細胞分裂

動物細胞の細胞質分裂は、微小管の安定化と有糸分裂紡錘体の再編成による中心紡錘体の形成から始まります。中心紡錘体（または紡錘体中間帯）は、非動原体微小管繊維が紡錘体極の間に束ねられることで形成されます。ヒト、ショウジョウバエ、線虫など、多くの異なる種では、効率的に細胞質分裂を行うために中心紡錘体が必要ですが、中心紡錘体がない場合の具体的な表現型は種によって異なります（例えば、ショウジョウバエの特定の細胞型では中心紡錘体がないと分裂溝を形成できませんが、線虫の胚とヒトの組織培養細胞では分裂溝が形成されて陥入するものの、細胞質分裂が完了する前に退縮することが観察されます）。

有糸分裂紡錘体の再編成と中心紡錘体の形成の過程は、後期におけるCDK1活性の低下によって引き起こされます。^{[ 6 ]}中期から後期への移行における CDK1 活性の低下は、複数の中心紡錘体構成要素の阻害部位の脱リン酸化につながります。まず、CPC (染色体パッセンジャー複合体) のサブユニットから CDK1リン酸化が除去されると、中期に位置付けられているセントロメアから中心紡錘体への転座が可能になります。CPC は中心紡錘体自体の構造的構成要素であるだけでなく、 PRC1 (微小管束形成タンパク質 1) や MKLP1 (キネシンモータータンパク質)を含む他の中心紡錘体構成要素のリン酸化調節にも関与しています。元々はCDK1によるリン酸化によって阻害されていたPRC1は、現在ではホモ二量体を形成できるようになり、逆平行微小管間の界面に選択的に結合し、中心紡錘体の微小管の空間的組織化を促進する。MKLP1は、RhoファミリーGTPase活性化タンパク質CYK-4（MgcRacGAPとも呼ばれる）とともに、セントラルスピンドリン複合体を形成する。セントラルスピンドリンは、高次クラスターとして中心紡錘体に結合する。セントラルスピンドリンクラスターの形成は、 CPCの構成要素であるAurora BによるMLKP1のリン酸化によって促進される。

要するに、中期-後期移行期にCDK1活性が直接的または間接的に低下することにより、複数の中心紡錘体構成要素のリン酸化調節を介して中心紡錘体の自己集合が開始される。中心紡錘体は、細胞質分裂において、分裂溝の位置制御、膜小胞の分裂溝への輸送、および分裂の最終段階に必要な中間体構造の形成など、複数の機能を持つ可能性がある。^{[ 7 ]}

動物細胞の細胞質分裂の第2段階は、分裂面の決定と細胞質分裂溝の形成です。分離した染色体の2つの塊の間に分裂面を正確に配置することは、染色体の損失を防ぐために不可欠です。一方、動物細胞において紡錘体が分裂面を決定するメカニズムは、おそらく細胞質分裂における最も根深い謎であり、激しい議論の対象となっています。分裂溝誘導には3つの仮説が存在します。^{[ 7 ]}

一つ目は星状刺激仮説で、紡錘体の両極から伸びる星状微小管が細胞皮質に溝形成を誘発する信号を運び、そこで両極からの信号が何らかの形で紡錘体のリング状領域に集中するというものである。

第二の可能性として、中心紡錘体仮説と呼ばれる説がある。これは、細胞分裂溝が中心紡錘体の赤道部から生じる正の刺激によって誘導されるというものである。中心紡錘体は、赤道皮質における小型GTPaseタンパク質RhoAの集中と活性化を促進することで、分裂面の決定に寄与する可能性がある。

3つ目の仮説は星状体弛緩仮説である。この仮説では、活性アクチン・ミオシン束が細胞皮質全体に分布しており、紡錘体極付近での収縮の阻害によって、極間の中間点で収縮活性が最も高くなる勾配が生じると仮定している。言い換えれば、星状体微小管は、極付近の皮質弛緩を増加させる負のシグナルを生成する。線虫Caenorhabditis elegans胚における遺伝学的およびレーザーマイクロマニピュレーション研究により、紡錘体は細胞皮質に2つの冗長なシグナルを送っていることが示されており、1つは中心紡錘体から、もう1つは紡錘体星状体から発せられるシグナルであり、分裂溝の位置決めには複数のメカニズムが組み合わさって関与していることが示唆されている。特定のシグナルの優位性は、細胞の種類や生物によって異なる。そして、システムの堅牢性と空間精度を高めるためには、シグナルの多さと部分的な冗長性が必要である可能性がある。^{[ 6 ]}

細胞質分裂溝では、アクチン-ミオシン収縮環が分裂過程を駆動し、その間に細胞膜と細胞壁が内側に成長し、最終的に母細胞を2つに挟み込みます。この環の主要構成要素は、線状タンパク質アクチンとモータータンパク質ミオシンIIです。収縮環は、細胞皮質（細胞膜に隣接）で赤道方向（細胞の中央）に組み立てられます。Rhoタンパク質ファミリー（哺乳類細胞ではRhoAタンパク質）は、動物細胞における収縮環の形成と収縮の主要調節因子です。^{[ 7 ]} RhoA経路は、2つの主要なエフェクターによってアクチン-ミオシン環の組み立てを促進します。

