T細胞急性リンパ性白血病

T細胞急性リンパ性白血病
骨髄中の急性白血病のTリンパ芽球細胞。場合によっては、細胞質が細胞の片方の極に集中し、「手鏡細胞」を形成する。
専門	血液学、腫瘍学
症状	再発性感染症、異常または一般的な出血やあざ、極度の疲労、原因不明の発熱、原因不明の体重増加、リンパ節の腫れ
通常の発症	成人人口で最も多くみられるが、発症率は加齢とともに減少する。小児人口では、発症年齢の中央値は9歳。男性に顕著に多い[1]
原因	現時点では不明
診断方法	血液検査、骨髄穿刺、[2]生検、CT、MRI、腰椎穿刺、[2]遺伝子検査
処理	長期化学療法、[3]中枢神経系放射線療法、[1]幹細胞移植[4]
予後	5年間の無イベント生存率：70％、全生存率：80％[1]
頻度	1～10歳では7％、10～15歳では14％、15～18歳では29％[5]

T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）は、骨髄の悪性腫瘍を特徴とする急性リンパ芽球性白血病の一種です。^[6]急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、未熟な白血球が骨髄に蓄積し、正常な白血球を押しのける病気です。 ^[7]肝臓、脾臓、リンパ節 への蓄積も頻繁に起こります。^[8]

ALLに関与する最も一般的な2つの細胞は、Bリンパ球とTリンパ球です。Bリンパ球は抗体産生を通じてウイルスや細菌から体を守り、Tリンパ球は細菌やウイルスに感染した細胞を破壊します。^[9] ALL患者の約20％がT-ALLに罹患しており、小児よりも成人に多く見られ、患者の年齢が上がるにつれて発症率は減少します。 ^{[6] [10]}

小児集団におけるT-ALL症例の平均発症年齢は9歳で、この疾患は特に青年期に顕著である。^[6]この疾患は、特定の細胞遺伝学的および分子的異常により、胸腺細胞の発達、腫瘍抑制因子の発達を制御する発達経路が破壊され、細胞の成長と増殖の制御の変化が調節不全になることで発生する。^[1]

成人T細胞白血病（T細胞リンパ向性ウイルスI型がT細胞の悪性成熟を引き起こす）とは異なり、T-ALLはリンパ系腫瘍の前駆病変です。^[6]その臨床症状には、中枢神経系（CNS、つまり脳と脊髄）への浸潤が最も一般的に含まれ、胸腺に由来する縦隔腫瘤、および白血球増加症の結果としての複数の臓器（特にリンパ節）の髄外病変を伴うことがよくあります。

T-ALL の患者は、必ずしも以下に挙げる兆候や症状のすべてを呈するとは限りません。白血病以外の病状を持つ人も、同様の症状を経験する場合があります (以下の診断のセクションを参照)。

• 正常な白血球（好中球）の不足による再発性感染症^[11]
• 異常な出血やあざ
• 首や胸の中央のリンパ節の極度の疲労感と腫れ、顔面の腫れや全身のリンパ節腫脹を引き起こす可能性がある
• 原因不明の発熱、悪寒、寝汗
• 原因不明の体重減少および/または食欲不振
• 原因不明の皮膚のかゆみ

T-ALLは、未熟な胸腺細胞のエピジェネティックおよび遺伝的変化に起因する、非常に攻撃的で異質な疾患です。患者は、広範囲の骨髄浸潤、縦隔腫瘤、リンパ節腫脹、中枢神経浸潤、および脾腫を呈することがよくあります。^[1]症状は急性に現れることもあれば、時間の経過とともに進行することもあります。患者に最もよく見られる臨床的特徴は、悪性クローンの増殖で、正常な造血を抑制し、機能する末梢血細胞、特に血小板の欠乏を引き起こします。^[1]

