---|---|
| 標的遺伝子 | リープ・ル・パル |
| ベクター | アデノ随伴ウイルス1 |
| 臨床データ | |
| 商号 | グリベラ |
投与経路 | 筋肉内注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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グリベラというブランド名で販売されているアリポゲン ティパルボベックは、リポタンパク質リパーゼ欠損症（LPLD）を改善するために設計された遺伝子治療薬です。LPLDは、 LPLの変異が原因で、重度の膵炎を引き起こす可能性のある希少劣性疾患です。[1] 2012年7月に欧州医薬品庁から承認が推奨され、同年11月に欧州委員会によって承認されました。これは、欧州連合と米国の両方で遺伝子治療薬として初めての販売承認でした。[2] [3]
この薬は脚の筋肉への一連の注射によって投与される。[4]
グリベラは「100万ドルの薬」として悪名を馳せ、いくつかの理由から商業的には失敗に終わった。[4] [5]患者と支払者にかかるコスト、LPLDの希少性、製造元であるユニキュアの維持費の高さ、米国での承認取得の失敗により、ユニキュアはEU市場で2年後にこの薬を撤回した。2018年現在、グリベラを投与された人は世界中で31人しかおらず、ユニキュアは米国やカナダでこの薬を販売する予定はない。[4] [5]
歴史
グリベラは、ブリティッシュコロンビア大学（UBC）の研究者によって数十年にわたって開発されました。[4] 1986年、マイケル・R・ヘイデンとジョン・カステラインはUBCで研究を開始し、LPLDは遺伝子変異によって引き起こされるという仮説を確認しました。数年後の2002年、ヘイデンとコリン・ロスは、LPLDを治療するためにテストマウスで遺伝子治療を成功させました。彼らの研究結果は、2004年9月のHuman Gene Therapyの表紙に掲載されました。ロスとヘイデンは次に、ボイス・ジョーンズの助けを借りて、同じ方法で猫を治療することに成功しました。[4]
試験と承認
一方、1998年までに脂質異常症の国際的専門家となったカステライン氏は、アムステルダム・モレキュラー・セラピューティクス（AMT）社を共同設立し、同社はヘイデン氏の研究の権利を取得し、欧州でその薬を発売することを目指した。
LPLDは稀な疾患（世界全体での有病率は100万人に1～2人）であるため、関連する臨床試験や治験では異例なほど小規模なコホートが対象となっている。最初の主要試験（CT-AMT-011-01）にはわずか14人の被験者が参加し、[6] 2015年までに合計27人が第3相試験に参加した。[7]第2相試験では、創始者効果によりLPLDが世界で最も高い割合（100万人に最大200人）で発生するケベック州のサグネ川沿いに住む被験者に焦点が当てられた。
価格
2年以上の試験を経て、グリベラは2012年に欧州連合で承認されました。[8]しかし、グリベラの承認に数百万ユーロを費やした後、AMTは破産し、その資産はユニキュアに買収されました。[4]
アリポゲン・ティパルボベックは、2012年には1回の治療につき約160万ドルの費用がかかると予想されていましたが[9]、2015年には100万ドルに修正され[10]、当時世界で最も高価な医薬品となりました。[11]しかし、同様の治療法である補充療法は、生涯にわたって年間30万ドル以上の費用がかかります。[4]
2015年、ユニキュアは米国での承認計画を断念し、ヨーロッパでの独占販売権をキエージ・ファーマセウティチに3100万ユーロで取得しました。[8] [4]
2016年時点で、臨床試験以外でこの薬を投与されたのは1人だけだった。[8]
2017年4月、キエージはグリベラの販売を中止し、ユニキュアは需要不足のため、同年10月に期限が切れる予定だった欧州連合での販売認可の更新をしないと発表した。[12]その後、キエージの在庫に残っていた3回分が、ドイツで2人の患者に、イタリアで1人の患者に1回分1ユーロで投与された。[4]
機構
アデノ随伴ウイルス血清型1（AAV1）ウイルスベクターは、ヒトリポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子の完全なコピーを筋肉細胞に送達します。LPL遺伝子は細胞の染色体に挿入されず、核内に自由に浮遊するDNAとして残ります。注射の後は、ウイルスに対する免疫反応を防ぐための免疫抑制療法が行われます。 [3]
臨床試験のデータによると、ほぼすべての患者で、注射後3～12週間の間に血液中の脂肪濃度が減少した。AAVの利点には、病原性が明らかにないこと、分裂していない細胞に送達されること、ランダムな挿入とそれに伴う癌のリスクを示すレトロウイルスと比較して挿入のリスクがはるかに低いことなどがある[13 ]。AAVはまた、免疫原性が非常に低く、主に中和抗体の生成に限定されており、明確に定義された細胞傷害性反応はほとんどない。[14] [15] [16]ベクターのクローニング能力は、ウイルスの4.8キロベースのゲノムの置換に限定されている。
参照
参考文献
- ^ Pollack A (2012年7月20日). 「欧州機関が遺伝子治療の承認を支持」.ニューヨークタイムズ.
