がん幹細胞

がん幹細胞（CSC）は、腫瘍または血液がん内に存在するがん細胞であり、正常な幹細胞に関連する特性、具体的には特定のがんサンプルに見られるすべての細胞型を生み出す能力を備えています。したがって、CSCは腫瘍形成性（腫瘍形成）であり、おそらく他の非腫瘍形成性がん細胞とは対照的です。^[1] CSCは、自己複製および複数の細胞型への分化という幹細胞プロセスを通じて腫瘍を生成する可能性があります。このような細胞は、腫瘍内で明確な集団として存続し、新しい腫瘍を生み出すことで再発や転移を引き起こすと考えられています。したがって、CSCを標的とした特定の治療法の開発は、がん患者、特に転移性疾患の患者の生存率と生活の質の改善に期待が持てます。

既存のがん治療は主に動物モデルに基づいて開発されており、腫瘍の縮小を促進できる治療法は効果的であると考えられてきました。しかし、動物は人間の病気の完全なモデルを提供しません。特に、寿命が2年を超えないマウスでは、腫瘍の再発を研究することは困難です。

がん治療の有効性は、試験の初期段階では、腫瘍塊の除去率 (分化殺傷率) で測定されることが多い。CSC は腫瘍の小さな部分を占めるため、必ずしも幹細胞に特異的に作用する薬剤が選択されるわけではない。理論によれば、従来の化学療法は、腫瘍の大部分を占めるが新しい細胞を生成しない分化細胞または分化中の細胞を殺す。腫瘍の原因となった CSC の集団はそのまま残り、再発を引き起こす可能性がある。

がん幹細胞は、1990年代後半にジョン・ディックによって急性骨髄性白血病で初めて特定されました。2000年代初頭から、がん研究の焦点となっています。^{[2]この用語自体は、2001年に生物学者の}タニシュタ・レイア、ショーン・J・モリソン、マイケル・F・クラーク、アーヴィング・ワイスマンによって引用数の多い論文で造られました。^[3]

異なる腫瘍サブタイプでは、腫瘍集団内の細胞が機能的異質性を示し、腫瘍は様々な増殖能力と分化能力を持つ細胞から形成されます。^[4]がん細胞間のこの機能的異質性により、異質性と腫瘍再生能力の差異を説明するために、がん幹細胞（CSC）モデルと確率モデルという複数の増殖モデルが生まれました。しかし、実際の腫瘍集団に関する限り、両方のプロセスが補完的に作用するため、この区分は人為的であると主張する見方もあります。^[1]重要なことに、健康なヒトの食道上皮では、増殖の負担は確率的に分裂する基底上皮によって満たされていることが観察されています。しかし、前がん性のバレット食道上皮に移行すると、上皮の増殖をサポートする小さな専用の幹細胞区画が出現すると同時に、組織の維持に寄与する確率的に分裂する区画の証拠が消えます。したがって、少なくとも特定の腫瘍組織では、専用の幹細胞区画が変形した区画のサイズを維持し、拡大する^[5]

がん幹細胞モデルは階層モデルとも呼ばれ、腫瘍は階層的に組織化されている（CSC が頂点に位置する^[6]（図 3））と提唱しています。腫瘍のがん集団の中には、腫瘍形成細胞であり、生物学的に他のサブ集団とは異なるがん幹細胞（CSC）があります^[7]。それらには、長期的な自己複製能力と、非腫瘍形成性であるが腫瘍の成長に寄与する子孫に分化する能力という 2 つの決定的な特徴があります。このモデルは、がん幹細胞の特定のサブ集団のみががんの進行を促進する能力を持っていることを示唆しており、つまり、腫瘍全体と戦うことなく、特定して長期的に腫瘍を破壊するために標的とすることができる特定の（固有の）特性があることを意味します。^[8]

細胞が癌化するには、DNA配列にかなりの数の変異を起こさなければなりません。この細胞モデルは、これらの変異が体内のどの細胞にも起こり、癌を引き起こす可能性があることを示唆しています。基本的にこの理論は、すべての細胞が腫瘍形成能を持ち、すべての腫瘍細胞が自己複製または分化の能力と同等になり、腫瘍の異質性につながる一方で、他の細胞は非CSCに分化できると提唱しています^{[7] [9]}細胞の潜在能力は、予測できない遺伝的またはエピジェネティックな要因によって影響を受ける可能性があり、腫瘍を構成する腫瘍形成細胞と非腫瘍形成細胞の両方で表現型の多様な細胞が生まれます。「確率モデル」（または「クローン進化モデル」）によると、腫瘍内のすべての癌細胞は、自己複製能力を獲得し、腫瘍を危険にさらす多数の異質な癌細胞系統に分化する可能性があります^[10]

