膵臓癌

膵臓癌
胃（この図では透明）の後ろにある膵臓の位置を示す図。
専門	消化器内科 肝臓病学 腫瘍学 一般外科
症状	黄色い肌 腹部または背中の痛み 原因不明の体重減少 明るい色の便 濃い尿 食欲不振[1]
通常の発症	40歳以上[2]
リスク要因	喫煙 大量のアルコール摂取 肥満 糖尿病 特定の稀な遺伝性疾患[2]
診断方法	医療画像 血液検査 組織生検[3] [4]
防止	喫煙しない、アルコール摂取量を減らす、健康的な体重を維持する、赤身の肉を控える[5]
処理	手術 放射線治療 化学療法 緩和ケア[1]
予後	5年生存率13% [6]
頻度	393,800（2015年）[7]
死亡者（数	411,600（2015年）[8]

膵臓がんは、胃の後ろにある腺器官である膵臓の細胞が制御不能に増殖し、塊を形成することで発生します。これらの癌細胞は、体の他の部位に侵入する能力を持っています。 ^[9]膵臓がんにはいくつかの種類が知られています。^[10]

最も一般的な膵臓腺癌は、症例の約90％を占めており^[11]、「膵臓癌」という用語は、このタイプのみを指すために使用されることもあります。^[10]これらの腺癌は、消化酵素を作る膵臓の部分から発生します。^[10]非腺癌の大部分を占める他のいくつかのタイプの癌も、これらの細胞から発生する可能性があります。^[10]

膵臓がんの約1～2％は神経内分泌腫瘍であり、膵臓のホルモン産生細胞から発生します。 ^[10]これらは一般に膵臓腺癌よりも悪性度が低いです。^[10]

最も一般的な膵臓がんの兆候と症状には、皮膚の黄変、腹部または背部の痛み、原因不明の体重減少、淡色の便、濃い色の尿、食欲不振などがあります。^[1]通常、病気の初期段階では症状は見られず、膵臓がんを示唆するほどの具体的な症状は、病気が進行した段階まで現れません。^{[1] [2]}診断時には、膵臓がんは体の他の部位に転移していることがよくあります。 ^{[10] [12]}

膵臓がんは40歳未満で発症することは稀で、膵臓腺がんの半数以上は70歳以上で発症します。 ^[2]膵臓がんの危険因子には、喫煙、肥満、糖尿病、特定のまれな遺伝性疾患などがあります。^[2]症例の約25％は喫煙に関連しており、^{[3] 5～10％は}遺伝性遺伝子に関連しています。^[2]

膵臓がんは通常、超音波やコンピューター断層撮影などの画像診断技術、血液検査、組織サンプルの検査（生検）を組み合わせて診断されます。^{[3] [4]}この病気は、初期（ステージI）から後期（ステージIV）までのステージに分けられます。 ^{[12]一般集団に対する}スクリーニングは効果的ではないことが分かっています。^[13]

膵臓がんを発症するリスクは、非喫煙者や健康的な体重を維持し赤肉や加工肉の摂取を制限している人では低い^[5]。一方、男性、喫煙者、糖尿病患者ではリスクが高い。^[14]赤肉の大量摂取と膵臓がんの発症リスクの上昇を関連付ける証拠がある。^{[15] [16] [17]}喫煙者の発症リスクは禁煙するとすぐに低下し、20年後には残りの人口とほぼ同レベルに戻る。^{[10]膵臓がんは、手術、}放射線療法、化学療法、緩和ケア、またはこれらの組み合わせで治療できる。 ^[1]治療の選択肢は、がんのステージによって一部異なる。^[1]手術は膵臓腺がんを治せる唯一の治療法であり^[12] 、治癒の可能性はなくても生活の質を改善するために行われることもある。 ^{[1] [12]} 疼痛管理や消化を改善する薬が必要になることもある。^[12]治癒を目指す治療を受けている人でも早期緩和ケアが推奨される。^[18]

膵臓がんは、世界的に見て最も致命的ながんの一つであり、生存率は最も低い部類に入ります。2015年には、膵臓がんの種類全体で全世界で411,600人が亡くなりました。^[8]膵臓がんは、英国ではがんによる死亡原因の第5位であり、^[19]米国では第3位です。^[20]この疾患は先進国で最も多く発生しており、2012年の新規症例の約70%が先進国で発生しています。^[10]膵臓腺がんの予後は典型的には非常に悪く、診断後、25%の人が1年生存し、12%が5年生存します。^{[6] [10]}早期に診断されたがんの場合、5年生存率は約20%に上昇します。^[21]神経内分泌がんは転帰がより良好で、診断から5年後には、診断された人の65%が生存していますが、生存率は腫瘍の種類によってかなり異なります。^[10]

膵臓がんには多くの種類がありますが、一般的に 2 つのグループに分けられます。大部分の症例 (約 95%) は、消化酵素を産生する膵臓の部分、つまり外分泌成分に発生します。外分泌膵臓がんにはいくつかのサブタイプがありますが、それらの診断と治療には多くの共通点があります。

膵臓のホルモン産生（内分泌）組織に発生する癌のごく一部は、臨床的特徴が異なり、膵神経内分泌腫瘍と呼ばれ、略して「PanNET」と呼ばれることもあります。どちらのグループも主に（ただし、40歳以上の人に限らない）発生し、男性にやや多いですが、まれに女性や子供に発生するサブタイプもあります。^{[23] [24]}

外分泌群は、膵腺癌（この名称のバリエーションには「浸潤性」や「管状」が加わることもある）が圧倒的に多く、これは圧倒的に最も一般的なタイプで、膵臓癌全体の約 85% を占めています。^{[2]ほとんどすべての癌は、}膵管腺癌（PDAC）として膵臓の管で発生します。 ^{[25]膵管腺}癌が発生する組織である膵管上皮は、膵臓内 の管（広範囲に広がる毛細血管のような管系）のみを構成するため、細胞容積で膵臓の 10% 未満を占めるに過ぎません。^{[26]この癌は、分泌物（}酵素や重炭酸塩 など）を膵臓から運び出す管で発生します。腺癌の約 60～70% は膵臓の頭部で発生します。^[2]

