ネマリンミオパチー

ネマリンミオパチー（桿体ミオパチーまたはネマリン桿体ミオパチーとも呼ばれる）は、先天性、多くの場合遺伝性の神経筋疾患で、筋力低下、低換気、嚥下障害、言語能力障害など、多くの症状が現れることがあります。これらの症状の重症度は様々で、ある程度は生涯を通じて変化する可能性があります。有病率は50,000出生児に1人と推定されています。^[1] これは最も一般的な非ジストロフィー性ミオパチーです。^{[2] [3]}

「ミオパシー」とは筋肉の病気を意味します。ネマリンミオパシーの人の筋繊維には、糸状の^[4] 棒があり、ネマリン小体と呼ばれることもあります^[5] 。 棒は病気の診断に役立ちますが、それ自体が機能障害を引き起こすというよりは、病気の過程で副産物である可能性が高いです。ネマリンミオパシー (NM) の人は、通常、運動発達が遅れるか、重症の場合は運動発達がまったくなく、腕、脚、胴体、首の屈筋、喉、顔などの骨格筋のすべてに衰弱が生じることがあります。衰弱は、遠位筋よりも近位筋でより重篤になる傾向があります。眼筋は通常影響を受けません。

この疾患は、生命維持が不可能な最も重篤な新生児期の形態から、正常な筋力と呼吸機能の最低限のレベルでしか機能していないように見えるため診断されないほど軽度な形態まで、重症度が重なる幅広いグループに臨床的に分類されることが多い。散発性晩発性ネマリンミオパチー（SLONM）は先天性疾患ではなく、出生時または幼児期に発症するNMとは異なる筋肉疾患であると考えられている。^[6]呼吸器系の問題は通常、あらゆる形態のNMの患者にとって最大の懸念事項であり、呼吸器感染症は非常に一般的である。NMは、特に重篤な形態では平均余命を縮めるが、積極的かつ予防的なケアにより、ほとんどの患者は生き延び、活動的な生活を送ることができる。

ネマリンミオパチーは、米国 筋ジストロフィー協会が扱う神経筋疾患の 1 つです。

症状は人によって異なります。幼児や乳児は動きが悪く、食事や呼吸に困難をきたします。出生直後に診断されない幼児の場合、これらは通常、最初に目に見える症状です。1 つの兆候は、顔が不均衡な領域で腫れていることです。新生児の他の例としては、揺れや動きにくさなどがあります。その他の症状には、首や胸郭上部の筋肉の衰弱などがあります。成人の場合、最も一般的な症状は呼吸器系の問題です。^[7]成人の他の症状は、軽度から重度の言語障害に及ぶ可能性があります。ネマリンミオパチーに関連して、脊柱側弯症と診断されることはよくあります。^[8] NM の乳児が成長して歩き始める年齢になると、筋肉の不足、または筋肉の疲労のため、平均よりも長い時間がかかります。^[9]

NMの引き継ぎには顔面筋が関与しているため、NMの患者では顔が細長く、下顎が突出していることが多い。NMに罹患した人は通常、20～50歳の間に筋肉の疲労を感じ始める。NMは通常進行性ではない。胃食道逆流症は一般的ではないが、NMと関連している。NMの結果として心臓異常が発生する可能性はあるが、その可能性は高くない。^[7]

軽度のNMの子供のほとんどは、最終的には自力で歩けるようになりますが、同年代の子供よりも遅くなることが多いです。中には、車椅子や歩行器、装具などの他の器具を使用して、移動能力を高める人もいます。重度のNMの人は、一般的に手足の動きが制限されており、車椅子を常時使用しています。体幹の筋肉が弱いため、NMの人は脊柱側弯症になりやすく、これは通常、小児期に発症し、思春期に悪化します。NMの人の多くは、背骨をまっすぐにして安定させるために脊椎固定手術を受けます。 ^[要出典]

患者は初期には関節の可動性が正常範囲を超えていることが多いが、加齢とともに関節の変形や側弯症が起こるのが一般的である。^[10]ネマリンミオパチーの患者が早期に関節に気を配っていれば、関節の問題は発生時に検出でき、進行を遅らせることができる。関節の問題の治療は、理学療法によるストレッチ運動から外科的装具の導入まで多岐にわたる。ネマリンミオパチーの患者に対する運動の利点はまだ研究中であるが、研究者らは低強度の運動で筋肉機能が改善することを確認している。激しい運動や重いウェイトの使用は避けるべきである。^[要出典]

