ジンクフィンガーヌクレアーゼ

ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN ）は、ジンクフィンガー DNA結合ドメインを DNA切断ドメインに融合して生成される人工制限酵素です。ジンクフィンガードメインは、特定の目的のDNA配列を標的とするように設計することができ、これにより、ジンクフィンガーヌクレアーゼは複雑なゲノム内の固有の配列を標的とすることができます。内因性のDNA修復機構を利用することで、これらの試薬を使用して高等生物のゲノムを正確に変更することができます。CRISPR /Cas9やTALENと並んで、ZFNはゲノム編集の分野で著名なツールです。

当初は研究者のSrinivasan Chandrasegaranによって作成されました。

ドメイン

DNA結合ドメイン

個々の ZFN の DNA 結合ドメインには、通常 3 ～ 6 個のジンクフィンガー反復配列が含まれており、それぞれ 9 ～ 18 塩基対を認識できます。ジンクフィンガードメインが 3 塩基対の DNA 配列を完全に認識すると、9 塩基対のターゲットサイトを認識できる 3 フィンガーアレイを生成できます。他の手順では、1 フィンガーモジュールまたは 2 フィンガーモジュールのいずれかを使用して、6 個以上のジンクフィンガーを含むジンクフィンガーアレイを生成できます。この手順の主な欠点は、個々のジンクフィンガーの特異性が重複し、周囲のジンクフィンガーと DNA のコンテキストに依存する可能性があることです。この「コンテキスト依存性」を考慮する方法がなければ、標準的なモジュールアセンブリ手順は失敗することがよくあります。^[1]

目的の配列を標的とすることができるジンクフィンガーアレイを生成するために、数多くの選択方法が使用されてきた。初期の選択の試みでは、部分的にランダム化されたジンクフィンガーアレイの大規模なプールから、特定の DNA ターゲットに結合するタンパク質を選択するためにファージディスプレイが使用された。最近の試みでは、酵母の 1 ハイブリッドシステム、細菌の 1 ハイブリッドおよび 2 ハイブリッドシステム、および哺乳類細胞が使用されている。新しいジンクフィンガーアレイを選択するための有望な新しい方法は、細菌の 2 ハイブリッドシステムを使用し、その作成者によって「OPEN」と名付けられている。^[2]このシステムは、特定のトリプレットに結合するように選択された個々のジンクフィンガーの事前選択されたプールを組み合わせ、次に 2 回目の選択を使用して、目的の 9 bp 配列を結合できる 3 フィンガーアレイを取得する。このシステムは、ジンクフィンガーコンソーシアムによって、人工ジンクフィンガーアレイの商用ソースの代替として開発された。

（ジンクフィンガー選択技術の詳細については、ジンクフィンガーキメラを参照してください）

DNA切断ドメイン

ZFN の切断ドメインとしては通常、 IIs 型制限酵素 FokIの非特異的切断ドメインが使用されます。 ^[4] この切断ドメインは DNA を切断するために二量体化する必要があります^[5] 。そのため、非回文 DNA 部位をターゲットにするには、一対の ZFN が必要です。標準的な ZFN は、切断ドメインを各ジンクフィンガードメインの C 末端に融合します。2 つの切断ドメインを二量体化して DNA を切断するには、2 つの個別の ZFN が、C 末端を一定の距離離して DNA の反対の鎖に結合する必要があります。ジンクフィンガードメインと切断ドメイン間の最も一般的に使用されるリンカー配列では、各結合部位の 5' 端が 5 ～ 7 bp 離れている必要があります。^[6]

ZFN で使用されるヌクレアーゼドメインの活性と特異性の両方を改善するために、いくつかの異なるタンパク質工学技術が採用されています。指向進化は、著者らが「シャーキー」と名付けた、切断活性を強化した FokI 変異体を生成するために採用されました。^[7]構造ベースの設計も採用され、意図したヘテロ二量体種のみが活性になるように二量体化インターフェースを変更することで、FokI の切断特異性を改善しました。^[8]^[9]^[10]^[11]

アプリケーション

ジンクフィンガーヌクレアーゼは、シロイヌナズナ^[12]^[13] タバコ^[14] [ ^15] 大豆^{[16]トウモロコシ}^[17]キイロショウジョウバエ^[18]線虫[ 19 ^]Platynereis dumerilii [ ^20]ウニ^[21]カイコ[ ^22]ゼブラフィッシュ^[23]カエル[24]マウス^[ 25]ラット^[26^]ウサギ[ 27 ]ブタ^[28]ウシ[ ^29]^および様々なタイプの哺乳類細胞を含む多くの植物や動物のゲノムを操作するのに有用である。^{[30]ジンクフィンガーヌクレアーゼは}血友病のマウスモデルにも使用されており^[31]、臨床試験では、ジンクフィンガーヌクレアーゼによって破壊されたCCR5遺伝子を持つCD4 +ヒトT細胞が HIV / AIDSの潜在的な治療薬として安全であることがわかりました。^{[32] ZFNは、}同質遺伝子ヒト疾患モデルと呼ばれる新世代の遺伝性疾患モデルを作成するためにも使用されています。