次に多いタイプである膵臓の腺房細胞癌は、これらの酵素を産生する細胞の塊で発生し、外分泌膵臓癌の5％を占めます。^[27]後述する「機能性」内分泌癌と同様に、腺房細胞癌は特定の分子（この場合は消化酵素）の過剰産生を引き起こし、皮膚の発疹や関節痛などの症状を引き起こす可能性があります。

嚢胞腺癌は膵臓癌の1％を占め、他の外分泌癌よりも予後が良い。^[27]

膵芽腫はまれな腫瘍で、ほとんどが小児期に発症し、予後は比較的良好です。その他の外分泌癌には、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝癌、コロイド癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を伴う未分化癌などがあります。固形偽乳頭腫瘍はまれな低悪性度腫瘍で、主に若い女性に発生し、一般的に予後は非常に良好です。^{[2] [28]}

膵粘液性嚢胞性腫瘍は、悪性度が異なる膵臓腫瘍の幅広いグループです。CTスキャンの精度と普及に伴い、膵粘液性嚢胞性腫瘍の検出率は大幅に増加しており、その多くが良性であることから、膵粘液性嚢胞性腫瘍をどのように評価し、治療するのが最善かについて議論が続いています。^[29]

膵臓の他の部位に発生する腫瘍のごく一部は、主に膵神経内分泌腫瘍（PanNET）である。^[30] 神経内分泌腫瘍（NET）は、神経系と内分泌系の統合を担う体内の神経内分泌細胞から発生する良性または悪性の腫瘍の多様なグループである。NETは、膵臓を含むほとんどの臓器で発生する可能性があり、膵臓ではさまざまな悪性タイプがすべてまれであると考えられている。PanNETは、ホルモン産生の程度に応じて、「機能性」タイプと「非機能性」タイプに分類される。機能性タイプは、インスリン、ガストリン、グルカゴンなどのホルモンを血流に分泌し、多くの場合大量に分泌するため、低血糖などの重篤な症状を引き起こすが、比較的早期に発見されやすい。最も一般的な機能性PanNETは、分泌するホルモンにちなんで名付けられたインスリノーマとガストリノーマである。非機能性型は明らかな臨床症状を引き起こすのに十分な量のホルモンを分泌しないため、非機能性PanNETはがんが体の他の部位に転移した後にのみ診断されることが多い。^[31]

他の神経内分泌腫瘍と同様に、PanNETの用語と分類の歴史は複雑です。^[30] PanNETは「膵島細胞癌」と呼ばれることもありますが、^{[32]以前考えられていたように実際には}膵島細胞 から発生するものではないことが現在ではわかっています。^[31]

膵臓がんは、初期段階では目立った症状が現れないことが多いため、膵臓を越えて転移するまで診断されないのが一般的です。^[4] これが、一般的に生存率が低い主な理由の1つです。例外は機能性膵臓癌で、さまざまな活性ホルモンの過剰産生により症状（ホルモンの種類によって異なります）が生じることがあります。^[33]

膵臓腺癌の一般的な症状は次のとおりです。

• 上腹部または背中の痛み。胃の周りから背中に広がることが多い。痛みの場所から、膵臓の腫瘍がある部分を特定できる。痛みは夜間に悪化することがあり、時間の経過とともに悪化し、重度で止まらない状態になることがある。^[27]前かがみになると少し楽になることがある。英国では、膵臓がんの新規症例の約半数が、痛みや黄疸のために病院の救急科を受診した後に診断されている。最大で3分の2の人では腹痛が主な症状で、全体の46％に黄疸が伴い、13％には痛みのない黄疸がある。^[12]
• 黄疸は、膵臓頭部のがんが膵臓を通る胆管を閉塞することで起こり、白目や皮膚が黄色くなり、痛みを伴う場合と伴わない場合があり、尿の色が濃くなることもあります。 ^[34]
• 食欲不振、または外分泌機能の低下による消化不良が原因で、原因不明の体重減少が起こる。^[12]
• 腫瘍が周囲の臓器を圧迫し、消化機能を妨げて胃の排出を困難にし、吐き気や膨満感を引き起こすことがあります。消化されなかった脂肪は悪臭を放つ脂肪便となり、排出が困難になります。^[12] 便秘もよく見られます。^[35]
• 膵臓腺癌の患者の少なくとも50％は、診断時に糖尿病を患っています。 ^[2]長年の糖尿病は膵臓癌の既知の危険因子ですが（危険因子を参照）、癌自体が糖尿病を引き起こす可能性があり、その場合、最近糖尿病を発症したことは病気の初期兆候とみなされる可能性があります。^[36]糖尿病を発症した50歳以上の人は、3年以内に膵臓腺癌を発症するリスクが通常の8倍になりますが、その後は相対リスクは低下します。^[12]

• トルソー症候群は、門脈（門脈血栓症）、四肢の深部静脈（深部静脈血栓症）、または体のあらゆる場所の表在静脈（表在静脈血栓症）に血栓が自然に形成される病気で、膵臓がんと関連している可能性があり、症例の約10％に見られます。^[3]
• 臨床的うつ病は膵臓がんの症例の約10～20％で報告されており、最適な治療管理の妨げとなる可能性があります。うつ病はがんの診断前に現れることもあり、病気の生物学的特徴によって引き起こされる可能性を示唆しています。^[3]

この病気の他の一般的な症状としては、衰弱や疲れやすさ、口渇、睡眠障害、触知可能な 腹部腫瘤などがあります。^[35]

膵臓がんが他の臓器に広がる（転移）ことでも症状が現れることがあります。典型的には、膵臓腺がんはまず近くのリンパ節に広がり、その後肝臓や腹腔、大腸、肺に広がります。^[3]まれに骨や脳に広がることもあります。^[37]

膵臓がんは、体の他の部位から転移した二次がんである可能性もあります。これはまれで、膵臓がんの症例の約2％にしか見られません。膵臓に転移するがんの中では、腎臓がんが圧倒的に多く、次いで大腸がん、皮膚がん、乳がん、肺がんの順です。このような症例では、治癒を期待して、または症状を緩和するために、膵臓の手術が行われることがあります。^[38]