まず、RhoAはDiaphanous関連フォルミンの活性化により、分岐のないアクチンフィラメントの核形成を刺激します。この局所的な新しいアクチンフィラメントの生成は、収縮環の形成に重要です。^{[ 7 ]}このアクチンフィラメント形成プロセスには、アクチンモノマーに結合してフィラメント末端へのロードを助けるプロフィリンと呼ばれるタンパク質も必要です。

第二に、RhoAはキナーゼROCKによるミオシンIIの活性化を促進し、ROCKはミオシン軽鎖のリン酸化によってミオシンIIを直接活性化するとともに、ホスファターゼ標的サブユニットMYPTのリン酸化によってミオシンホスファターゼを阻害する。

アクチンとミオシンIIの他に、収縮環には足場タンパク質であるアニリンが含まれている。アニリンはアクチン、ミオシン、RhoA、およびCYK-4に結合し、それによって赤道皮質を中央紡錘体からのシグナルと連結する。また、アクチン-ミオシン環と細胞膜の連結にも寄与する。さらに、アニリンは熱ゆらぎを整流することで収縮力を発生させる。^{[ 8 ]}

セプチンという別のタンパク質も、細胞分裂装置が組織化される構造的足場として機能すると推測されている。組み立て後、アクチン-ミオシン環の収縮により、付着した細胞膜が陥入し、細胞質が出現する姉妹細胞の2つの領域に分割される。収縮過程の力は、モータータンパク質ミオシンIIによるアクチンに沿った動きによって発生する。ミオシンIIは、ATPが加水分解されるときに放出される自由エネルギーを利用してこれらのアクチンフィラメントに沿って移動し、細胞膜を収縮させて分裂溝を形成する。加水分解が継続すると、この分裂溝が陥入（内側に移動）し、光学顕微鏡で明瞭に観察できる印象的なプロセスとなる。

細胞分裂溝は、電子密度の高いタンパク質性物質からなる中間体構造が形成されるまで陥入し、その時点でアクチン-ミオシン環の直径は約 1～2 μm に達する。ほとんどの動物細胞は、細胞分裂の最終段階である分離と呼ばれるアクチン非依存的なプロセスによって分裂するまで、数時間の間、細胞間細胞分裂橋でつながったままである。^{[ 6 ] [ 9 ]}

細胞分裂の過程では、細胞分裂中期の細胞体が物理的に二つに分裂する。細胞分裂は、細胞質分裂橋からの細胞骨格構造の除去、細胞皮質の収縮、および細胞膜の分裂によって進行する。細胞間分裂橋は、中心紡錘体から生じる逆平行の微小管の密な束で満たされている。これらの微小管は細胞分裂中期の細胞体で重なり合っており、細胞分裂中期の細胞体は一般的に細胞分裂機構の標的プラットフォームであると考えられている。

微小管切断タンパク質スパスティンは、細胞間橋内部の微小管束の分解に大きく関与している。皮質の完全な収縮には、下層の細胞骨格構造の除去も必要である。細胞分裂後期のアクチンフィラメントの分解は、分裂溝の陥入後にRhoAを不活性化するPKCε–14-3-3複合体に依存している。アクチンの分解は、GTPase Rab35とそのエフェクターであるホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸5-ホスファターゼOCRLによってさらに制御される。細胞分裂の最終段階は、エンドソーム選別複合体III（ESCRT-III）のリクルートと重合によって制御され、これにより、隣接する2つの娘細胞の形質膜が物理的に収縮して分離される。^{[ 10 ]}

細胞質分裂は、正常な増殖性細胞分裂の後期部分で姉妹染色分体が分離した後にのみ起こるように、時間的に制御されなければなりません。これを実現するために、細胞質分裂機構の多くの構成要素は、細胞周期の特定の段階でのみ特定の機能を実行できるように高度に制御されています。^{[ 11 ] [ 12 ]}細胞質分裂は、APCがCDC20と結合した後にのみ起こります。これにより、染色体の分離とミオシンが同時に働くことができます。

細胞分裂後、非動原体微小管は再編成され、細胞周期が間期に戻るにつれて新しい細胞骨格に消える（細胞周期も参照）。

細胞分裂溝の陥入は、II型ミオシンATPaseによって駆動される。ミオシンは中央領域に動員されるため、皮質に作用する収縮力は、内側に引っ張る「巾着紐」の収縮に似ている。これにより、内側への収縮が起こる。細胞膜は、架橋タンパク質を介して皮質と密接に関連しているため^{[ 23 ]}、分裂溝の収縮に対して、細胞膜へのエキソサイトーシスによる供給によって総表面積が増加するはずである^{[ 24 ] 。}

理論モデルによると、対称的な収縮には側方安定化力と収縮力の両方が必要である。^{[ 25 ]}外部圧力と表面張力の低下（膜輸送による）は、必要な安定化力と収縮力を低下させる。