もやもや病

もやもや病
もやもや病の T1 強調 MR 画像。基底核の血流空隙が矢印で示されています。
専門	脳神経外科
症状	頭痛、発作、脱力感、顔、腕、脚（通常は体の片側）のしびれまたは麻痺、視覚障害、話すことや他人の話を理解することの困難（失語症）、認知または発達の遅れ、不随意運動。[1]
合併症	脳への永久的な損傷、発作、麻痺、視覚障害、言語障害、運動障害、発達遅延などが生じる。[1]
診断方法	磁気共鳴画像（MRI）、コンピュータ断層撮影（CT）、脳血管造影、陽電子放出断層撮影（PET）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）、脳波（EEG）、経頭蓋ドップラー超音波。[1]
薬	血液凝固阻止剤、カルシウム拮抗薬、抗てんかん薬。[1]

もやもや病は、脳内の特定の動脈が狭くなる病気です。狭窄と血栓（血栓症）により血流が遮断されます。^{[2]閉塞を補うために閉塞血管の周囲に}側副血行路が形成されますが、側副血管は細く、弱く、出血、動脈瘤、血栓症を起こしやすいです。従来の血管造影検査では、これらの側副血管は「煙の塊」のように見え、日本語では「もやもや」と表現されます。^[2]

もやもや病が単独で診断され、基礎にある関連疾患がない場合、もやもや病と診断されます。動脈狭窄と側副血行路が両側性の場合も同様です。もやもや症候群は片側動脈狭窄の場合、または指定された複数の疾患の 1 つが同時に存在する場合に発生します。^[3]これは、もやもや病が一次疾患に続発していると考えられる場合もあります。主に、遠位内頸動脈の閉塞が起こります。血管造影では「煙の塊」が見られ、治療の選択肢は外科的バイパスです。

患者は通常、一過性脳虚血発作、虚血性/出血性脳卒中、または発作を呈する。 ^[4]年齢分布は、青年期または40代半ばの二峰性である。^[5]

もやもや病の約 10% は家族性で、一部の症例は特定の遺伝子変異が原因です。もやもや病 2 型 (MYMY2; 607151) の感受性は、17 番染色体長腕 (17q25) のRNF213遺伝子 (613768) の変異によって引き起こされます。もやもや病 5 型 (MYMY5; 614042) は、 10 番染色体長腕 (10q23.3) のACTA2遺伝子 (102620) の変異によって引き起こされます。アカラシアを伴うもやもや病 6 型 (MYMY6; 615750) は、 4 番染色体長腕 (4q32) のGUCY1A3遺伝子 (139396)の変異によって引き起こされます。この疾患の遺伝子座は、 3番染色体の短腕（MYMY1）と8番染色体の長腕（8q23）（MYMY3; 608796）にマッピングされている。また、モヤモヤ病、低身長、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症、顔面異形症を特徴とし、 17番染色体のq25.3に連鎖するX連鎖劣性症候群疾患MYMY4（300845）も参照のこと。^[6]

米国では、もやもや病の発生率は10万人あたり0.086人である。^[7]日本では、全体的な発生率はより高く（10万人あたり0.35人）、^[8]北米では、30代または40代の女性が最も多く罹患しているが、乳児期または小児期に発症することもある。これらの女性は、一過性脳虚血発作（TIA）や脳出血を頻繁に経験するか、まったく症状を経験しないこともある。日本の患者と比較して、再発性脳卒中のリスクが高く、独特の根本的な病態生理を経験している可能性がある。^[9]

もやもや病は先天性の場合と後天性の場合があります。ダウン症候群、鎌状赤血球貧血、神経線維腫症1型、先天性心疾患、線維筋性異形成、活性化プロテインC抵抗性、または頭部外傷の患者は、もやもや奇形を発症する可能性があります。^[10]患者全体の約3分の1は男性ですが、男性よりも女性に多く見られます。^[11]