T-ALL は伝染性でも遺伝性でもありません。その 2 つの主なリスク要因は年齢と性別です。^[8]他のほとんどの白血病の症例は年齢とともに増加しますが、T-ALL は例外で、2 歳から 5 歳の小児でピークを迎えます。T-ALL は成人人口で最も多く見られますが、小児の症例では、発症年齢の中央値は 9 歳で、思春期に最も多く見られます。^{[6] [10]}この疾患は男性に顕著に見られ、男性は女性に比べて T-ALL を発症するリスクが 3 倍高くなります。T-ALL の発症率が年長児と男性で高い理由は現在のところ不明です。^[1]

基本的な核型分析では、 T-ALL患者の50～75%に構造的な染色体再配列が見られ、主に逆位と転座が関与しています。^[1]蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）や一塩基多型（SNP）アレイなどのさまざまな分子技術などの他の方法によって、診断率を大幅に高めることができます。最も一般的な構造異常は、T細胞受容体（TCR）遺伝子の再配列です。T細胞TCRの95%は、アルファ鎖とベータ鎖（それぞれTRAとTRBによってエンコードされています）で構成されており、ガンマ鎖とデルタ鎖（それぞれTRGとTRDによってエンコードされています）で構成されるのはわずか5%です。 ^[4]

核型解析により、TRDとTRBが最も一般的に組み換えを受けるのに対し、TRAが関与することはほとんどなく、TRGが再編成されることはまれであることが示されています。これらの再編成はTCR形成の正常なプロセスに影響を及ぼし、細胞機構が組み換え活性化遺伝子（RAG）タンパク質誘導性二本鎖切断を正しく修復できなくなる可能性があります。^{[1] TCR遺伝子と不法に組み換えられることが知られている30の遺伝子はすべて、シグナル伝達因子、転写因子（腫瘍抑制因子または}癌遺伝子）、細胞周期調節因子、またはリボソームタンパク質などの役割を通じて、主にエピジェネティクスを制御するように機能します。

T-ALL患者では、染色体バンド14q11と7q34でTRA、TRD、TRGによってコード化されたTCRが悪性化する。^[1] T-ALLにおける悪性T細胞の蓄積は、単一細胞に由来する同一のTCR遺伝子配列を持つクローンから構成される。悪性細胞に起因する遺伝子再配列は、TCR遺伝子と転写因子をコードする他の重要な遺伝子の両方を並置する。これはパートナー遺伝子転写の調節不全につながり、白血病誘発（白血病の誘発、発達、進行の多段階プロセス）の主な原因となる。^[1]すべての白血病の約20％は、これらの遺伝子の同時再配列を示す。

ほとんどの癌と同様に、DNAの変異はT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の発症と白血球の機能喪失につながります。白血病のさまざまなサブタイプは、遺伝、エピジェネティックな変化、環境要因の組み合わせなど、原因において類似点を共有しています。しかし、T-ALLの症例は他のサブタイプの白血病に比べて少ないため、T-ALLの正確な原因（病因）は不明のままです。T-ALLは伝染性でも遺伝性でもありませんが、特定の遺伝子変異（一般的にNOTCH1とCDKN2Aの変異を含む）が受け継がれ、T-ALLの症例に対する感受性が高まります。^[10]

患者の中には、白血病素因を持つ家族歴を持つ者もおり、T-ALLを発症するリスクが増加する可能性がある^[要出典]。リ・フラウメニ症候群は、腫瘍抑制遺伝子であるTP53の変異につながる遺伝性疾患であり、それによってT-ALLのリスクが増加する。SPRED1遺伝子の変異もT-ALLの発症に関連している。

胸腺内に未熟な胸腺細胞を持つ患者はT-ALLを発症する可能性があり、特定の遺伝性疾患（21トリソミー、ダウン症候群、神経線維腫症1型、毛細血管拡張性運動失調症、ヌーナン症候群など）はT-ALLを発症するリスクが高いことに関連しています^[要出典]。