対立遺伝子の無効化

ZFNは、変異対立遺伝子のDNAに二本鎖切断（DSB）を生じさせることにより（遺伝子組み換えを参照）、ヘテロ接合体の個体における優性変異を無効にするために使用できる。この切断は、相同テンプレートがない場合には、非相同末端結合（NHEJ）によって修復される。NHEJは、2つの末端を結合させることによりDSBを修復し、切断がきれいで複雑でない限り、通常は変異を生じない。しかし、場合によっては修復が不完全で、塩基対の削除または挿入が生じ、フレームシフトが生じて有害なタンパク質の生成が妨げられる。^[33]複数のZFNペアを使用して、ゲノム配列の大きなセグメント全体を完全に除去することもできる。^[34] 編集活動を監視するために、標的領域のPCRで両方の対立遺伝子を増幅し、一方に挿入、欠失、または変異が含まれている場合は、切断アッセイで簡単に検出できるヘテロ二重鎖一本鎖バブルを生成します。ZFNは、トリプレットリピート障害の疾患原因対立遺伝子の修正にも使用されています。CAG / CTGリピートトラクトの拡大は、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィー、およびいくつかの脊髄小脳失調症を含む12を超える遺伝性神経疾患の遺伝的基礎です。ヒト細胞では、ZFNがCAGリピートに二本鎖切断（DSB）を誘導し、リピートを長い病的な長さから短く毒性の少ない長さに短縮できることが実証されています。^[35]

最近、研究者グループが ZFN 技術を応用して、ゼブラフィッシュの胚の gol 色素遺伝子と ntl 遺伝子を遺伝子改変することに成功しました。特定のジンクフィンガーモチーフは、異なる DNA 配列を認識するように設計されました。ZFN をコード化した mRNA を 1 細胞胚に注入すると、高い割合の動物が望ましい変異と表現型を持ちました。彼らの研究作業により、ZFN は生殖系列の目的の遺伝子座に遺伝性の変異対立遺伝子を特異的かつ効率的に作成でき、ZFN によって誘発された対立遺伝子はその後の世代に伝播できることが実証されました。

ZFN を使用してゼブラフィッシュの胚に特定の突然変異を起こす同様の研究は、他の研究グループによっても行われています。ゼブラフィッシュの kdr 遺伝子は、血管内皮増殖因子 2 受容体をコード化します。この標的部位での突然変異誘発性病変は、米国の研究者グループによって ZFN 技術を使用して誘発されました。彼らは、ZFN 技術によって標的の対立遺伝子系列の突然変異体を簡単に生成できること、種特異的な胚性幹細胞株の存在に依存せず、特に胚が容易に入手できる他の脊椎動物にも適用できること、最後に、ゼブラフィッシュで標的を絞ったノックインを達成することも可能であること、したがってこれまでアクセスできなかったヒト疾患モデルを作成できることを示唆しています。

対立遺伝子編集

ZFN は、相同組換え(HR) 機構を呼び出して、提供された DNA フラグメントをテンプレートとして使用し、DSB を修復することで、対立遺伝子の配列を書き換えるためにも使用されます。HR 機構は、損傷した染色体と染色体外フラグメント間の相同性を検索し、フラグメントに元の配列が含まれているかどうかに関係なく、染色体の 2 つの破損した端の間にフラグメントの配列をコピーします。対象がターゲット対立遺伝子に対してホモ接合である場合、提供されたフラグメントの代わりに、対立遺伝子の損傷していないコピーが修復のテンプレートとして使用される場合があるため、この手法の効率は低下します。

遺伝子治療

遺伝子治療の成功は、細胞傷害、発癌性変異、または免疫応答を引き起こすことなく、治療遺伝子をヒトゲノム内の適切な染色体標的部位に効率的に挿入できるかどうかにかかっています。プラスミドベクターの構築は単純明快です。Fok I エンドヌクレアーゼの非特異的切断ドメイン (N) とジンクフィンガータンパク質 (ZFP) を組み合わせたカスタム設計の ZFN は、部位特異的 DSB をゲノムに送達する一般的な方法を提供し、局所相同組換えを数桁も刺激します。これにより、標的遺伝子修正またはゲノム編集がヒト細胞で実行可能なオプションになります。ZFN をコードするプラスミドを使用して ZFN を一時的に発現させ、DSB をヒト細胞内の特定の遺伝子座に標的化できるため、事前に選択した染色体部位に治療遺伝子を標的として送達する優れた方法となります。 ZFNをコードするプラスミドベースのアプローチは、治療遺伝子のウイルス送達に関連するすべての問題を回避する可能性があります。^[36] ZFNの最初の治療用途は、患者自身の幹細胞を使用した体外療法である可能性があります。幹細胞ゲノムを編集した後、細胞を培養して増殖させ、患者の体内に再挿入して、修正された機能を持つ分化細胞を生成することができます。最初のターゲットには、遺伝子修正のためのIL2Rγ遺伝子とβグロビン遺伝子、および突然変異誘発と無力化のためのCCR5遺伝子など、単一遺伝子疾患の原因が含まれる可能性があります。^[33]

