偽遺伝子

高等真核生物、特に哺乳類では、レトロトランスポジションはかなり一般的な事象であり、ゲノムの構成に大きな影響を与えてきました。たとえば、ヒトゲノムの30～44%は、SINEやLINEなどの反復要素で構成されています（レトロトランスポゾンを参照）。^{[ 7 ] [ 8 ]}レトロトランスポジションの過程では、遺伝子のmRNAまたはhnRNA転写産物の一部が自発的にDNAに逆転写され、染色体DNAに挿入されます。レトロトランスポゾンは通常、自身のコピーを作成しますが、 in vitroシステムでは、ランダムな遺伝子のレトロトランスポジションコピーも作成できることが示されています。 ^{[ 9 ]}これらの偽遺伝子がゲノムに挿入されると、通常はポリAテールを含み、通常はイントロンがスプライシングされています。これらはどちらもcDNAの特徴です。しかし、処理された偽遺伝子はRNA産物から派生しているため、正常遺伝子の上流プロモーターも欠如しており、レトロトランスポジションイベントが発生するとすぐに機能しない偽遺伝子となり、「到着時に死んでいる」と考えられています。^{[ 10 ]}ただし、これらの挿入は、通常、選択的スプライシング転写を介して、既存の遺伝子にエクソンを提供することがあります。^{[ 11 ]}処理された偽遺伝子のもう1つの特徴は、親配列と比較して5'末端が一般的に切断されていることであり、これは処理された偽遺伝子を作成する比較的非プロセス的なレトロトランスポジション機構の結果です。^{[ 12 ]}霊長類では、処理された偽遺伝子が継続的に作成されています。^{[ 13 ]}例えば、ヒト集団は、個人間で異なる処理された偽遺伝子のセットを持っています。^{[ 14 ]}

処理された偽遺伝子は、処理されていない偽遺伝子よりも速く変異を蓄積することが示されている。^{[ 15 ]}

遺伝子重複は、ゲノムの進化におけるもう一つの一般的で重要なプロセスです。機能的な遺伝子のコピーは、例えば、ミスアラインメントした染色体上の反復SINE配列での相同組換えによって引き起こされる遺伝子重複イベントの結果として生じ、その後、コピーが元の遺伝子の機能を失う原因となる突然変異を獲得する可能性があります。重複した偽遺伝子は通常、完全なエクソン-イントロン構造や調節配列など、遺伝子と同じ特性をすべて持っています。完全な機能的なコピーがまだ存在するため、重複した遺伝子の機能が失われても、通常は生物の適応度にはほとんど影響がありません。いくつかの進化モデルによると、共有された重複偽遺伝子は、ヒトと他の霊長類の進化上の関連性を示しています。^{[ 16 ]}偽遺伝子化が遺伝子重複によるものである場合、遺伝子が選択圧を受けていない限り、通常は遺伝子重複後最初の数百万年以内に発生します。^{[ 17 ]}遺伝子重複は機能的冗長性を生み出し、通常は2つの同一の遺伝子を持つことは有利ではありません。 2 つの遺伝子のいずれかの構造または機能を阻害する突然変異は有害ではなく、選択プロセスによって除去されません。その結果、突然変異した遺伝子は徐々に偽遺伝子となり、発現しないか機能しなくなります。このような進化の運命は、集団遺伝学モデル^{[ 18 ] [ 19 ]}およびゲノム解析^{[ 17 ] [ 20 ]}によって示されています。進化の文脈では、これらの偽遺伝子は削除されるか、親遺伝子と非常に異なるため、もはや識別できなくなります。比較的若い偽遺伝子は、配列の類似性によって認識できます。^{[ 21 ]}