以前に化学療法や放射線被曝を受けたことがある人は、T-ALL を発症するリスクが増加する可能性があります。CDKN2Aの特定の遺伝性多型変異体は、T-ALL の発症に関連しています。原子炉事故によるストロンチウム⁹⁰ ( SR-90 )の放出も、理論的には T-ALL を発症するリスクを増加させると考えられています。また、コバルトを添加した核兵器の爆発によって生成されるストロンチウム^{90を含む強力な放射}性降下物が、放射線誘発性の骨がん、甲状腺がん、T-ALL によって多数の死者を出すとも理論づけられています (コバルト爆弾を参照)。

ベンゼンはヒトに対して発がん性があると分類されている化学物質で、T-ALLやその他の形態の白血病のリスク増加と関連している。^[12]

ヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV-1）は、白血球（T細胞）に影響を及ぼすレトロウイルス感染症であり、後にT-ALLやその他の白血病のサブタイプを発症する可能性があります。^[13]

医師は患者の病歴、兆候、症状を注意深く検査した結果、患者がT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）に罹患している可能性があると疑った場合、T-ALLを診断するためにさまざまな検査、処置、スキャンを実施します。症状や病歴の一部はT-ALLを診断するのに十分具体的ではない可能性があるため、さらなる検査が必要になる場合があります。医師はいくつかの要因を考慮しますが、必ずしもすべての可能な検査を実施するわけではありません。^[11]

全血球計算（CBC）は、患者の血液中の細胞の種類と成熟度を測定することでT-ALLの検査を行うもので、医師は白血病細胞が存在するかどうかを判断できます。さらに、血液検査で白血球数が高い、または赤血球数が低い場合も、T-ALLの兆候がある可能性があります。さらに検査を行うことで、T-ALLが腎臓などの他の臓器に影響を及ぼしているかどうかを判断し、この疾患に関連する遺伝子変異を特定することもできます。

骨髄は固体と液体の成分の組み合わせで構成されています。骨髄穿刺と生検は通常同時に行われ、T-ALLの種類と重症度を判定して確認するのに役立ちます。T-ALLの拡散を確認するために、皮膚やリンパ節の生検などの追加の生検も必要になる場合があります。^[2]

脾臓やリンパ節の腫れはT-ALLの症状であるため、X線検査やCTやMRIなどの超音波検査が診断の確定に役立ちます。これらの検査では、T-ALLが体の他の臓器に及ぼす影響に関する情報も得られます。

中枢神経系（CNS）に侵入したT細胞に対する効果的な治療を確実にするために、腰椎穿刺によって医師は治療が有効かどうか（または有効である可能性が高いかどうか）を判断することができます。この検査ではT-ALLの広がり（転移）も明らかになります。 ^[2]

遺伝子検査は、患者の染色体異常を特定するのに役立ちます。これにより、分類と層別化に役立つ遺伝子変異を特定し、特定の白血病サブタイプの診断に役立ちます。

T-ALL は診断時にすでに全身に広がっているため、通常のステージ分類は使用されません。しかし、T-ALL には独自の分類システムがあります。 ^[14]まず、遺伝子発現パターンを調査して T-ALL を定義します。次に、染色体異常の特定の発現を特定することで、胸腺の発達段階を決定します。この分類システムにより、T-ALL 症例が高リスクまたは低リスクに分類されます。^[8]その後、患者は分類に基づいて適切な治療を受けます。^[14]

現在、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の標準的な治療には、長期化学療法と、集中化学療法レジメンによる白血球数の低下に伴う副作用を予防または治療するための薬物療法が含まれます。治療は通常、導入、強化、維持の3段階で行われます。^[3]治療プロセス全体は通常約2年間続き、維持期が最も長く続きます。