もやもや病は日本語の擬態語で、狭窄に反応して細い血管が絡み合うことで血管造影検査で煙が現れることから、その特徴的な名前が付けられました。これにより動脈から血液が漏れ出し、脳に圧力がかかり、頭痛を引き起こします。この病気が最初に報告されてから60年以上経ちますが、もやもや病の発症機序は不明のままでしたが、リングフィンガータンパク質213（RNF213）遺伝子が関与していると考えられてきました。^[12] 2021年9月、南インドの研究者がもやもや病の発症機序に関する画期的な理論を提唱しました。「メカノバイオロジカル理論」と名付けられたこの病気は、多因子性の発症機序を持っています。著者らは、この病気の特発性および症候群性の変異体におけるもやもや現象の発生について、具体的な説明を提供しています。^[13]要するに、著者らは、もやもや病は、最終的には広範囲の脳血管閉塞と、その結果として障害を受けた脳に血液を供給しようとする血管接続の変化に寄与するいくつかの要因（例えば、血管解剖の違い）によって発生する可能性が高いと報告している。^[13]

一度血管閉塞が始まると、既知の医療処置にもかかわらず血管閉塞が続く傾向があります。人によっては、一過性脳虚血発作や脳卒中を繰り返し、重篤な機能障害や死に至ることもあります。また、閉塞が何の症状も引き起こさない人もいます。^[14]

この病気は主に内頸動脈の狭窄を引き起こし、頭蓋内の内頸動脈の枝である中大脳動脈と前大脳動脈に広がることが多い。^{[2]内頸動脈が完全に閉塞すると、そこから血液を供給する微細な側副循環が遮断される。患者は多くの場合、}脳底動脈から発生するウィリス動脈輪の後ろ側（後方）からの側副循環で生き延びる。^[2]

もやもや病における動脈の狭窄は、アテローム性動脈硬化症における狭窄とは異なります。アテローム性動脈硬化症では、動脈壁が損傷し、脂肪と免疫細胞の沈着を招き、最終的には脂肪を多く含んだ免疫細胞が蓄積します。もやもや病では、頸動脈の内層が動脈腔内で増殖します。動脈は血栓で満たされ、脳卒中を引き起こすこともあります。^[2]

もやもや病は、30代から40代の成人に発症する傾向がある。小児では脳卒中や発作を起こしやすい。成人では脳卒中や出血を起こしやすい。臨床的特徴は、脳卒中、反復性一過性脳虚血発作（TIA）、感覚運動麻痺（四肢のしびれや麻痺）、けいれん、および/または片頭痛様頭痛である。さらに、脳卒中後には二次出血が起こる可能性がある。このような出血は出血性脳卒中と呼ばれ、弱い新生血管壁の破裂によっても起こる可能性がある。^[要出典]

脳血管造影検査は、もやもや病とその進行を診断するためのゴールドスタンダードです。鈴木分類によれば、もやもや病は6つの段階に分類されます。^[15]

• ステージ1 頸動脈狭窄
• ステージ2 もやもや病の発症と頭蓋内主動脈の拡張
• ステージ3 もやもや病の悪化と前大脳動脈および中大脳動脈の欠損
• ステージ4 もやもや病変と後大脳動脈の欠損の最小化
• ステージ5 もやもや病変の縮小と外頸動脈側副血行路の形成
• ステージ6 もやもやが消失し、外頸動脈と椎骨動脈のみの循環となる

磁気共鳴血管造影（MRA）も鈴木分類システムと良好な相関関係があり、病気の診断に有用である。^[15]

モヤモヤ病に罹患した動脈壁の平滑筋細胞の増殖は、この病気の典型的な特徴であることが判明している。モヤモヤ病で死亡した 6 人の患者の 6 つの剖検を調査した結果、モヤモヤ病に罹患した血管の最内層が肥厚または増殖しているという説を裏付ける証拠があることが判明した。これらの血管とは、ACA (前大脳動脈)、MCA (中大脳動脈)、ICA (内頸動脈) である。ICA が閉塞すると、ICA によって供給されている「煙のような」側副血管が同時に減少する。^[16]

モヤモヤ病に関係する脳領域への血液と酸素の供給が減少していることを示すために、 SPECT （単一光子放出コンピュータ断層撮影）などの核医学検査がよく使用されます。従来の血管造影検査は、ほとんどの場合、モヤモヤ病の確定診断を下すため、外科手術を検討する前に実施する必要があります。^{[引用が必要]}