これらの突然変異は徐々に蓄積され、細胞の耐性と適応度を高め、他の腫瘍細胞に打ち勝つことを可能にします。これは体細胞進化モデルとしてよく知られています。 ^[7] CSCモデルと確率モデルの両方に見られるクローン進化モデルは、増殖の利点を持つ変異腫瘍細胞が他の細胞よりも増殖すると仮定しています。優位集団の細胞は、腫瘍の増殖を開始する同様の可能性を持っています。^[11]（図4）。

^[12]これら2つのモデルは相互に排他的ではなく、CSC自体もクローン進化を遂げるため、突然変異によってより攻撃的な特性が付与された場合、二次的に優勢なCSCが出現する可能性があります^[13]（図5）。

2014 年の研究では、腫瘍の異質性に関する別の説明を提供することで、これら 2 つの物議を醸すモデル間のギャップを埋めることができると主張しています。この研究では、「Dreamy」CSC モデルと BULL CSC モデルの両方の側面を含むモデルが示されています。^[9]この研究では、がん幹細胞が非がん幹細胞 (非 CSC) と CSC の間をin situで移行できるというがん幹細胞の可塑性を調べ、より確率的なモデルを支持しています。^{[9] [14]}しかし、生物学的に異なる非 CSC 集団と CSC 集団の両方が存在することは、より CSC モデルを支持しており、両方のモデルが腫瘍の異質性において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。^[9]

このモデルは、免疫学的特性が腫瘍形成と異質性の理解に重要である可能性を示唆している。そのため、CSC は一部の腫瘍では非常に稀である可能性があるが^[15]、一部の研究者は、腫瘍細胞の大部分が重度の免疫不全マウスに移植された場合に腫瘍を開始できることを発見し^[16]、稀な CSC の関連性に疑問を呈した。しかし、幹細胞^[17]と CSC ^[18]はどちらも、免疫監視に対して非常に抵抗力のある独自の免疫学的特性を持っている。したがって、機能的な免疫監視を持つ患者では CSC だけが腫瘍を播種できる可能性があり、免疫特権が CSC を識別するための重要な基準である可能性がある。^[19]さらに、このモデルは、CSC が最初は幹細胞ニッチに依存している可能性があり、CSC はそこで、免疫系に制限されずに数十年にわたって変異が蓄積するリザーバーとして機能する可能性があることを示唆している。臨床的に明らかな腫瘍は、A) CSCがニッチ因子への依存を失う（分化度の低い腫瘍）、B) 増殖性は高いが当初は免疫原性であった正常な腫瘍細胞の子孫が免疫監視を逃れる手段を発達させる、またはC) 免疫システムが老化などにより腫瘍抑制能力を失う場合に増殖する可能性があります。^[19]

CSC の存在は議論の的となっている。多くの研究で、その特定の特性を持つ細胞が見つからなかったためである。^{[15]癌細胞は、}発癌に必要な多くの変異を保持し、腫瘍の成長を維持するために、継続的な増殖と自己複製が可能でなければならない。なぜなら、分化した細胞 (ヘイフリック限界^[20]によって制限される) は無限に分裂できないからである。治療上、ほとんどの腫瘍細胞が幹細胞の特性を備えている場合、腫瘍サイズを直接標的とすることは有効な戦略である。CSC が少数派である場合、それらを標的とする方が効果的である可能性がある。もう 1 つの議論は、CSC の起源に関するものである。正常な幹細胞の調節不全によるものか、自己複製能力を獲得したより特殊な集団によるものか (これは幹細胞の可塑性の問題に関連)。この議論を混乱させているのは、多くの癌細胞が治療の挑戦下で表現型の可塑性を示し、破壊を免れるためにトランスクリプトームをより幹細胞に似た状態に変化させるという発見である。^[21]

