中間径フィラメント

中間径フィラメント（IF）は、脊椎動物および多くの無脊椎動物の細胞に見られる細胞骨格構造成分である。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} IFタンパク質の相同体は、頭索動物のBranchiostomaという無脊椎動物にも見られる。^{[ 4 ]}

中間径フィラメントは、共通の構造的特徴と配列的特徴を共有する関連タンパク質のファミリーで構成されています。当初は、平均直径（10 nm）が、より細い微小フィラメント（アクチン）と筋細胞に見られるより太いミオシンフィラメントの中間であることから「中間」と命名されましたが、現在では中間径フィラメントの直径は、アクチン微小フィラメント（7 nm）や微小管（25 nm）と比較されるのが一般的です。^{[ 1 ] [ 5 ]}動物の中間径フィラメントは、アミノ酸配列とタンパク質構造の類似性に基づいて、6つのタイプに分類されます。^{[ 6 ]}ほとんどのタイプは細胞質ですが、タイプVは核ラミンです。微小管とは異なり、細胞内の中間径フィラメントの分布は、ミトコンドリアや小胞体の分布とは良好な相関を示しません。^{[ 7 ]}    

中間径フィラメント（IF）を形成するタンパク質の構造は、クローン化されたcDNAから得られたヒト表皮ケラチンのアミノ酸配列のコンピュータ解析によって初めて予測されました。^{[ 8 ]} 2番目のケラチン配列の解析により、2種類のケラチンはアミノ酸配列の相同性が約30%しかないものの、二次構造ドメインのパターンが類似していることが明らかになりました。^{[ 9 ]}最初のモデルで示唆されたように、すべてのIFタンパク質は、3つのリンカー領域によって分離された4つのαヘリックスセグメント（1A、1B、2A、2Bと命名）で構成される中心αヘリックスロッドドメインを持っているようです。^{[ 9 ] [ 10 ]}

中間径フィラメントの中心的構成要素は、コイルドコイル構造と呼ばれる、互いに絡み合った2つのタンパク質のペアです。この名前は、各タンパク質の構造がらせん状であり、絡み合ったペアもらせん状構造であるという事実を反映しています。ケラチンのペアの構造解析によると、コイルドコイルを形成する2つのタンパク質は疎水性相互作用によって結合しています。^{[ 11 ] [ 12 ]}中央ドメインの荷電残基は、中央ドメインでのペアの結合には大きな役割を果たしていません。^{[ 11 ]}

細胞質IFは非極性単位長フィラメント（ULF）に集合する。同一のULFは横方向に会合して千鳥状逆平行可溶性四量体を形成し、これが頭尾結合してプロトフィラメントを形成し、プロトフィブリルが横方向にペアを形成してプロトフィブリルを形成し、その4つが巻き付いて中間径フィラメントになる。^{[ 13 ]} 集合過程の一部には、ULFが引き締まり直径が小さくなる圧縮段階が含まれる。この圧縮の理由はよく理解されておらず、IFの直径は通常6～12nmの範囲であることが観察されている 。

IFタンパク質のN末端とC末端は非αヘリックス領域であり、IFファミリー間で長さと配列に大きなばらつきが見られる。N末端の「ヘッドドメイン」はDNAに結合する。^{[ 14 ]}ビメンチンヘッドは核構造とクロマチン分布を変化させることができ、HIV-1プロテアーゼによるヘッドの遊離はHIV-1関連細胞病変および発癌において重要な役割を果たす可能性がある。^{[ 15 ]} ヘッド領域のリン酸化はフィラメントの安定性に影響を与える可能性がある。 ^{[ 16 ]}ヘッドは同じタンパク質のロッドドメインと相互作用することが示されている。^{[ 17 ]}

C末端の「テールドメイン」は、異なるIFタンパク質間で極端な長さのばらつきを示す。^{[ 18 ]}

テトラマーの逆平行配向は、プラス端とマイナス端を持つ微小管やマイクロフィラメントとは異なり、中間径フィラメントには極性がなく、細胞運動や細胞内輸送の基盤として機能することができないことを意味する。

また、アクチンやチューブリンとは異なり、中間径フィラメントにはヌクレオシド三リン酸の結合部位が存在しない。

細胞質IFは微小管やアクチン線維のようにトレッドミリングを起こさず、動的である。^{[ 19 ]}

IFは変形しやすいタンパク質で、元の長さの数倍まで伸ばすことができます。^{[ 20 ]}この大きな変形を可能にする鍵は、階層構造にあり、異なるレベルの歪みで変形機構の連鎖的な活性化を促進します。^{[ 12 ]}最初は、単位長フィラメントの結合したαヘリックスが歪みによってほどけ、歪みが増加するとβシートに移行し、最後に歪みが増加するとβシート間の水素結合が滑り、ULFモノマーが互いに滑ります。^{[ 12 ]}