膵臓腺癌の危険因子としては以下が挙げられる: ^{[2] [10] [12] [39] [40] [過剰な引用]}

• 年齢、性別、民族– 膵臓がんを発症するリスクは年齢とともに増加します。ほとんどの症例は65歳以降に発生しますが、^[10] 40歳未満での症例はまれです。この病気は、女性よりも男性にわずかに多く見られます。^[10]米国では、アフリカ系アメリカ人に1.5倍以上多く見られますが、アフリカでの発生率は低いです。^[10]
• 喫煙は膵臓がんの最も確立された回避可能な危険因子であり、長期喫煙者ではリスクが約2倍になり、喫煙本数と喫煙年数とともにリスクは増加します。禁煙後、リスクは徐々に減少し、非喫煙者とほぼ同じレベルに戻るまでに約20年かかります。^[41]
• 肥満–体格指数が35を超えると相対リスクが約半分に増加します。^{[12] [42]}
• 家族歴 – 膵臓がんの5～10%には遺伝的要素があり、家族に膵臓がんの病歴があります。^{[2] [43] 1}親等の親族に膵臓がん患者が複数いる場合はリスクが大幅に高まり、50歳未満で発症した場合はリスクは低くなります。 ^{[4]関与する}遺伝子のほとんどは特定されていません。^{[2] [44]} 遺伝性膵炎では、70歳までに膵臓がんを発症する生涯リスクが30～40%と大幅に増加します。 ^[3] 遺伝性膵炎患者には、研究目的で早期膵臓がんのスクリーニングが提供される場合があります。^[45]将来がんを発症するのを防ぐために、膵臓を外科的に切除することを選択する人もいます。^[3]

膵臓がんは、以下の他のまれな遺伝性症候群とも関連している：STK11腫瘍抑制遺伝子 の変異によるポイツ・イェガース症候群（非常にまれだが、非常に強い危険因子）、CDKN2A腫瘍抑制遺伝子の変異による異形成母斑症候群（または家族性多発性異型母斑・黒色腫症候群、FAMMM-PC） 、 BRCA2およびPALB2遺伝子の常染色体劣性ATMおよび常染色体優性遺伝変異、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（リンチ症候群）、および家族性大腸腺腫症。PanNETは、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）およびフォン・ヒッペル・リンドウ症候群とも関連している。^{[2] [3] [4]}

• 慢性膵炎はリスクがほぼ3倍になると考えられており、糖尿病と同様に、新規発症の膵炎は腫瘍の症状である可能性があります。^[3]家族性膵炎患者の膵臓がんリスクは特に高くなります。^{[3] [44]}
• 糖尿病は膵臓がんの危険因子であり、（兆候と症状のセクションで述べたように）新たに発症した糖尿病もこの病気の初期症状である可能性がある。10年以上2型糖尿病と診断されている人は、糖尿病のない人と比較してリスクが50％増加する可能性がある。 ^[3] 2021年に、ベンチュリは、膵臓が大量の放射性セシウム（Cs-134とCs-137）を吸収し、慢性膵炎、およびおそらく膵島の損傷を伴う膵臓がんを引き起こし、3c型（膵性）糖尿病を引き起こすと報告した。^[46]福島とチェルノブイリの原子力事故の後、汚染された集団、特に子供と青少年で慢性膵炎、膵臓がん、および糖尿病が増加した。同時に、世界中で膵臓疾患、糖尿病、環境放射性セシウムが増加している。
• 特定の種類の食品（肥満とは別）が膵臓がんのリスクを高めることは明確に示されていません。^{[2] [47]}わずかにリスクが高まることを示す証拠がある食事要因には、加工肉、赤身肉、非常に高温で調理された肉（揚げる、焼く、グリルするなど）などがあります。^{[16] [47]}

過度の飲酒は慢性膵炎の主な原因であり、膵臓がんの原因となるが、多くの研究が、膵臓がんの直接的な危険因子としてアルコール摂取を確固たるものにすることはできなかった。全体的に、関連性は一貫して弱く、大多数の研究で関連性は見つかっておらず、喫煙は強い交絡因子となっている。1日6杯以上の大量飲酒との関連性については、より強い証拠がある。^{[3] [48]}

外分泌がんは膵臓内の数種類の前がん 病変から発生すると考えられていますが、これらの病変が必ずしもがんに進行するわけではなく、他の理由でCTスキャンの使用が増えたことによる副産物として検出される数が増加していますが、そのすべてが治療されているわけではありません。 ^{[3]ほとんどが良性である}膵臓漿液性嚢胞腺腫 とは別に、4種類の前がん病変が認識されています。

1つ目は膵臓上皮内腫瘍（PanIN）です。これらの病変は膵臓の顕微鏡的異常であり、がんと診断されていない人の剖検でよく見つかります。これらの病変は、低グレードから高グレードへと進行し、その後腫瘍に発展する可能性があります。すべてのグレードの症例の90％以上が欠陥のあるKRAS遺伝子を保有していますが、グレード2と3では、さらに3つの遺伝子、CDKN2A（p16）、p53、およびSMAD4の損傷 がますます多く見られます。^[2]

2 つ目のタイプは、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN) です。これは肉眼で見える病変で、成人全体の約 2% に見られます。この割合は 70 歳までに約 10% に上昇します。これらの病変は、浸潤癌に発展するリスクが約 25% あります。KRAS遺伝子変異 (症例の 40～65%) や GNAS Gs アルファサブユニットおよび RNF43 の変異があり、Wnt シグナル伝達経路に影響を及ぼします。 [ ^2]外科的に切除した場合でも、その後膵臓癌を発症するリスクはかなり高くなります。^[3]

3番目のタイプである膵粘液性嚢胞性腫瘍（MCN）は主に女性に発生し、良性のままである場合もあれば、癌に進行する場合もあります。^[50]これらの病変が大きくなったり、症状を引き起こしたり、疑わしい特徴を示したりした場合は、通常、手術でうまく除去できます。^[3]

膵臓に発生する4番目のがんは、膵管内管状乳頭腫瘍です。このタイプは2010年にWHOに認められ、膵臓腫瘍全体の約1～3％を占めています。診断時の平均年齢は61歳（範囲35～78歳）です。これらの病変の約50％が浸潤性になります。これらの病変は臨床的にも放射線学的にも他の病変と区別するのが非常に難しいため、診断は組織学的検査に依存します。^[51]

