第VIII因子

凝固因子VIII（因子VIII、FVIII、抗血友病因子A（AHF）とも呼ばれる）^{[ 5 ] [ 6 ]}は、血液凝固に 不可欠なタンパク質である。ヒトでは、 F8遺伝子によってコードされている。^{[ 7 ] [ 8 ]}この遺伝子の欠陥は、X連鎖性出血性疾患である血友病Aを引き起こす。^{[ 9 ]}

第VIII因子は、肝臓の類洞細胞と、肝臓以外の全身の血管内皮細胞で産生されます。このタンパク質は、血管を損傷する傷害が発生するまで、フォン・ヴィルブランド因子と呼ばれる血漿キャリア（別のタンパク質）に結合した不活性な形で血流中を循環します。^{[ 10 ]}傷害に反応して、凝固第VIII因子は活性化され、フォン・ヴィルブランド因子から分離します。活性タンパク質（凝固第VIIIa因子と表記されることもあります）は、（まだ不明なメカニズムによって）第IX因子と呼ばれる別の凝固因子と相互作用します。この相互作用により、血栓を形成する一連の追加の化学反応が引き起こされます。^{[ 10 ]}

第VIII因子は血液凝固に関与しており、Ca2 ⁺とリン脂質の存在下で複合体を形成し、第X因子を活性型Xaに変換する第IXa因子の補因子である。第VIII因子遺伝子は、2つの選択的スプライシング転写産物を生成する。転写バリアント1は、血漿中を循環し、非共有結合複合体でフォン・ヴィルブランド因子と結合する大きな糖タンパク質、アイソフォームaをコードする。このタンパク質は複数の切断イベントを受ける。転写バリアント2は、主に第VIIIc因子のリン脂質結合ドメインから構成される推定上の小さなタンパク質、アイソフォームbをコードする。この結合ドメインは凝固活性に不可欠である。^{[ 11 ]}

第VIII因子のレベルが高い人は、深部静脈血栓症や肺塞栓症のリスクが高くなります。^{[ 12 ]}銅は第VIII因子の必須補因子であり、銅欠乏は第VIII因子の活性を高めることが知られています。^{[ 13 ]}

第VIII因子は世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。^{[ 14 ]}

第VIII因子は、1984年にジェネンテック社の科学者によって初めて特徴づけられました。^{[ 15 ]}第VIII因子の遺伝子はX染色体（Xq28）に位置しています。第VIII因子の遺伝子は、別の遺伝子（ F8A1 ）がそのイントロンの1つに埋め込まれているため、興味深い一次構造を示しています。^{[ 16 ]}

第VIII因子タンパク質はA1-A2-B-A3-C1-C2の6つのドメインから構成され、第V因子と相同性がある。

Aドメインは銅結合タンパク質セルロプラスミンのAドメインと相同である。^{[ 17 ]} Cドメインは リン脂質結合ディスコイジンドメインファミリーに属し、C2ドメインは膜結合を媒介する。^{[ 18 ]}

第VIII因子が第VIIIa因子に活性化されるのは、Bドメインの切断と放出によるものです。タンパク質は、A1-A2ドメインからなる重鎖と、A3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分かれます。両者はカルシウム依存的に非共有結合で複合体を形成します。この複合体が凝固促進因子である第VIIIa因子です。^{[ 19 ]}

FVIIIは糖タンパク質プロ補因子である。ヒトにおける主な放出部位は不明確であるが、血管内皮、糸球体内皮、尿細管内皮、および肝臓の類洞細胞によって合成され、血流中に放出される。^{[ 20 ]}血友病Aは肝移植によって改善された。^{[ 21 ]}肝細胞移植は効果がなかったが、肝内皮細胞は効果があった。^{[ 21 ]}

血液中では、主にフォン・ヴィルブランド因子と安定した 非共有結合複合体を形成して循環しています。トロンビン（第IIa因子）によって活性化されると、複合体から解離し、凝固カスケードにおいて第IXa因子と相互作用します。トロンビンは、第IXa因子の補因子として第X因子の活性化に関与し、第X因子は、その補因子である第Va因子とともに、さらに多くのトロンビンを活性化します。トロンビンはフィブリノゲンを切断してフィブリンを生成し、フィブリンは重合および架橋（第XIII因子を使用）して血栓を形成します。

第VIII因子タンパク質は、フォン・ヴィルブランド因子によって安定化されると、血流中で12時間の半減期を持つ。^{[ 22 ]}

vWFによる保護がなくなった活性化FVIIIは、その過程でタンパク質分解によって不活性化され（特に活性化プロテインCと第IXa因子によって）、血流から速やかに除去される。

第VIII因子は肝疾患の影響を受けません。実際、そのような場合、通常はレベルが上昇します。^{[ 23 ] [ 24 ]}

献血血漿から濃縮された第VIII因子製剤、または遺伝子組み換え第VIII因子製剤は、血友病患者の止血機能を回復させるために投与される。遺伝子組み換え第VIIa因子製剤などのバイパス製剤は、後天性血友病に用いられる。

出血に対する治療を受けている患者にとって、第VIII因子に対する抗体形成も大きな懸念事項となる可能性があります。これらの阻害物質の発生率は、第VIII因子製剤自体を含むさまざまな要因に依存します。^{[ 25 ]}

第VIII因子関連抗原は免疫組織化学の標的として使用され、内皮細胞、巨核球、血小板、肥満細胞は通常陽性に染色される。^{[ 26 ]}

1980年代、バクスター・インターナショナルやバイエルなどの製薬会社は、加熱処理済みの新製品が発売された後も汚染された第VIII因子製剤の販売を続け、物議を醸した。 ^{[ 27 ]} FDAの圧力により、加熱処理されていない製品は米国市場から撤去されたが、アジア、ラテンアメリカ、および一部のヨーロッパ諸国には販売された。この製品はHIVに汚染されており、バイエルと米国食品医薬品局（FDA）の間で懸念事項として議論されていた。^{[ 27 ]}

第VIII因子は1937年に初めて発見されたが、エドワード・タデナム、フランシス・ロットブラットらが1979年に精製して初めて、そのタンパク質の分子同定に至った。^{[ 28 ] [ 29 ]}

• GeneReviews/NCBI/NIH/UWの血友病Aに関する項目
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における第VIII因子
• UniProt : P00451 (ヒト第VIII因子)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要 ( PDBe-KB) 。