中枢神経系の障害

T-ALLは脳や脊髄に転移する可能性があり^{[2]、これは}腰椎穿刺評価によって診断できます。腰椎穿刺は脳脊髄液（CSF）中の白血病細胞を特定するのに役立ちます。^[3]診断時にCSF中に白血病細胞が見つからなくても、時間の経過とともに転移する可能性が高くなります。したがって、予防的髄腔内化学療法、つまり化学療法をCSFに直接投与して脊髄や脳への白血病転移のリスクを下げる治療が重要です。^[3]

B-ALLとの比較

B-ALLと比較すると、T-ALL患者は再発の早期化、中枢神経系への浸潤、化学療法への抵抗性などの高リスクの特徴を示す。これに対応して、予防的髄腔内化学療法は中枢神経系放射線療法によってさらに強化される。^[1]高リスクT-ALL患者の場合、同種造血幹細胞移植は非常に成功し、有望な結果を示している。しかし、再発のリスクも高まるため、治癒の可能性は低下する。移植を受ける患者は、通常、SIL-TAL1などの融合転写産物を評価するためにT細胞受容体（TCR）遺伝子のqPCR分析を介して、微小残存病変（MRD）について継続的にモニタリングされなければならない。 ^{[15] T-ALL患者では}TAL1の変異が頻繁に見られ、SIL/TAL1融合により不適切なTAL1発現が起こり、白血病誘発が促進される。^[4]再発初期段階での早期介入が重要である。

若年患者に対するマルチモーダル療法

若年性T-ALL患者は、マルチモーダル療法によって著しい改善がみられることが示されています。これには、グルココルチコイド、ビンクリスチン、L-アスパラギナーゼ、アントラサイクリンを含む最初の導入療法（4～6週間）、続いて6～8か月間の集中的な併用療法、そして最後に18～30か月間の低強度抗代謝物質ベースの療法が含まれます。^[8]若年者と成人では治療アプローチを区別することが重要です。研究では、従来の小児レジメンまたは集中的なブロックベースの化学療法のいずれかを投与すると、大幅に異なる反応が得られることが示されています。^[4]両方の治療法には高用量メトトレキサート、アスパラギナーゼ、同種造血幹細胞移植が含まれますが、前者の治療を受けた患者では高い生存率と低い死亡率が観察されました。対照的に、後者のアプローチでは、成人で高い毒性死亡率が見られました。^[16]

小児期のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）患者は、5年無イベント生存率（EFS）が70％、全生存率（OS）が80％と予想されます。^[1]再発する小児の約25％では、生存率が30～50％に低下し、患者の予後は一般的に非常に悪くなります。^{[1]前述のように、} qPCR分析による微小残存病変（MRD）のモニタリングは、治療の有効性を評価するために重要です。

最近のゲノム研究では、耐性を引き起こすクローン進化に関連する遺伝子変異が特定されており、これがT-ALL再発の基盤となっている。再発性T-ALL患者の20%以上で細胞質5'-ヌクレオチダーゼII（NT5C2）遺伝子の変異が見られ、TFDP3遺伝子も小児に化学療法耐性を付与することが分かっている。^[1]

NOTCH1とCDKN2Aは典型的にはT-ALL患者に最もよく見られる変異ですが、100を超える遺伝子変異が特定されています。^[13]

小児T-ALL症例の50％以上で、エピジェネティック制御の変異が確認されています。^[5]これらの変異はNOTCH1とFBXW7を活性化し、腫瘍抑制遺伝子の機能を失わせ、T-ALLの発生につながります。^[17]

テロメア近傍の位置では、T-ALLの発癌性再編成に関与する遺伝子座でDNAの微妙な交換が生じることがあります。これにより潜在性転座が起こり、推定腫瘍抑制遺伝子CDKN2A（INK4A）が削除されます。同時に、TLX1とNOTCH1も通常よりも高い頻度で活性化される可能性があります。このように、T-ALLの多段階発生は、複数のシグナル伝達経路の調節不全に起因する影響の蓄積により、激化し急速に進行すると言われています。^[5]