さまざまな突然変異（挿入・欠失やナンセンス変異など）によって、遺伝子が正常に転写または翻訳されなくなり、その結果、遺伝子の機能が低下したり、機能しなくなったり、「不活性化」されることがあります。これらは、未処理の遺伝子が偽遺伝子になるのと同じメカニズムですが、この場合の違いは、偽遺伝子化の前に遺伝子が複製されなかったことです。通常、このような偽遺伝子が集団に固定されることはまずありませんが、遺伝的浮動、集団のボトルネック、場合によっては自然選択などのさまざまな集団効果によって固定されることがあります。単一の偽遺伝子の典型的な例は、霊長類でL-グロノ-γ-ラクトンオキシダーゼ（GULO）という酵素をコードしていたと考えられる遺伝子です。霊長類以外の研究されたすべての哺乳類（モルモットを除く）では、GULOはアスコルビン酸（ビタミンC）の生合成を助けますが、ヒトや他の霊長類では機能不全遺伝子（GULOP）として存在します。^{[ 22 ] [ 23 ]}機能不全遺伝子のより最近の例としては、カスパーゼ12遺伝子の不活性化（ナンセンス変異による）がヒトにおける正の選択と関連している。^{[ 24 ]}

一部の偽遺伝子は、一部の個体ではそのまま残っていますが、他の個体では不活性化（変異）しています。Abascal らは、これらの偽遺伝子を「多型性」と呼んでいます。^{[ 25 ]}これらは、機能喪失（LoF）変異に関してホモ接合であることが多く、つまり、多くの人では両方のコピーが不活性化しています。多型性偽遺伝子は、必須遺伝子とは対照的に、非必須（または不要）遺伝子を表すことが多く、頻繁な変異は、実際にはそれらを非必須と確立するための基準となっています。^{[ 26 ]} Lopes-Marques らは、多型性偽遺伝子を、LoF アレルを 1% を超える頻度で（世界または特定のサブ集団で）持ち、ホモ接合のときに明らかな病原性の結果がない遺伝子と定義しています。^{[ 27 ]}

偽遺伝子の中には明らかに転写されているものもありますが、だからといって機能があるとは限りません。偽遺伝子は機能を持たないと想定されているため、機能が厳密にテストされた偽遺伝子はごくわずかで、ほとんどの場合、それは正しいです。偽遺伝子の一例として、シロイヌナズナの葉緑体で発現するリボソームタンパク質偽遺伝子であるΔrps16があります。Δrps16の欠失変異体は、さまざまな条件下でテストすると完全に正常であるように見え、これらの変異体では翻訳全般が変化しません。実際、Δrps16の機能は、機能的なS16タンパク質を葉緑体に供給する核遺伝子コピーによって置き換えられています。^{[ 28 ]}

DNAシーケンシング技術の急速な普及により、遺伝子予測技術を用いて多くの偽遺伝子が同定されるようになった。偽遺伝子は、予測されたmRNA配列に早期終止コドンが現れることで同定されることが多く、理論的には、これは元の遺伝子の正常なタンパク質産物の合成（翻訳）を阻害するはずである。哺乳類では、このような早期終止コドンの翻訳読み飛ばしが報告されている。上の図で示唆されているように、このような読み飛ばしによって生じたタンパク質産物のごく一部は、依然として認識可能であり、何らかの機能を発揮する可能性がある。もしそうであれば、偽遺伝子は自然選択の対象となる可能性がある。これは、ショウジョウバエ種の進化の過程で起こったと考えられる。

2016年に、複数のショウジョウバエ種で予測された4つの偽遺伝子が、実際には生物学的に重要な機能を持つタンパク質をコードしていることが報告され、^{[ 31 ]}「このような『偽偽遺伝子』は広く見られる現象である可能性を示唆している」とされた。例えば、遺伝子Ir75a由来の機能タンパク質（グルタミン酸嗅覚受容体）はニューロンにのみ存在する。この、 in silico解析では偽遺伝子として分類される可能性のある組織特異的な生物学的機能遺伝子の発見は、配列データの解析を複雑にする。^{[ 31 ]}ショウジョウバエの別の偽偽遺伝子はjingweiであり、^{[ 32 ] [ 33 ]}これは生体内で機能的なアルコール脱水素酵素をコードしている。^{[ 34 ]}