乳管腺がんに見られる遺伝子イベントは十分に特徴付けられており、一般的なタイプの腫瘍については完全なエクソーム配列決定が行われています。大部分の腺がんにおいて、KRAS（95%の症例）、CDKN2A（同じく95%）、TP53（75%）、およびSMAD4（55%）の4つの遺伝子がそれぞれ変異していることがわかりました。これらの最後の遺伝子は特に予後不良と関連しています。^[3] SWI/SNF変異/欠失は、腺がんの約10～15%で発生します。^[2] 他のいくつかのタイプの膵臓がんおよび前がん病変における遺伝子変化も研究されています。^[3]膵臓がんの一般的な形態のトランスクリプトミクス解析とmRNA配列解析により、ヒト遺伝子の75％が腫瘍で発現しており、膵臓がんでは他の腫瘍タイプと比較して約200の遺伝子がより特異的に発現していることが判明しました。^{[52] [53]}

膵管腺癌細胞は免疫抑制性サイトカインを分泌することが知られており、免疫検出を阻害し抗癌免疫をブロックする腫瘍微小環境を作り出します。癌関連線維芽細胞はマトリックスメタロプロテアーゼとヒアルロン酸からなる線維組織（線維形成）を分泌し、宿主のCD8+ T細胞が腫瘍に到達するのをブロックします。腫瘍関連マクロファージ、好中球、制御性T細胞はサイトカインを分泌し、癌の増殖を促進する腫瘍微小環境を作り出す働きをします。^[54]

膵神経内分泌腫瘍（PanNET）で変異が見られる遺伝子は、外分泌膵臓癌の遺伝子とは異なります。^[55]たとえば、KRAS変異は通常存在しません。代わりに、遺伝性のMEN1遺伝子変異は、2つ以上の内分泌腺に原発性腫瘍が発生するMEN1症候群のリスクをもたらします。MEN1変異を持って生まれた人の約40～70％が最終的にPanNETを発症します。^[56]頻繁に変異する他の遺伝子には、DAXX、mTOR、ATRXなどがあります。^[31]

膵臓腺癌の症状は、通常、病気の初期段階では現れず、個々の病気に特有のものではありません。^{[3] [12] [34]} 診断時の症状は、膵臓内の癌の位置によって異なります。解剖学者は、膵臓を（ほとんどの図で左から右に）太い頭部、頸部、先細りの体部、そして尾部に分けます。

腫瘍の位置にかかわらず、最も一般的な症状は原因不明の体重減少であり、その量は相当なものである可能性がある。この病気と診断された人のかなり少数（35％から47％）は、吐き気、嘔吐、または脱力感を経験している。膵臓の頭部の腫瘍は通常、黄疸、痛み、食欲不振、濃い色の尿、薄い色の便も引き起こす。膵体部と尾部の腫瘍は通常、痛みも引き起こす。^[34]

患者の中には、コントロールが難しい非典型的な2型糖尿病を最近発症した人や、トルソー徴候として知られる血栓（血栓性静脈炎）によって引き起こされた原因不明の血管炎の最近の病歴、または膵炎の以前の発作の履歴がある人がいる。^[34] 50歳以上の人が糖尿病を発症し、原因不明の体重減少、持続的な腹痛や背部痛、消化不良、嘔吐、脂肪便などの典型的な症状を伴う場合、医師は膵臓がんを疑うことがある。 ^{[12]痛みを伴わない}胆嚢の腫れを伴う黄疸（クルボアジエ徴候として知られる）も疑いの原因となる可能性があり、膵臓がんと胆石の鑑別に役立つ。^[57]

コンピューター断層撮影（CTスキャン）や超音波内視鏡（EUS）などの医療用画像診断技術は、診断を確定するだけでなく、腫瘍を外科的に切除できるかどうか（「切除可能性」）を判断するのにも役立ちます。^[12]造影CTスキャンでは、膵臓がんは、正常な膵臓に見られるような急速なウォッシュアウトや慢性膵炎に見られるような遅延したウォッシュアウトではなく、通常、造影剤の取り込みが徐々に増加します。^[58] 磁気共鳴画像法や陽電子放出断層撮影法も使用されることがあり、[ ^2]磁気共鳴胆道膵管造影法が役立つ場合もあります。^[34] 腹部超音波は感度が低く、小さな腫瘍を見逃しますが、肝臓に転移したがんや腹腔内の液体の蓄積（腹水）を特定できます。^[12] 他の技術の前に、迅速かつ安価な最初の検査に使用できます。^[59]

診断が不確実な場合には、超音波内視鏡によるガイド下での穿刺吸引生検が行われることがあるが、手術による腫瘍の切除を進めるために組織学的診断は通常必要ではない。 ^[12]

肝機能検査では、胆管閉塞を示唆する結果（抱合型ビリルビン、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、アルカリホスファターゼ値の上昇）が組み合わさって示されることがある。CA19-9 （炭水化物抗原19.9）は、膵臓癌で頻繁に上昇する腫瘍マーカーである。しかし、 5％の人がルイス（a）抗原を欠いており、 CA19-9を産生できないため、感度と特異度が不足している。膵臓腺癌の検出における感度は80％、特異度は73％であり、診断よりも既知の症例の追跡に使用されている。^{[2] [12]}

膵臓がん患者は全員遺伝子検査を受ける必要がある。なぜなら、高リスクの発がん性変異は予後情報を提供する可能性があり、高リスクの特徴を持つ特定の変異については、直系親族も遺伝子検査を受ける必要があるからである。^[54]

膵臓がんの最も一般的な形態（腺がん）は、顕微鏡検査で中程度から低分化の腺構造を特徴とする。典型的には、線維形成がかなり進行しており、さまざまな細胞型（筋線維芽細胞、マクロファージ、リンパ球、肥満細胞など）と沈着物（I型コラーゲンやヒアルロン酸など）からなる高密度の線維性間質または構造組織が形成される。これにより、血管が不足し（低血管性）、酸素が不足する（腫瘍低酸素症）腫瘍微小環境が形成される。^[2] これにより、多くの化学療法薬が腫瘍に到達できなくなり、がんの治療を特に困難にする要因の1つであると考えられている。^{[2] [3]}

膵臓がんのステージは、通常CTスキャンで判定されます。^[34] 膵臓がんのステージ分類で最も広く使われているのは、米国対がん合同委員会（AJCC）と国際対がん連合（UICC）が共同で策定したものです。AJCC-UICCステージ分類システムは、腫瘍の大きさ、リンパ節への広がり、転移のTNM分類に基づいて、早期から進行期まで4つの主要なステージを指定します。^[64]