呼吸器系の問題への注意は、NM を患う多くの人にとって健康にとって非常に重要です。重度の NM を患う乳児は、出生時または出生直後に呼吸困難を経験することがよくありますが、これは非常にまれなケースでのみ見られます。中等度または軽度の NM を患う人では、呼吸障害がすぐには現れないかもしれませんが、ある程度は存在することがよくありますが、常に存在するとは限りません。多くの神経筋疾患と同様に、低換気は知らないうちに始まる可能性があり、特に夜間に呼吸を補助する非侵襲性の機械装置を使用して治療しないと、深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。^{[引用が必要]}

球筋（喉）の筋力低下は、ネマリンミオパチーの主な特徴です。最も重度のNMの患者は、飲み込むことができず、栄養チューブを通して栄養を摂取できません。中等度および軽度のNMのほとんどの人は、栄養の一部またはすべてを経口摂取しています。球筋障害は、コミュニケーションの困難につながることもあります。NMの患者は、軟口蓋と喉の奥の間である口蓋帆咽頭ポートの閉鎖が不十分なために、開鼻声になることがよくあります。これは外科的に矯正できる場合があります。コミュニケーション能力は、言語療法、口腔補綴装置、手術、およびコミュニケーション補助装置によって強化される場合があります。NMは認知能力や知能に何ら影響を及ぼしません。^[要出典]

ネマリンミオパチーの身体的症状は多種多様ですが、筋力低下は、通常、近位筋、特に呼吸筋、延髄筋、体幹筋に集中しています。^[11] 重度のネマリンミオパチーの人は出生時に明らかな症状を示しますが、中等度または軽度のネマリンミオパチーの人は、最初は影響を受けていないように見える場合があります。ネマリンミオパチーの赤ちゃんは、しばしば「だらり」と垂れ下がった低張性であることが観察されます。ネマリンミオパチーで生まれた子供は、成長するにつれて筋力が増すことが多いですが、時間の経過とともに、筋力低下が身体の特徴に与える影響がより顕著になることがあります。ネマリンミオパチーの成人は、通常、非常に細身の体格をしています。^[11]

ネマリンミオパチーは、少なくとも11の異なる遺伝子の1つに変異が生じることで発症します。 ^{[2] [12]} ネマリンミオパチーは臨床的にも遺伝的にも異質な疾患であり、常染色体優性および常染色体劣性の両方の形態が起こり得ます。診断は、筋力低下、深部腱反射の欠如または低下（反射低下）、高口蓋などの臨床徴候、ならびに筋線維内に顕微鏡レベルで観察されるネマリン桿体と呼ばれる電子密度の高い凝集体に基づいて行われます。患者の既知の遺伝子変異の特定による遺伝子確認も、診断の重要な要素です。^{[13] [14]}

ネマリンミオパチーを引き起こす最も一般的な2つの遺伝子変異は、NEBまたはACTA1に見られます。^[15] NEB遺伝子の変異により、通常、出生時または幼少期に症状が現れます。この変異は、ネマリンミオパチー患者の約50％に見られます。NEBの変異を持つ人の最も一般的な遺伝経路は常染色体劣性であり、両親はそれぞれ1つの変異したコピーと1つの正常に機能する遺伝子のコピーを持ち、変異したコピーを子孫に渡します。場合によっては、ACTA1変異を伴うこともあり、常染色体優性の遺伝パターンによってNMが発生することがあります。この変異は、NM症例の約15〜25％に見られます。^[16] この割合が低い理由の1つは、NMが卵子または精子で自然に発生するACTA1の新生変異に関連しているためです。 ^[9]遺伝性疾患の場合、同じパートナーとの妊娠では、変異遺伝子が子孫に伝わるリスクは同じです。NMを引き起こす新しい突然変異（de novo）も発生する可能性があり、de novo変異はACTA1遺伝子で最も頻繁に発生することがわかっています。^[16] MYPNはNMに関連する最後の遺伝子です。ネマリンミオパチーのすべての症例のリスクは、男性と女性で同じです。^[9]