2012年時点では、ヒトゲノムには約12,000～14,000個の偽遺伝子が存在すると考えられていた。^{[ 35 ]} 2016年のペプチド質量分析法を用いたプロテオゲノミクス解析では、16,271個の遺伝子または遺伝子クラスターから生成される少なくとも19,262個のヒトタンパク質が同定され、これまで偽遺伝子と考えられていた8個の新しいタンパク質コード遺伝子が同定された。^{[ 36 ]}以前の解析では、これまで偽遺伝子と考えられていたヒトPGAM4（ホスホグリセリン酸ムターゼ）^{[ 37 ]}が機能的であるだけでなく、変異すると不妊症を引き起こすことも判明した。^{[ 38 ] [ 39 ]}

原核生物にも多数の偽偽遺伝子が発見されており、必須遺伝子における終止コドン置換の一部は保持され、むしろ正の選択を受けているように見える。^{[ 40 ] [ 41 ]}

siRNA。内因性siRNAの中には偽遺伝子に由来するものもあり、そのため偽遺伝子の中にはタンパク質コード転写産物の調節に役割を果たしているものがあることがレビューで報告されている。^{[ 42 ]}多くの例の1つがpsiPPM1Kである。psiPPM1Kから転写されたRNAの処理により、最も一般的な肝臓がんである肝細胞がんを抑制するsiRNAが生成される。^{[ 43 ]}これや他の多くの研究により、偽遺伝子を治療薬として標的とする可能性について大きな期待が寄せられている。^{[ 44 ]}

piRNA。一部のpiRNAは、piRNAクラスター内に存在する偽遺伝子に由来する。^{[ 45 ]}これらのpiRNAは、哺乳類の精巣においてpiRNA経路を介して遺伝子を制御し、ゲノムへの転移因子の損傷を制限するために重要である。 ^{[ 46 ]}

マイクロRNA 。マイクロRNAデコイとして機能する偽遺伝子転写産物に関する報告は多数あります。おそらく、癌に関与するこのような偽遺伝子の最も初期の明確な例は、BRAFの偽遺伝子でしょう。BRAF遺伝子は、変異すると多くの癌と関連する原癌遺伝子です。通常、BRAFタンパク質の量は、miRNAの作用によって細胞内で制御されています。正常な状況では、BRAFと偽遺伝子BRAFP1のRNAの量がmiRNAをめぐって競合しますが、2つのRNAのバランスが保たれているため、細胞は正常に増殖します。しかし、BRAFP1 RNAの発現が増加すると（実験的に、または自然変異によって）、BRAFの発現を制御するために利用できるmiRNAが少なくなり、BRAFタンパク質の量が増加して癌を引き起こします。^{[ 47 ]}ゲノムに内在するRNAによるこのような制御要素の競合は、 ce RNAという用語を生み出しました。

PTEN。PTEN遺伝子は既知の腫瘍抑制遺伝子です。PTEN偽遺伝子PTENP1は、野生型遺伝子と遺伝子配列が非​​常によく似た処理済み偽遺伝子です。しかし、PTENP1には開始メチオニンのコドンを消失させるミスセンス変異があり、正常なPTENタンパク質の翻訳を妨げます。^{[ 48 ]}それにもかかわらず、PTENP1は発癌に関与しているようです。PTENP1 mRNAの3'UTRは、PTEN遺伝子との類似性によりマイクロRNAを標的とすることでPTEN mRNAのデコイとして機能し、3'UTRの過剰発現はPTENタンパク質レベルの上昇をもたらしました。^{[ 49 ]}つまり、PTENP1 3'UTRの過剰発現は、癌性腫瘍の制御と抑制の増強につながります。このシステムの生物学は、基本的に上述のBRAFシステムの逆です。

ポト遺伝子。偽遺伝子は、進化の時間スケールにおいて、遺伝子変換やその他の突然変異イベントに関与し、新しい遺伝子や新たに機能する遺伝子を生み出す可能性がある。このことから、偽遺伝子はポト遺伝子、すなわち進化的多様化の潜在的遺伝子と見なすことができるという概念が生まれた。^{[ 50 ]}