治療を決定するために、腫瘍は外科的切除が可能かどうかに基づいて3つの大まかなカテゴリーに分けられ、腫瘍は「切除可能」、「切除可能境界」、「切除不能」と判断される。^[65]病気がまだ初期段階（AJCC-UICCステージIおよびII）にあり、大血管や肝臓や肺などの遠隔臓器に転移していない場合、患者がこの大手術を受ける意思があり、十分な健康状態にあると考えられる場合、通常、腫瘍の外科的切除を行うことができる。^[12]

AJCC-UICC ステージングシステムでは、腹腔動脈と上腸間膜動脈がまだ自由であるため手術が技術的に実行可能であると判断されるステージ III の腫瘍と、より局所的に進行した病気のため「切除不能」と判断されるステージ III の腫瘍を区別できます。より詳細な TNM 分類では、これら 2 つのグループはそれぞれ T3 と T4 に相当します。^[3]

• 膵臓がんの病期分類（TNM分類）
• 
  ステージT1膵臓がん
• 
  ステージT2膵臓がん
• 
  膵臓がんステージT3
• 
  ステージT4膵臓がん
• 
  近くのリンパ節に膵臓がんが存在 – ステージ N1

局所進行腺がんは、隣接する臓器に転移しており、その臓器は（頻度の高い順に）十二指腸、胃、横行結腸、脾臓、副腎、腎臓のいずれかである。また、膵臓の近くを走る重要な血管やリンパ管、神経にも転移していることが非常に多く、手術がはるかに困難になる。転移が広がる典型的な部位（ステージIV疾患）は、肝臓、腹腔、肺であり、これらはすべて、完全に進行した症例の50％以上に発生する。^[66]

消化器系腫瘍の2010年WHO分類では、膵神経内分泌腫瘍（PanNET）を細胞分化の程度に基づいて3つのカテゴリーに分類しています（「NET G1」から低分化の「NET G3」まで）。^[24]米国国立総合癌センターネットワークは、膵臓腺癌と同じAJCC-UICC病期分類システムの使用を推奨しています。^{[67] : 52}この体系を使用すると、PanNETのステージごとの結果は外分泌癌の結果とは異なります。^[68]欧州神経内分泌腫瘍学会は、PanNETの別のTNMシステムを提案しています。^[24]

アメリカがん協会は、禁煙以外にも、健康的な体重を維持し、果物、野菜、全粒穀物の摂取を増やし、赤肉や加工肉の摂取を減らすことを推奨していますが、これが膵臓がんを具体的に予防または軽減するという一貫した証拠はありません。^[69] 2014年の研究レビューでは、柑橘類とクルクミンの摂取が膵臓がんのリスクを減らすという証拠があり、全粒穀物、葉酸、セレン、揚げていない魚にも有益な効果がある可能性があると結論付けられました。 ^[48]

一般集団では、大規模集団のスクリーニングは効果的ではないと考えられており、2019年時点では有害である可能性があるが^[70]、より新しい技術や、厳密にターゲットを絞った集団のスクリーニングが評価されている。^{[71] [72]}それでも、遺伝性疾患のリスクが高い人には、超音波内視鏡とMRI / CT画像による定期的なスクリーニングが推奨される。^{[4] [59] [72] [73]}

2019年のメタアナリシスでは、アスピリンの使用は膵臓がんの発症リスクと負の相関関係にある可能性があるが、膵臓がんによる死亡率との有意な関係は認められなかった。^[74]

診断後に行われる重要な評価は、腫瘍の外科的切除が可能かどうかです（ステージングを参照）。これはこの癌の唯一の治療法だからです。外科的切除が可能かどうかは、癌がどの程度広がっているかによって異なります。腫瘍の正確な位置も重要な要素であり、CT では、膵臓の近くを通る主要な血管と腫瘍の関係を示すことができます。患者の全般的な健康状態も評価する必要がありますが、年齢自体は手術の障害にはなりません。^[3]

手術が可能かどうかに関わらず、化学療法と、それほどではないが放射線療法がほとんどの人に提供される可能性が高い。専門家は、膵臓がんの管理は腫瘍学のさまざまな側面の専門家を含む多分野にわたるチームによって行われるべきであり、したがって大規模なセンターで実施するのが最善であるとアドバイスしている。^{[2] [3]}

治癒を目的とした手術は、新規症例の約 5 分の 1 (20%) でのみ可能です。^[12] CT スキャンは役立ちますが、実際には腫瘍を完全に除去できるかどうか (「切除可能性」) を判断することは困難であり、他の重要な組織を損傷することなく腫瘍をうまく除去できないことが手術中に初めて明らかになる場合があります。外科的切除が可能かどうかは、静脈または動脈血管への局所解剖学的隣接度または関与の正確な範囲^[2]や、外科の専門知識、予想される術後回復の慎重な考慮など、さまざまな要因によって異なります。^{[75] [76]}患者の年齢自体は手術を行わない理由にはなりませんが、患者の全般的なパフォーマンス ステータスが大手術に十分である必要があります。^[12]

評価される特定の特徴の 1 つは、腫瘍と血管の間に障壁を形成する透明な脂肪層または脂肪面の存在が望ましいか、または不在が望ましいかである。^[3] 従来、腫瘍と主要な静脈または動脈血管の近さは、「接合」（腫瘍が血管の周囲の半分以下に接し、脂肪で隔てられていない状態）、「包囲」（腫瘍が血管の周囲のほとんどを包んでいる状態）、または血管全体の浸潤の観点から評価される。^{[77] : 22}血管の包囲された部分を含む切除は、場合によっては可能であり、^{[78] [79]}特に予備的な術前化学療法が実行可能である場合、^{[80] [81] [82]}化学療法^{[76] [77] : 36  [83]}および/または放射線療法^{[77] : 29–30}

手術が成功したように見えても、病理医が顕微鏡で検査すると（必ず行われる）、切除した組織の縁（「マージン」）にがん細胞が見つかることが多く、がんが完全に除去されていないことが分かります。 ^[2]さらに、がん幹細胞は通常顕微鏡では明らかではなく、存在する場合は成長して広がる可能性があります。^{[84] [85]}そのため、完全な手術の結果をより明確に把握するために、探索的腹腔鏡検査（小型のカメラ誘導手術）が行われることがあります。^[86]

