相同性誘導修復

相同組換え修復（HDR ）は、細胞内で二本鎖DNA損傷を修復するメカニズムである。 ^[1] HDRの最も一般的な形態は相同組換えである。HDRメカニズムは、主に細胞周期のG2期とS期に核内に相同DNA片が存在する場合にのみ細胞によって使用される。相同組換え修復の他の例としては、一本鎖アニーリングや切断誘導複製が挙げられる。相同DNAが存在しない場合は、代わりに非相同末端結合（NHEJ）と呼ばれる別のプロセスが行われる。^{[2] [3]}

HDR はがんの形成を抑制するために重要です。HDR は壊れた DNA 鎖を修復することでゲノムの安定性を維持します。テンプレートを使用するため、エラーがないと想定されています。NHEJ によって二本鎖 DNA 損傷が修復される場合、検証する DNA テンプレートが存在しないため、情報の損失を伴う新しい DNA 鎖の形成につながる可能性があります。DNA鎖内の異なるヌクレオチド配列は、細胞内で異なるタンパク質の発現をもたらします。このタンパク質エラーにより、細胞内のプロセスが失敗する可能性があります。たとえば、分裂を停止する信号を受け取ることができる細胞の受容体が機能不全に陥ると、細胞は信号を無視して分裂を続け、がんを形成する可能性があります。HDR の重要性は、このメカニズムが進化を通じて保存されているという事実からわかります。HDR メカニズムは、酵母などのより単純な生物でも発見されています。

HDR の経路はまだ完全には解明されていません ( 2008 年 3 月)。しかし、いくつかの実験結果から、特定のモデルの妥当性が示されています。ヒストンH2AX (γH2AX と表記) は、損傷発生後数秒以内にリン酸化されることが一般的に認められています。H2AX は、損傷部位だけでなく、損傷の周囲全体でリン酸化されます。そのため、γH2AX は、損傷部位にタンパク質を引き付ける接着成分として機能することが示唆されています。いくつかの研究グループは、H2AX のリン酸化は、MDC1 と協力して ATM と ATR によって行われると示唆しています。H2AX が修復経路に関与する前または関与している間に、MRN 複合体 (Mre11、Rad50、NBS1 で構成) が、壊れた DNA 末端と他の MRN 複合体に引き付けられ、壊れた末端をまとめることが示唆されています。MRN 複合体によるこの作用により、染色体切断が防止される可能性があります。その後、DNA末端は処理されて、不要な化学基の残留物が除去され、一本鎖のオーバーハングが形成されます。一方、最初から一本鎖DNAのすべての断片はタンパク質RPA（複製タンパク質A）で覆われています。RPAの機能は、相補断片がポリメラーゼによって再合成されるまで、一本鎖DNA断片を安定に保つと考えられます。この後、Rad51がRPAと置き換わり、DNA鎖上にフィラメントを形成します。BRCA2 （乳がん関連）と連携して、Rad51は相補DNA断片を結合し、それが壊れたDNA鎖に侵入してポリメラーゼのテンプレートを形成します。ポリメラーゼは、PCNA（増殖細胞核抗原）によってDNA鎖上に保持されます。PCNAは細胞核内に典型的なパターンを形成し、それを通じて現在の細胞周期を判定することができます。ポリメラーゼは、壊れた鎖の失われた部分を合成します。壊れたストランドが再構築されるとき、両方のストランドは再び分離する必要があります。複数の「分離」方法が提案されていますが、モデルを選択するのに十分な証拠はまだありません ( 2008 年 3 月)。ストランドが分離されたら、プロセスは完了です。

Rad51 が損傷と共存していることは、NHEJ ではなく HDR が開始されたことを示しています。対照的に、Ku 複合体 (Ku70 と Ku80) の存在は、HDR ではなく NHEJ が開始されたことを示しています。

HDR と NHEJ は二重鎖切断を修復します。NER (ヌクレオチド除去修復)、BER (塩基除去修復)、MMR などの他のメカニズムは損傷を認識し、一本鎖の撹乱によって損傷を置き換えます。

出芽酵母サッカロミセス・セレビシエでは、相同組換え修復は主に栄養成長中に起こる自然発生的または誘発された損傷に対する反応です。^[4]（BernsteinとBernstein、pp 220-221 ^[5]でもレビューされています）。酵母細胞が相同組換え修復を受けるためには、修復される領域と配列相同性を持つ2つ目のDNA分子が同じ核内に存在していなければなりません。細胞周期のG1期にある二倍体細胞では、そのような分子は相同染色体の形で存在します。しかし、細胞周期のG2期（DNA複製後）では、2つ目の相同DNA分子である姉妹染色分体も存在します。証拠によれば、姉妹染色分体は特別な近接関係を共有しているため、組換え修復の基質として遠位相同染色分体よりも好まれるだけでなく、相同染色分体よりも多くのDNA損傷を修復する能力があることが示されています。^[6]

減数分裂中、相同組換え修復の最大3分の1は姉妹染色分体間で起こります。^[7] 残りの3分の2以上の相同組換え修復は、姉妹以外の相同染色分体間の相互作用の結果として起こります。

雌の生殖能力と将来の子孫の健康は、高品質の卵母細胞が十分に利用できるかどうかに大きく依存する。卵母細胞は、主に減数分裂前期停止状態で卵巣内に維持される。哺乳類の雌では、停止期間は数年に及ぶことがある。この停止期間中、卵母細胞は二重鎖切断を含む自然発生的なDNA損傷を受ける。しかし、卵母細胞はDNA二重鎖切断を効率的に修復できるため、遺伝的完全性の回復と子孫の健康の保護が可能になる。 ^[8] 卵母細胞DNA損傷を修復できるプロセスは、相同組換え修復と呼ばれる。^[8]

• 相同組換え

• Aparicio T、Baer R、Gautier J (2014 年 7 月)。 「 DNA 二本鎖切断修復経路の選択と癌」。DNA修復 (Amst)。19 : 169–75。doi : 10.1016 /  j.dnarep.2014.03.014。PMC 4051845。PMID  24746645。