ヒトには、さまざまな中間径フィラメントタンパク質をコードする遺伝子が約70種類存在する。しかし、異なる種類の中間径フィラメントには共通の基本的な特徴がある。一般的に、それらはすべてポリマーであり 、完全に組み立てられた状態では直径が9～11nmである。

動物IFはアミノ酸配列とタンパク質構造の類似性に基づいて6つのタイプに分類されます。^{[ 6 ]}

タイプIとタイプII – 酸性ケラチンと塩基性ケラチン

これらのタンパク質は中間径フィラメント（IF）の中でも最も多様性に富み、 I型 （酸性） IFタンパク質とII型（塩基性） IFタンパク質に分類されます。多数のアイソフォームは2つのグループに分けられます。

• 上皮細胞中の上皮ケラチン（約20個）（右の画像）
• 毛髪、爪、角、爬虫類の鱗を構成する毛髪ケラチン（約13種類）（毛髪ケラチン） 。

グループに関係なく、ケラチンは酸性か塩基性のいずれかです。酸性ケラチンと塩基性ケラチンは互いに結合して酸性-塩基性ヘテロ二量体を形成し、これらのヘテロ二量体が会合してケラチンフィラメントを形成します。^{[ 6 ]}

サイトケラチンフィラメントは互いに横方向に結合して 半径約50nmの太い束を形成する。このような束の最適な半径は、長距離静電反発と短距離疎水性引力の相互作用によって決定される。^{[ 21 ]}その後、これらの束は接合部を介して交差し、上皮細胞の細胞質に広がる動的なネットワークを形成する。

タイプIII

タイプIII中間径フィラメントタンパク質に分類されるタンパク質は4種類あり、これらはホモポリマーまたはヘテロポリマータンパク質を形成する可能性がある。

• デスミン中間径フィラメントは筋細胞のサルコメアの構造成分であり、デスモソームなどのさまざまな細胞小器官を細胞骨格に接続します。 ^{[ 22 ]}
• グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）は、アストロサイトやその他のグリア細胞に見られる。
• ペリフェリンは末梢神経細胞に存在する。
• ビメンチンは、すべてのIFタンパク質の中で最も広く分布しており、線維芽細胞、白血球、血管内皮細胞に見られます。これらは細胞膜を支え、細胞質内の特定の場所にいくつかの細胞小器官を保持し、膜受容体シグナルを核に伝達します。 ^{[ 6 ]}
• シンコイリンは非典型的なIII型中間径フィラメントタンパク質である。 ^{[ 23 ]}

• 拡張型心筋症（DCM）、 DES遺伝子の変異^{[ 28 ]}
• 不整脈原性心筋症（ACM）、DES遺伝子の変異^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• 拘束型心筋症（RCM）、DES遺伝子の変異^{[ 33 ]}
• 非圧密型心筋症、DES遺伝子の変異^{[ 34 ] [ 35 ]}
• 心筋症と骨格筋症の合併（DES）^{[ 36 ]}
• 単純表皮水疱症;ケラチン5またはケラチン14の変異
• ラミノパチーは、核ラミンの遺伝子変異によって引き起こされる疾患群であり、ハッチンソン・ギルフォード症候群、様々な脂肪萎縮症、心筋症などが含まれる。

IFタンパク質は、核ラミンの形で動物界に普遍的に存在します。ヒドラは、ラミン由来の「ネマトシリン」をさらに持っています。細胞質IF（タイプI～IV）は左右相称動物にのみ見られ、これも「タイプV」核ラミンを含む遺伝子重複イベントから生じました。さらに、他のいくつかの多様な真核生物もラミンを持っており、このタンパク質の起源が早いことを示唆しています。^{[ 26 ]}

中間径フィラメントタンパク質には、サイズや形状に基づく定義では単系統群を網羅できないという意味で、明確な定義は実際には存在しなかった。ネットワーク形成ビーズ状ラミン（タイプVI）のような特殊なタンパク質を含めて、現在の分類は、配列類似性およびエクソン構造によって特徴付けられる核ラミンとその多くの子孫を含むクレードへと移行している。クレセンチン、アルベオリン、テトリン、エピプラスミンなど、このクレード外の機能的に類似したタンパク質は、したがって「IF様」にすぎない。これらは収斂進化によって生じたと考えられる。^{[ 26 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における中間径フィラメントタンパク質