膵臓の頭部に生じたがんの場合、ホイップル手術は最も一般的に試みられる根治的外科治療である。これは、膵臓の頭部と十二指腸の湾曲部を一緒に切除し（「膵十二指腸切除術」）、胃から空腸への食物のバイパスを作成し（「胃空腸吻合術」）、胆汁を排出するために空腸のループを胆嚢管に取り付ける（「胆嚢空腸吻合術」）という大手術である。この手術は、患者が大手術を生き延びる見込みがあり、がんが局所組織への浸潤や転移を起こさずに限局している場合にのみ実施できる。したがって、少数の症例でしか実施できない。膵臓の尾部のがんは、遠位膵切除術と呼ばれる手術で切除できるが、この手術では脾臓の切除も伴うことが多い。^{[2] [3]現在では、}低侵襲手術でこれを行うことができることが多い。^{[2] [3]}

根治手術は1980年代まで続いた非常に高い死亡率を伴わなくなったが、依然として多くの人々（約30～45%）が、がん自体が原因ではない術後疾患の治療を必要とする。手術の最も一般的な合併症は、胃内容排出の困難である。^{[3]がんが十二指腸や結腸を侵したり}圧迫 したりしている場合など、症状を緩和するために、より限定的な外科的処置が用いられることもある（緩和ケアを参照）。このような場合、バイパス手術は閉塞を克服し、生活の質を向上させる可能性があるが、治癒を目的としたものではない。^[12]

手術後、患者が十分に健康であれば、1～2か月の回復期間の後、ゲムシタビンまたは5-FUによる補助化学療法を実施できる。 ^{[4] [59]} 根治手術に適さない患者では、生命を延ばしたり、生命の質を向上させるために化学療法が使用されることがある。^[3]手術前には、 「切除可能境界」とみなされる症例（ステージングを参照）で、手術が有益なレベルまで癌を減らすために、術前補助化学療法または化学放射線療法 が使用されることがある。その他の症例では、術前補助療法は手術を遅らせるため、依然として議論の余地がある。^{[3] [4] [87]}

ゲムシタビンは、進行膵臓がん患者の生活の質の改善と平均生存期間の5週間の改善が臨床試験で報告された後、1997年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。 ^[88]これは、主に生存以外の臨床試験エンドポイントのためにFDAによって承認された最初の化学療法薬でした。^[89] ゲムシタビン単独を使用した化学療法は、他の薬剤との併用をテストしたいくつかの試験で有意に優れた結果が示されなかったため、約10年間標準でした。しかし、ゲムシタビンとエルロチニブの併用は生存率をわずかに向上させることが判明し、エルロチニブは2005年に膵臓がんの治療薬としてFDAによって承認されました。^[90]

4 種類の薬剤を使用するFOLFIRINOX 化学療法レジメンはゲムシタビンよりも効果的であることが判明しましたが、副作用がかなり大きいため、パフォーマンス ステータスが良好な人にのみ適しています。これは、2013 年に FDA によって膵臓がんに対するゲムシタビンとの併用が認可されたタンパク質結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル) にも当てはまります。 ^[91] 2013 年末までに、FOLFIRINOX とゲムシタビン併用の nab-パクリタキセルは、副作用に耐えられる人にとっては良い選択肢とみなされ、耐えられない人にとってはゲムシタビンが依然として効果的な選択肢でした。2 つの新しい選択肢の直接比較試験が待たれており、他のバリエーションを調査する試験が続いています。しかし、ここ数年の変化により、生存期間は数か月しか延びていません。^[88] 新しい補助療法の臨床試験は頻繁に実施されています。^[4]

治癒の可能性がある手術後の補助的（アジュバント）治療としての放射線療法の役割は、1980年代から議論の的となっている。^[3] 2000年代初頭、欧州膵臓癌研究グループ（ESPAC）は、化学放射線療法よりも補助化学療法の予後優位性を示した。^{[92] [93] [4]}欧州臨床腫瘍学会は、補助放射線療法は臨床試験に登録された患者にのみ使用すべきであると推奨している。^[59] しかし、米国の臨床医は欧州の臨床医よりも補助放射線療法を使用する傾向がある。1980年代以降、多くの臨床試験でさまざまな治療の組み合わせがテストされてきたが、決定的な決着には至っていない。^{[3] [4]}

放射線療法は、腫瘍を切除可能な状態まで縮小させるための治療の一部となることがあるが、臨床試験から矛盾する結果が出ているため、切除不可能な腫瘍への使用は依然として議論の的となっている。2013年に発表されたある試験の予備的結果では、局所進行性腫瘍への使用に対する「熱意が著しく低下した」とされている。^[2]

PanNETの治療には、それほど一般的ではない悪性タイプも含めて、さまざまなアプローチがあります。^{[67] [94] [95] [96]} 1 cm未満の小さな腫瘍が、他の目的で行われたCTスキャンなどで偶然特定された場合、経過観察となることがあります。^[67]これは、腫瘍の位置や他の医学的問題の存在によって影響を受ける手術のリスク評価によって異なります。^[67]膵臓内のみの腫瘍（局所性腫瘍）または肝臓への転移など、転移が限られている腫瘍は、手術で切除できます。手術の種類は、腫瘍の位置とリンパ節への転移の程度によって異なります。^[24]

局所性腫瘍の場合、外科的処置は上記の膵臓腺癌の治療に使用される手術の種類よりもはるかに小規模である可能性がありますが、それ以外の外科的処置は外分泌腫瘍の場合と同様です。可能性のある結果の範囲は非常に大きく、一部のタイプは手術後の生存率が非常に高い一方で、他のタイプは予後が悪いです。このグループはすべてまれであるため、ガイドラインでは治療は専門のセンターで行われるべきであると強調しています。^{[24] [31]}肝転移の特定のケースでは、肝移植の使用が考慮されることがあります。^[97]

機能性腫瘍の場合、オクトレオチドなどのソマトスタチン類似体クラスの薬剤は、ホルモンの過剰な産生を減らすことができます。^[24]ランレオチドは腫瘍の成長を遅らせます。^[98]腫瘍が外科的切除に適さず、症状を引き起こしている場合は、エベロリムスまたはスニチニブによる標的療法により症状を軽減し、病気の進行を遅らせることができます。^{[31] [99] [100]}標準的な細胞傷害性化学療法は、一般的にPanNETにはあまり効果がありませんが、他の薬物治療で病気の進行を防げなかった場合や^[31]分化度の低いPanNET癌に使用されることがあります。^[101]