CSC に関する最初の決定的な証拠は 1997 年に得られました。ボネットとディックは、表面マーカーCD34 を発現するがCD38 を発現しない白血病細胞のサブポピュレーションを分離しました。^[22]著者らは、CD34 ⁺ /CD38 ⁻サブポピュレーションが NOD/ SCIDマウスでドナーと組織学的に類似した腫瘍を開始できることを確立しました。固形腫瘍の癌幹細胞様細胞の最初の証拠は、成人のヒト脳神経膠腫から分離され特徴付けられたクローン形成性の球状細胞の発見に続いて 2002 年に得られました。ヒト皮質神経膠腫には、 in vitro でアストログリアおよびニューロンマーカーを発現する神経幹細胞様細胞が含まれています。^[23] 成人のヒト神経膠腫から分離された癌幹細胞は、頭蓋内ヌードマウスモデルに移植されたときに親腫瘍に似た腫瘍を誘発することが示されました。^[24]

がん研究の実験では、腫瘍細胞を実験動物に注入して腫瘍を形成することがあります。その後、病気の進行を時間とともに追跡し、新薬の有効性をテストすることができます。腫瘍の形成には、数千または数万の細胞を注入する必要があります。従来、これは、方法論の不備（つまり、腫瘍細胞は移植中に生存能力を失う）または微小環境（注入された細胞の特定の生化学的環境）の重要性によって説明されていました。CSCパラダイムの支持者は、注入された細胞のごく一部、つまりCSCだけが腫瘍を生成する可能性があると主張しています。ヒトの急性骨髄性白血病では、これらの細胞の頻度は10,000分の1未満です。^[22]

さらなる証拠は組織学から得られます。多くの腫瘍は不均一で、宿主臓器に固有の複数の細胞型を含んでいます。腫瘍の不均一性は、腫瘍転移によって一般的に保持されます。これは、それらを生成する細胞が、幹細胞の古典的な特徴である複数の細胞型を生成する能力を持っていたことを示唆しています。^[22]

白血病幹細胞の存在は、他の癌の研究を促しました。CSC は最近、次のようないくつかの固形腫瘍で特定されています。

• 脳^[25]
• 乳房^[26]
• 結腸^[27]
• 卵巣^{[28] [29]}
• 膵臓^[30]
• 前立腺^{[31] [32]}
• 悪性黒色腫^{[33] [34] [35] [36]}
• 多発性骨髄腫^{[37] [38]}
• 非黒色腫皮膚がん（基底細胞がん^[39]および扁平上皮がん^{[40] [41]}）

がんへの経路が仮説として立てられれば、例えば細胞コンパートメント法に基づく予測数学モデル^[42]を開発することが可能になる。例えば、異常細胞の増殖は特定の変異確率で表すことができる。このようなモデルは、成熟細胞への繰り返しの損傷が異常な子孫の形成とがんのリスクを増加させると予測した。^[43]このようなモデルの臨床的有効性^[44]はまだ確立されていない。

CSC の起源は活発な研究分野です。その答えは腫瘍の種類と表現型によって異なります。これまでのところ、腫瘍が単一の「起源細胞」から発生するという仮説は、癌幹細胞モデルを使用して実証されていません。これは、癌幹細胞が末期の腫瘍に存在しないためです。

起源仮説には、発達中の幹細胞または前駆細胞の変異体、成体幹細胞または成体前駆細胞の変異体、および幹のような特性を獲得した変異した分化細胞が含まれます。これらの理論は、多くの場合、腫瘍の「起源細胞」に焦点を当てています。

「発達中の幹細胞ニッチ集団の変異」仮説は、発達中の幹細胞集団が変異し、その後再生して、その変異が多くの子孫に共有されると主張している。これらの娘細胞は腫瘍になる可能性が非常に高く、その数が増えると癌性変異の可能性が高まります。^[45]

別の理論では、成体幹細胞（ASC）が腫瘍形成と関連している。これは、細胞代謝率の高い組織（皮膚や腸など）と最も関連している。これらの組織では、ASCは（ほとんどのASCと比較して）細胞分裂が頻繁であることと、ASCの寿命が長いことから、候補となる。この組み合わせにより、突然変異が蓄積するのに理想的な状況が生まれ、突然変異の蓄積が癌の発生を促す主な要因となる。特定の癌は特定の原因に関連付けられているが、この関連性は実際の現象を表しているという証拠がある。^{[46] [47]}