- ^ Gallagher J (2012年11月2日). 「遺伝子治療：グリベラが欧州委員会により承認」BBCニュース. 2012年12月15日閲覧。
- ^ ab Richards S (2012年11月5日). 「遺伝子治療がヨーロッパに到着」 The Scientist . 2012年11月16日閲覧。
- ^ abcdefghi Crowe K. 「百万ドルの薬」CBCニュース2018年11月18日閲覧。
- ^ ab Warner E (2017年4月20日). 「さようならグリベラ！世界初の遺伝子治療は撤回される」Labiotech . 2019年6月23日閲覧。
- ^ Stroes ES、Nierman MC、Meulenberg JJ、Franssen R、Twisk J、Henny CP、他 (2008 年 12 月)。「AAV1 リポタンパク質リパーゼ S447X の筋肉内投与により、リポタンパク質リパーゼ欠損患者のトリグリセリドが低下」。 動脈硬化、血栓症、および血管生物学。28 (12): 2303–2304。doi : 10.1161/ ATVBAHA.108.175620。PMID 18802015。
- ^ Scott LJ (2015年2月). 「Alipogene tiparvovec: 家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症の成人における使用のレビュー」. Drugs . 75 (2): 175–182. doi :10.1007/s40265-014-0339-9. PMID 25559420. S2CID 31609061.
- ^ abc Regalado A (2016年5月4日). 「世界で最も高価な医薬品は破綻」. MITテクノロジーレビュー. 2020年7月31日閲覧。
- ^ Whalen J (2012年11月2日). 「遺伝子治療の承認が大きな節目となる」.ウォール・ストリート・ジャーナル.
- ^ Morrison C (2015年3月3日). 「グリベラ遺伝子治療に100万ドルの価格設定」TradeSecrets . 33 (3): 217–218. doi :10.1038/nbt0315-217. PMID 25748892. S2CID 205266596.
- ^ Harris L (2012年11月5日). 「遺伝子治療が欧州で初めて承認」. ペンサコーラ、フロリダ州: BioNews. 2014年1月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Sagonowsky E (2017年4月20日). 「発売が失敗に終わり、ユニキュアは100万ドル以上の遺伝子治療薬グリベラを断念」FiercePharma . 2017年9月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年8月7日閲覧。
- ^ Valdmanis PN、Lisowski L、Kay MA (2012年11 月)。「rAAV 媒介腫瘍形成: AAV 攻撃後も未解決」。 分子療法。20 (11): 2014–2017。doi :10.1038/ mt.2012.220。PMC 3498811。PMID 23131853。
- ^ Chirmule N、Propert K、Magosin S、Qian Y、Qian R、Wilson J (1999 年 9 月)。 「ヒトにおけるアデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスに対する免疫反応」。遺伝子治療。6 (9): 1574 ～ 1583 年。土井：10.1038/sj.gt.3300994。PMID 10490767。S2CID 35335515 。
- ^ Hernandez YJ、Wang J、Kearns WG、Loiler S、Poirier A、Flotte TR (1999 年 10 月)。「潜在性アデノ随伴ウイルス感染は、非ヒト霊長類モデルにおいて体液性免疫反応を引き起こすが、細胞性免疫反応は引き起こさない」。Journal of Virology。73 ( 10 ) : 8549–8558。doi :10.1128/JVI.73.10.8549-8558.1999。PMC 112875。PMID 10482608。
- ^ Ponnazhagan S、Mukherjee P、Yoder MC、Wang XS、Zhou SZ、Kaplan J、他 (1997 年 4 月)。「アデノ随伴ウイルス 2 を介した生体内遺伝子導入: マウスにおける導入配列の臓器指向性と発現」。遺伝子190 (1): 203–210。doi : 10.1016 /S0378-1119( 96 )00576-8。PMID 9185868 。