骨転移などの解剖学的進展による痛みがある場合、放射線療法が時々使用される。一部のPanNETは特定のペプチドやホルモンを吸収し、これらのPanNETはイオベングアン（ヨウ素131-MIBG）などの放射性標識ペプチドやホルモンによる核医学療法に反応する可能性がある。 ^{[102] [103] [104] [105]}高周波アブレーション（RFA）、冷凍アブレーション、肝動脈塞栓術も使用されることがある。^{[106] [107]}

緩和ケアとは、がんなどの重篤な病気による症状の治療と生活の質の向上に重点を置いた医療です。^[108] 膵臓腺癌は通常、進行期にまで進行した後に診断されるため、症状の治療としての緩和ケアが唯一の治療法となることがよくあります。^[109]

緩和ケアは、根本的な癌の治療ではなく、痛みや吐き気などの症状の治療に焦点を当てており、ホスピスケアが有益かどうか、いつ有益であるかなど、意思決定を支援することができます。^{[110]痛みは、}オピオイド などの薬物療法や、腹腔神経叢（CPB）の神経ブロックによる処置的介入によって管理できます。これにより、腹部から痛みを伝達する神経が変化したり、使用される技術によっては破壊されたりします。CPBは、痛みを軽減する安全で効果的な方法であり、一般的に、重大な副作用があるオピオイド鎮痛剤を使用する必要性が減ります。^{[3] [111]}

緩和手術で治療できるその他の症状や合併症としては、腫瘍による腸や胆管の閉塞がある。後者は症例の半分以上で発生し、胆管からの排出を維持するために内視鏡でステントと呼ばれる小さな金属管を挿入することがある。^[34] 緩和ケアは、膵臓がんの診断に伴ってよくみられるうつ病の治療にも役立つ。^[3]

手術と進行した手術不能な腫瘍の両方が、膵臓の外分泌産物の不足（外分泌機能不全）による消化器系障害につながることが多い。これらは、人工膵酵素を含むパンクレアチンを服用することで治療でき、食事と一緒に服用するのが最適です。^[12] 胃内容排出の困難（胃内容排出遅延）は一般的であり、入院を必要とする深刻な問題となる可能性があります。治療には、経鼻胃吸引による胃内容物の排出_や、胃酸の産生を抑えるプロトンポンプ阻害薬またはH2拮抗薬と呼ばれる薬剤など、さまざまなアプローチが含まれます。^[12]メトクロプラミドなどの薬剤も胃内容物を除去するために使用できます。

膵臓腺癌やその他のあまり一般的でない外分泌癌は、癌がすでに局所的に進行しているか、体の他の部位に転移している末期に診断されることが多いため、予後が非常に悪い。 ^[2] PanNETの結果ははるかに良好で、多くは良性で臨床症状が全くなく、手術で治療できない症例でも平均5年生存率は16％であるが^[65] 、その見通しは癌の種類によってかなり異なる。^[33]

局所進行性および転移性膵臓腺がんは合わせて症例の80％以上を占め、化学療法を比較した多数の試験で生存期間の延長が示されたが、1年以上ではない。^{[2] [88]}米国における膵臓がんの全体的な5年生存率は、1975～1977年に診断された症例では2％、1987～1989年に診断された症例では4％であったが、2003～2009年には6％に改善した。 ^[112]局所的で小さな癌性腫瘍（ステージT1で2cm未満）と診断された膵臓腺がんの症例の20％未満では、約20％のアメリカ人が5年間生存する。^[21]

膵臓腺癌の転帰には約1500の遺伝子が関連している。これらには、C-MetやMUC-1のように高発現が転帰不良と関連する不利な遺伝子と、転写因子 PELP1のように高発現がより良い生存率と関連する有利な遺伝子の両方が含まれる。^{[52] [53]}

2015年には、膵臓がんの種類を問わず、全世界で411,600人が死亡しました。^[8] 2014年には、米国で推定46,000人が膵臓がんと診断され、40,000人が死亡すると予想されています。^[2] 膵臓がんは新規症例のわずか2.5％を占めるに過ぎませんが、毎年のがんによる死亡の6％を占めています。 ^{[113]膵臓がんは、世界で7番目に多いがんによる死亡原因です。 [10]}膵臓がんは、英国では5番目に多いがんによる死亡原因であり、^[19]米国では3番目に多いがんによる死亡原因です。^[20]

世界的に、膵臓がんは女性では11番目に多いがんで、男性では12番目に多い。^[10]記録されている症例の大部分は先進国で発生している。^[10]米国の人々が膵臓がんを発症する平均生涯リスクは約67人に1人（1.5%）で、 ^[114]英国の数字よりわずかに高い。^[115]膵臓がんは女性よりも男性に多く見られるが、^{[2] [10]}この数十年間でその差は縮まっており、おそらく女性の喫煙が以前より増加していたことを反映している。米国では、アフリカ系アメリカ人のリスクは白人よりも50%以上高いが、アフリカと東アジアの率は北米やヨーロッパよりもはるかに低い。米国、中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、アルゼンチン、ウルグアイではいずれも率が高い。^[10]

臨床的に認識されている膵神経内分泌腫瘍（PanNET）の年間発生率は低く（100万人年あたり約5人）、非機能性型が大部分を占めています。^[28] PanNETの45％から90％は非機能性型であると考えられています。^{[24] [31]}剖検研究では、小さなPanNETがかなり頻繁に発見されており、不活性で無症状のままの腫瘍の有病率が比較的高い可能性があることを示唆しています。^[31]全体として、PanNETは膵臓腫瘍全体の約1％から2％を占めると考えられています。^{[28] PanNETの定義と分類は時間の経過とともに変化しており、その}疫学と臨床的関連性に関する既知の情報に影響を与えています。^[55]