潜在的な問題

オフターゲット切断

ジンクフィンガードメインが標的部位に対して十分に特異的でない場合、または対象ゲノム内の固有の部位を標的としない場合は、オフターゲット切断が発生する可能性があります。このようなオフターゲット切断により、修復機構を圧倒するのに十分な二重鎖切断が生成され、その結果、染色体再編成や細胞死が発生する可能性があります。オフターゲット切断イベントは、ドナーDNAのランダムな統合を促進する可能性もあります。^[33] 隣接する2つの9塩基対部位を標的とする3フィンガーZFNのオフターゲット切断を減らすために、2つの異なる方法が実証されています。^[37] 他のグループは、より長く、おそらくよりまれな部位を標的とする4、5、または6つのジンクフィンガーを持つZFNを使用しており、そのようなZFNは理論的にはオフターゲット活性を少なくすることができます。 3フィンガーZFNのペアと4フィンガーZFNのペアを比較すると、3フィンガーZFNでは31の遺伝子座、4フィンガーZFNでは9の遺伝子座でヒト細胞におけるオフターゲット切断が検出されました。^{[38] 5フィンガーZFNのペアで改変された}C.エレガンスの全ゲノム配列決定では、意図された改変と「ZFN部位とは無関係な」部位の欠失のみが見つかり、このZFNのペアはC.エレガンスゲノムの固有の部位を標的とできることを示しました。^[19]

免疫原性

人体に挿入される多くの外来タンパク質と同様に、治療薬とそれが作用する細胞に対する免疫反応のリスクがある。しかし、タンパク質は一時的にしか発現しないため、反応が発生する時間は短い。^[33]

Liuらは、それぞれZFNickasesを内因性b-カゼイン（CSN2）遺伝子座に標的化し、相同組換え修復によってリゾスタフィンおよびヒトリゾチーム遺伝子の追加を刺激し、分泌リゾスタフィンを誘導する。^[39]^[40]

見通し

植物や動物のゲノムを正確に操作する能力は、基礎研究、農業、およびヒトの治療において数多くの用途があります。ZFN を使用して内因性遺伝子を改変することは、十分な特異性で目的の配列を標的とするジンクフィンガードメインを生成するという課題が主な理由で、従来は困難な作業でした。ジンクフィンガードメインの設計方法の改善と商業サプライヤーからの ZFN の入手可能性により、この技術を利用できる研究者の数が増えています。いくつかのグループは、設計ホーミングエンドヌクレアーゼ^[41] ^{[42]や設計}TAL エフェクターに基づくヌクレアーゼ^[43]^[44]など、他のタイプの設計ヌクレアーゼも開発しています。TAL エフェクターヌクレアーゼ (TALEN) は、TAL エフェクターの設計が非常に簡単であると思われること^[45] ^[46] と、TALEN がヒト細胞内の内因性遺伝子座を標的とするために使用できることから、特に興味深いものです。^[47]しかし、現在までにそのような試薬を使用してクローン細胞株や遺伝子組み換え生物を分離したという報告はない。SB-728-Tとして知られるZFNの一種は、HIV治療への応用の可能性について試験されている。^[48]

ジンクフィンガーニッカーゼ

ジンクフィンガーニッカーゼ（ZFニッカーゼ）は、二本鎖切断に必要なZFN二量体中の1つのZFNモノマーの触媒活性を不活性化することによって生成される。^{[49] ZFニッカーゼは、}試験管内で鎖特異的なニッキング活性を示し、したがってDNAの非常に特異的な一本鎖切断を提供する。^[49]これらのSSBは、ZFNが利用するDNAと同じ細胞メカニズムを受けるが、標的のニッキング部位での変異原性NHEJ修復の頻度が大幅に減少する。この減少は、HRを介した遺伝子改変に偏りをもたらす。ZFニッカーゼは、培養されたヒトおよび家畜細胞で標的HRを誘導することができるが、遺伝子改変なしにニックを修復できるため、それらの由来となった対応するZFNよりも低いレベルである。^[39]^[50] ZFNを介した遺伝子改変の主な制限は、NHEJ修復経路とHR修復経路の競合である。 DNA ドナー構造の有無にかかわらず、ZFN によって誘導された DSB の後に両方の修復メカニズムが活性化される可能性があります。したがって、ZFNickases は、エラーが発生しやすい NHEJ 修復ではなく、DNA 修復の HR 法を優先する方法を設計する最初の妥当な試みです。NHEJ 修復を減らすことで、ZFNickases は不要なオフターゲット変更の範囲を減らすことができます。ZFNickases を ZFN から簡単に派生させることができるため、ZFNickases の最適化に関するさらなる研究、および NHEJ 頻度の減少を維持しながら、ターゲット HR のレベルを上げるための優れたプラットフォームが提供されます。

参照

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外部リンク

亜鉛フィンガーセレクター 2009年9月17日アーカイブウェイバックマシン
ジンクフィンガーコンソーシアムのウェブサイト
Addgene の Zinc Finger Consortium 資料
ZFNの商業サプライヤー

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