ダレン・B・オーバックは、短い動画で、この病気がどのように進行するか、また、もやもや病の進行を検出する上で血管造影が果たす役割について説明しています。^[17] 2019年、作家でアーティストのサラ・リペットは、もやもや病の診断と治療を求める10年にわたる闘いを描いたグラフィックノベル「A Puff of Smoke」 （ジョナサン・ケープと共著）を出版しました。この本は、ガーディアン紙で「深刻な幼少期の病気を描いた素晴らしい回想録」と称賛されました。 ^[18]この本は、2019年の同紙の「年間最優秀グラフィックノベル」の1つであり、 2019年11月にはオブザーバー紙の月間最優秀グラフィックノベルに選ばれました。^[19]

スミス（2015）は、もやもや病と相関する特定の生物学的マーカーを調べた研究を行った。これらのバイオマーカーのカテゴリーには、もやもや病によく関連する症状である表現型、もやもや病の診断のための放射線学的マーカー、もやもや病の場合に起こるタンパク質や細胞の変化などが含まれる。^[20]

もやもや病と同様に、もやもや病と密接に関連する疾患があります。もやもや病と密接に関連する一般的な疾患には、21トリソミー（ダウン症候群）、鎌状赤血球症、神経線維腫症1型などがあります。また、甲状腺機能亢進症と先天性小人症は、後年もやもや病と診断される可能性と相関する、関連性の低い2つの症候群であると特定する証拠もあります。^[20]

また、モヤモヤ病の診断につながる特定の放射線学的バイオマーカーが特定されたことを示す研究もある。これらの特定の放射線学的マーカーは、現在ではモヤモヤ病の許容可能な主要構成要素とみなされており、国際疾病分類 (ICD) に追加されている。これらのモヤモヤ病のバイオマーカーは、「分岐部を含む遠位 ICA の狭窄、および近位 ACA と MCA の一部...拡張した基底側副血管が存在する必要がある」である^[20]。放射線検査で発見される、モヤモヤ病の分類指標に追加されていないその他の一般的な所見には、脳の血管の非常に明確な変化が含まれる。これらの変化には、MRI で発見される虚血と脳血管予備能という別の変化を補うために新たに形成された血管が含まれる。機能的変化には、脳の血管 (具体的には ICA、ACA、MCA) の虚血の証拠が含まれる。また、モヤモヤ病と分類されるためには、X線バイオマーカーのすべての所見が両側性でなければならないことにも留意することが重要です。そうでない場合、所見が片側性であれば、モヤモヤ症候群と診断されます。^[20]これは最近2021年に変更され、モヤモヤ病研究委員会（RCMD）は「頭蓋内頸動脈の両側性病変を必要とする以前の定義の制限を削除しました。現在では、近位中大脳動脈または前大脳動脈の病変で十分であり、片側性MMDの両側性病変への進行の証拠が増えていることを考えると、片側性疾患でも診断に受け入れられます。」^[21]

また、モヤモヤ病の診断に関連付けられているタンパク質バイオマーカーもいくつかあります。この病気はまれであるため、実施された研究のサンプルサイズは小さいですが、結果はこの病気といくつかの特定のタンパク質バイオマーカーとの相関関係を示しています。^[20]他の研究では、モヤモヤ病と接着分子1（ICAM-1）の相関関係が、正常な血管機能の対応物と比較して増加していることが確認されています。^{[22] [23]}さらに、炎症細胞の局在は、炎症刺激自体がモヤモヤ病患者に見られるICA、ACA、MCAの増殖と閉塞の原因である可能性があることを示唆していると結論付けられています。^[3]

抗血小板薬（アスピリンを含む）は、通常、血栓を防ぐために投与されますが、通常は手術が推奨されます。もやもや病は、内頸動脈と、隣接する前大脳動脈および中大脳動脈の近くの部分にのみ影響を及ぼす傾向があるため、外科医は、外頸動脈や浅側頭動脈などの他の動脈を誘導して、その循環を置き換えることができます。動脈は、脳循環に直接縫い付けられるか、数週間後に新しい循環を再構築するために脳の表面に配置されます。^[2]