膵臓がんの最も古い認識は、18世紀のイタリアの科学者ジョヴァンニ・バッティスタ・モルガーニによるものとされ、彼は現代の解剖病理学の歴史的な父であり、膵臓のがんの症例をいくつか追跡したと主張している。18世紀と19世紀の多くの医師は、膵炎に似た外観を理由に、この病気の存在に懐疑的だった。1820年代と1830年代にいくつかの症例報告が発表され、最終的にアメリカの臨床医ジェイコブ・メンデス・ダ・コスタによって真の組織病理学的診断が記録されたが、彼もまたモルガーニの解釈の信頼性を疑っていた。20世紀初頭までに、膵臓頭のがんは確立された診断となった。^[116]

PanNET の認識に関しては、膵島細胞の癌の可能性が最初に示唆されたのは 1888 年でした。このタイプの腫瘍による高インスリン血症の最初の症例は 1927 年に報告されました。インスリンを分泌しないタイプの PanNET の認識は、一般的にアメリカの外科医 R. M. Zollinger と E. H. Ellison によるものとされています。彼らは1955 年に発表された、異常に重篤な消化性潰瘍の 2 つの症例の報告でガストリン分泌膵臓腫瘍の存在を仮定し、Zollinger–Ellison 症候群に名前をつけました。 ^[116] 2010 年に、WHO は PanNET を「内分泌」腫瘍ではなく「神経内分泌」腫瘍と呼ぶことを推奨しました。^[30]

膵臓がんの多くの小さな前癌性腫瘍は、現代の医療画像診断によって大幅に増加した割合で検出されています。その1つである膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は、1982年に日本の研究者によって初めて報告されました。2010年には、「その後10年間、この報告にはほとんど注目が集まりませんでしたが、その後15年間で、この腫瘍の認識が事実上爆発的に増加しました」と指摘されました。^[66]

部分的膵頭十二指腸切除術が最初に報告されたのは、1898年にイタリアの外科医アレッサンドロ・コディヴィラが行った手術だが、患者は合併症で亡くなるまでわずか18日間しか生きられなかった。初期の手術は、十二指腸を切除すると人は死ぬという誤った考えや、膵液の流れが止まると死ぬという誤った考えが一部にあったため、失敗に終わった。後に、膵管を単に縛るだけで深刻な副作用はないと考えられるようになったが、これもまた誤りであった。実際には、後で膵管から漏れることが多い。1907年から1908年にかけて、他の外科医による手術がさらにいくつか失敗に終わった後、フランスの外科医が死体に対して実験的な処置を試みた。^[117]

1912年、ドイツの外科医ヴァルター・カウシュが初めて十二指腸と膵臓の大部分を一括して切除した。これはポーランドのブレスラウ（現在のヴロツワフ）で行われた。1918年、犬の手術で十二指腸を完全に切除した後でも生存できることが実証されたが、人間の手術では1935年までそのような結果は報告されなかった。この年、アメリカの外科医アレン・オールドファーザー・ホイップルがニューヨークのコロンビア長老派教会病院で行った3回の手術の結果を発表した。患者のうち1人だけが十二指腸を完全に切除されたが、その1人は肝臓への転移で死亡するまで2年間生存した。

最初の手術は計画外だった。癌が手術室で初めて発見されたからだ。ウィップルの成功は将来への道を示したが、この手術はここ数十年まで困難で危険なものだった。彼は1940年に初めて十二指腸を完全に切除するなど、手術の改良をいくつか発表したが、実際に手術を行ったのは37件だけだった。^[117]

1930年代後半にビタミンKが黄疸による出血を防ぐことが発見され、また日常的な輸血法が開発されたことで術後生存率は向上したが^[117] 、 1970年代になっても約25%の患者が生きて退院できなかった。^[118] 1970年代にアメリカの外科医のグループが、この手術は危険すぎるので中止すべきだと訴えた。それ以来、大規模なセンターでの手術成績は大幅に改善し、手術による死亡率は4%未満になることが多い。^[26]

2006年に、ジョンズ・ホプキンス病院の外科医1人が1969年から2003年にかけて膵十二指腸切除術を1,000件連続で行ったという報告書が発表された。この期間にこれらの手術の割合は着実に増加し、1980年以前に行われたのはわずか3件だった。手術時間の中央値は1970年代の8.8時間から2000年代には5.5時間に短縮され、30日以内または入院中の死亡率はわずか1%だった。^{[117] [118]}マサチューセッツ総合病院で1941年から2011年にかけて行われた2,050件の手術でも、同様の改善が見られた。^[119]

膵臓がんの初期段階の研究には、遺伝学と早期発見、さまざまながんの段階での治療、外科的戦略、および成長因子の阻害、免疫療法、ワクチンなどの標的療法の研究が含まれます。^{[44] [120] [121] [122] [123]}胆汁酸は膵臓がんの発癌に役割を果たしている可能性があります。^{[124] [125]}

重要な問題は、病気が発症し進行するにつれて起こる出来事のタイミング、特に糖尿病の役割[ 120 ^{] [36]}と病気がいつどのように広がるかである。^[126]糖尿病の新たな発症が病気の初期兆候である可能性があるという知識は、実行可能なスクリーニング戦略が開発されれば、タイムリーな診断と予防を促進する可能性がある。 ^{[120] [36] [127]}遺伝性膵炎および家族性膵臓がんの欧州登録（EUROPAC）試験は、家族歴のある人に定期的なスクリーニングが適切かどうかを判断することを目指している。^[128]

特に回復時間の点から、ウィップル手術ではなくキーホール手術（腹腔鏡手術）が評価されている。 ^[129]不可逆的電気穿孔法は比較的新しいアブレーション技術であり、局所進行癌、特に血管外傷のリスクがない膵臓周囲血管に近接する腫瘍の患者で、病期分類を下げて生存期間を延長する可能性がある。^{[130] [131]}

がん発症の分子メカニズムを標的とした新薬開発の取り組みが進行中である。^{[132] [133]} 幹細胞、^[85]細胞増殖^{[133] [134]さらなるアプローチとして、腫瘍}溶解性ウイルスなどの免疫療法の使用が挙げられる。^[135]腫瘍微小環境のガレクチン特異的メカニズムが研究されている。^[136]

ナノ粒子は、健康な細胞に影響を与えるのではなく、癌/腫瘍の特定の部位に薬剤療法を持続的かつ標的的に放出するのを助け、毒性をほとんどまたは全く与えません。^[137]

• 消化器がん
• 膵臓がんアクションネットワーク（米国の組織）
• 膵臓がん研究のためのラストガルテン財団（米国の組織）
• 膵臓がんと診断された人々のリスト