NM患者の身体能力は、遺伝子型や生検で観察される筋肉病理とはあまり相関しない。^[18]

筋細胞は複雑な機械的および化学的プロセスで収縮する。プロセスまたは構造のどこかが乱れると、遺伝的変異を持つ人の場合のように、機能不全が生じる可能性が高い。ネマリンミオパチーの人では、筋肉の収縮が悪影響を受ける。電子顕微鏡レベルでは、一部の筋細胞に棒状の成分が見られることが多く、それが見られる場合は、ネマリン桿体ミオパチーと呼ばれる症状の診断となる。これらの桿体の存在自体が筋力低下を引き起こすわけではなく、むしろ筋繊維内で何かがうまくいかなかった結果として現れる。筋細胞に見られる桿体の数と、その人の筋力低下の程度との間には関係はない。これまでに発見されたネマリンミオパチーと呼ばれる症状を引き起こすさまざまな遺伝子変異はすべて、サルコメアのさまざまな成分をコードする遺伝子にある。^[11]正常な筋細胞では、サルコメアを構成する筋繊維のさまざまな部分が、効果的な筋収縮のためのパターンで均等に分布している。ある種のNMはこれらの筋線維の配置に影響を及ぼし、筋肉が効率的または効果的に収縮できなくなるという証拠があります。^[要出典]

ネマリンミオパチーは通常遺伝性で、出生時または幼少期から罹患した個人に特徴が現れる。しかし、成人になるまでネマリンミオパチーの症状が現れないケースもある。これらのケースは通常遺伝性ではない。ネマリンミオパチーに関連付けられている遺伝子のほとんどは、筋細胞の筋節のタンパク質のコード化にも関与している。^[11] 呼吸筋は他の骨格筋群よりも影響を受けやすい。心筋は通常ネマリンミオパチーでは影響を受けないが、影響を受ける場合は拡張型心筋症を呈することが多い。眼筋は通常影響を受けない。^[要出典]

さまざまな遺伝子の変異により、さまざまな種類のネマリンミオパチーが引き起こされ、細胞や人の身体にさまざまな影響を与えます。最初に特定されたネマリンミオパチーの種類は、スローαトロポミオシン遺伝子TPM3によるもので、重症度は症例によって異なります。この種類のネマリンミオパチーでは、罹患した人は上肢よりも下肢の方が弱くなり、影響を受けます。^[11]

前述のように、NMの最も一般的な遺伝的形態は、ネブリンと呼ばれるネブリン遺伝子の変異によって引き起こされ、^{[19] [20]}重症度の範囲があります。NMがNEB遺伝子の変異によって引き起こされると考えられる、これまでに発表されたすべての症例は常染色体劣性であり、ネマリンミオパチーの最も一般的な原因です。^[21]この種のNMの患者は、体幹の近位筋よりも、頭部の筋肉がより影響を受けます。その結果、この遺伝子変異を持つ患者は、頭を持ち上げることができず、鼻声で話すことがよくあります。この種のNMが患者の知能を高める可能性があることを示唆する症例があります。^[11]

骨格筋α-アクチン遺伝子ACTA1における3番目の種類のネマリンミオパチーは、劣性ヌル変異が原因です。^[11] これらの患者は、必ずしも筋肉細胞に典型的なネマリン小体を示すわけではありません。彼らが示す唯一の異常は、筋線維の異常な分布です。

ネマリンミオパチーを引き起こす変異は、他にもいくつか特定されています。1 つは骨格筋の遅筋に影響を及ぼし、もう 1 つは患者の筋肉にネマリン小体とその他の異常なコアのような構造が形成される原因となります。^{[引用が必要]}

• 筋電図検査（EMG）。この検査では、神経細胞や筋肉細胞が損傷しているかどうかを判定します。ネマリンミオパチーの一般的な症状は筋力低下であるため、この検査により医師は筋力低下がどこで、なぜ起こっているのかを判定することができます。^[7]
• 筋骨格系のMRI。MRIは磁場を利用して体の構造を撮影し、医師が患者が特定の病気にかかっているかどうかを判断できるようにします。^[7]
• 針生検針生検では、医師が体内の特定の細胞を検査することができます。これらの細胞は検査のために研究所に送られ、全身の筋力低下がなぜ起こっているのかをさらに特定することができます。この検査により、筋細胞に棒状の構造が含まれていることが確認できます。^[7]