この疾患に対して開発された手術法は数多くあるが、現在最も好まれているのは、間接的手術である EDAS、EMS、および複数の穿頭孔と、直接的手術である STA-MCA である。間接的手術を組み合わせて実施される直接浅側頭動脈(STA) から中大脳動脈(MCA) へのバイパス (ECIC バイパスとも呼ばれる) の両方を含む複合血行再建術が、治療の選択肢と考えられている。特に出血性疾患に対するその有効性は不明であるが、この手術は充血した側副血管への血行動態的負担を軽減すると考えられている。複数の穿頭孔は前頭葉と頭頂葉に使用されており、良好な新生血管形成が達成されている。^{[引用が必要]}

EDAS (脳硬膜動脈癒合術) 手術は、数センチにわたって頭皮の動脈を切開し、動脈の真下の頭蓋骨に一時的に小さな開口部を作る癒合手術です。その後、動脈を脳表面にある中大脳動脈の枝に縫合し、骨を元の状態に戻します。^{[引用が必要]}

EMS（脳筋癒合術）手術では、額のこめかみ部分にある側頭筋を切開し、頭蓋骨の開口部から脳の表面上に置きます。^[要出典]

複数の穿頭孔手術では、頭皮から脳への新しい血管の成長を可能にするために、頭蓋骨に複数の小さな穴（穿頭孔）が設けられます。^{[引用が必要]}

STA-MCA手術では、頭皮動脈 (浅側頭動脈または STA) を脳表面の動脈 (中大脳動脈または MCA) に直接縫合します。この手術は、一般的に EC-IC (外頸動脈-内頸動脈) バイパスとも呼ばれます。^{[引用が必要]}

これらの手術のすべてに共通するのは、血液と酸素が「不足」した脳が、脳に血液を送り、閉塞部位を迂回する新しい、より効率的な手段をつかみ、開発するという概念です。修正直接吻合術と脳筋動脈吻合術は、手術後に脳血流 (CBF) を増加させることで、この改善に役割を果たします。術後の効果と術前の血管造影の段階の間には、有意な相関関係が見られます。手術では、麻酔科医がモヤモヤ病の治療を受けている子供の管理経験を持っていることが非常に重要です。なぜなら、彼らに必要な麻酔の種類は、他のほとんどのタイプの神経外科手術で子供が受ける標準的な麻酔とは非常に異なるからです。^{[引用が必要]}

この疾患の自然経過はよくわかっていません。モヤモヤ病の治療を受けた患者の長期的な見通しは、直接バイパス手術が使用される場合、良好であると思われます。^[24]間接 EDAS、EMS、および複数の穿頭孔手術後、症状はほぼすぐに改善したように見えるかもしれませんが、十分な血液供給を行うために新しい血管が発達するまでにはおそらく 6 ～ 12 か月かかります。^{[引用が必要]}直接 STA-MCA 手術では、血液供給が即座に増加します。^{[引用が必要]}

一度大きな脳卒中や出血が起こると、治療を受けても患者の機能は永久に失われる可能性があるため、この症状を速やかに治療することが非常に重要です。^[要出典]

2008 年 6 月、症例報告により、もやもや病と脳の内層である硬膜の動静脈瘻(AVF) の両方が硬膜血管新生に関連していることが立証されました。これらの要因は、虚血が硬膜 AVF の形成に寄与するメカニズムを表している可能性があります。バロー神経研究所では、片側もやもや症候群と同側硬膜動静脈瘻の同時発生の症例が少なくとも 1 件報告されています。この症例では、44 歳の男性が頭痛、耳鳴り、およびコンピューター断層撮影スキャンで確認された脳室内出血を呈して来院しました。脳血管造影検査では、右もやもやパターンと、外頸動脈の枝によって栄養供給され、横静脈洞に排出される同側硬膜 AVF が示されました。この極めてまれな同時発生は、より深い病原性の意味合いを持つ可能性があります。^[25]

もやもや病の発症に関する研究は、この病気の発症に関する「メカノ生物学的理論」の提唱によって大きな進展を遂げた。南インドの研究グループは、数値流体力学研究と長期的データに基づいてこの統一理論を提唱した。この提唱は、文献に記載されているもやもや病ともやもや症候群の発症を単一のメカニズムに統合するものである。^[13]

• moyamoya.eu—モヤモヤ病患者の診断と治療に関する情報を提供する国際ウェブサイト
• もやもや病に関するOrphanetの病気ページ
• もやもや病ポータル - トリバンドラムのスリー・チトラ・ティルナル医学技術研究所 (SCTIMST)