現在、ネマリンミオパチーには治療法がありません。ネマリンミオパチーは非常にまれな病気で、平均して5万人に1人しか発症しませんが、最近の研究ではこの数字はさらに低いことが示されています。この病気の症状を最小限に抑える治療法は数多くあります。ネマリンミオパチーの患者を助けるための治療法や手順は、病気の重症度によって異なります。可能な対策としては、装具などの安定器の使用が挙げられます。その他の手段としては、対象となる筋肉が最大限の健康を維持できるように、適度なストレッチや適度な運動などがあります。^{[22] NMの患者は生涯にわたって成長し発達するため、}神経科医、理学療法士、言語聴覚士、心理学者など、 さまざまな医療専門家に定期的に診てもらうことが重要です。患者と家族の両方が日常生活に適応できるように支援します。^[10]

NM には治療法はありませんが、中等度から重度の場合でも、多くの人が健康で活動的な生活を送ることは可能であり、一般的です。^[23]研究では、罹患した人々の衰弱症状を軽減し、質の高い方法で寿命を延ばす方法が模索され続けています。健康センターで入手できるアミノ酸である L-チロシンのサプリメントを摂取することで、分泌処理、エネルギーレベル、身体機能がわずかに改善した人もいます。 ^[24] 症状によっては、患者の年齢とともに悪化する場合があります。筋肉の減少は当然のことながら加齢とともに増加しますが、ネマリンミオパチーではさらに顕著になります。^[25]

NMコミュニティでは、CMDIR（レジストリ）やCMD-TR（バイオリポジトリ）などの新しい研究リソースが利用可能になりました。これら2つのリソースは、研究への参加に関心のある家族や個人と、NMの治療または治癒を目指す科学者を結び付けます。NMに関する研究の中には、遺伝子変異が筋細胞や体の他の部分に及ぼす分子的影響をより深く理解し、NMが他の疾患や健康上の合併症とどのような関連があるかを観察しようとするものもあります^[26]。

「桿体ミオパチー」は、1958年にオーストラリアの医師ダグラス・ライによって初めて特定されました。 ^[27] しかし、ライの研究結果は公表されませんでした。別の医師が、筋肉組織内の桿体を発見したことを生検の産物だと一蹴したからです。40年後、ライの「桿体ミオパチー」患者はネマリンミオパチーであることが確認されました。その後、別のオーストラリアの研究者グループがライの研究を称える論文を発表しました。^[28]

「ネマリンミオパチー」は、1963年に北米の研究者PEコーエンとGMシャイによって発表された論文で初めて命名されました。シャイと彼のチームは、複数の患者に筋肉生検を実施し、筋力低下患者の筋線維に棒状の構造を発見しました。 ^[22] NMの研究を行っている研究所は世界中にあり、特に米国、カナダ、イギリス、フィンランド、オーストラリアにあります。^[要出典]

1999年、David McDougall氏によってネマリンミオパチーに関するNMコミュニティ^[29]と最初のウェブサイト(www.nemaline.org ^[30] )が立ち上げられ、2004年10月にはカナダのトロントでネマリンミオパチー支援グループ主催のネマリンミオパチーカンファレンスが開催されました。それ以来、数多くのカンファレンスや社交イベントが開催され、2008年以降に開催されたすべてのイベントは、NMコミュニティの治療法開発と社交イベントの支援に特化している唯一の財団であるA Foundation Building Strength for Nemaline Myopathy (AFBS) ^[31]と共催されています。2006年3月、Niki Shisler氏は、重度のNMを患う双子の息子の出産にまつわる体験を綴った著書「Fragile 」を出版しました。 2014年、専門家チームが先天性ミオパチー患者やその家族と協力し、先天性ミオパチー患者の生活管理に関する初のガイドブックを作成した^{[要出典]。}

• Nemaline Myo に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW エントリー\