変異細胞の脱分化により幹細胞のような特性が生まれ、あらゆる細胞が癌幹細胞になる可能性があることを示唆しています。言い換えれば、完全に分化した細胞は、突然変異または細胞外シグナルを受けて、幹細胞のような状態に戻ります。この概念は、最近、前立腺癌モデルで実証されました。このモデルでは、アンドロゲン除去療法を受けている細胞が、一時的に神経堤幹細胞のような細胞のトランスクリプトームに変化し、このクラスの幹細胞のような細胞の侵襲性と多能性の特性を持つようです。^{[引用が必要]}

腫瘍階層の概念は、腫瘍は変異細胞の不均一な集団であり、それらはすべて何らかの変異を共有しているが、特定の表現型が異なるというものである。腫瘍はいくつかのタイプの幹細胞を宿しており、1つは特定の環境に最適なもので、他のあまり成功していない系統である。これらの二次系統は他の環境ではより成功している可能性があり、腫瘍が適応し、治療介入への適応も可能になる。この概念が正しければ、がん幹細胞特異的な治療法に影響を与える。^[48]このような階層は、起源を正確に特定する試みを複雑にするだろう。

現在、ほとんどのヒト腫瘍で報告されているCSCは、研究間で類似している正常な幹細胞を識別するための戦略を使用して、一般的に識別および濃縮されています。^[49]これらの手順には、細胞表面マーカーを標的とする抗体を使用した蛍光活性化細胞選別（FACS）と、サイドポピュレーションアッセイまたはアルデフルオールアッセイなどの機能的アプローチが含まれます。^[50] CSCが濃縮された結果は、その後、さまざまな用量で免疫不全マウスに移植され、腫瘍発達能力が評価されます。このin vivoアッセイは限界希釈アッセイと呼ばれます。細胞数が少ない状態で腫瘍発達を開始できる腫瘍細胞サブセットは、連続腫瘍研究で自己複製能力についてさらにテストされます。^[51]

CSCは、多剤耐性（MDR）トランスポーターとATP結合カセット（ABC）トランスポーターを介して取り込まれたヘキスト色素の流出によっても識別できます。^[50]

もう一つのアプローチは球体形成アッセイである。造血幹細胞や組織幹細胞などの多くの正常幹細胞は、特殊な培養条件下では分化可能な3次元球体を形成する。正常幹細胞と同様に、脳腫瘍や前立腺腫瘍から分離されたCSCもアンカー非依存性球体を形成する能力を有する。^[52]

近年、実験用げっ歯類における癌幹細胞を特定するための遺伝学的アプローチが登場している。このような研究では、癌の誘発（通常は変異原の適用による）に続いて、遺伝子カセットが活性化され、例えば緑色蛍光タンパク質（GFP）などの容易に識別可能なマーカーが発現する。これは、従来のアプローチの限界を克服する（例えば、古典的なブロモデオキシウリジン（BrdU）標識技術は、動物における低周期細胞の特定に使用されてきた）。なぜなら、遺伝学的アプローチは細胞周期に依存せず、静止細胞や低周期細胞を特定するための生体内パルスチェイス標識に使用できるからである。^[53]例えば、この戦略は、肝臓癌における癌幹細胞コンパートメントとしていわゆるLgr5+コンパートメントを特定し、それが実行可能な治療ターゲットとしての可能性を示すのに役立った。^[54]

CSC の異質性は、腫瘍と幹細胞の両方の特性を持ち、単一の腫瘍塊内で表現型と代謝の異質性を持つ細胞によって補充される分化および未分化の腫瘍細胞のプールです。CSC の表現型と代謝の異質性を説明する理論は 2 つあります。クローン変異と癌幹細胞理論です。前者の理論は、腫瘍細胞が存在する遺伝的、エピジェネティック、および微小環境の役割が未分化の腫瘍形成特性を獲得することを決定します。後者の理論は、幹細胞によって獲得された悪性特性に焦点を当てており、これらの未分化で腫瘍形成性の高い幹細胞が分化した腫瘍塊を再増殖します。^[55]

CSCは様々な固形腫瘍で同定されています。一般的に、固形腫瘍や血液腫瘍からCSCを分離するためには、正常幹細胞に特異的なマーカーが使用されます。CSCの分離に最も頻繁に使用されるマーカーには、CD133（別名PROM1）、CD44、ALDH1A1、^[56] CD34、CD24、EpCAM（上皮細胞接着分子、上皮特異抗原、 ESAとも呼ばれる）などがあります。^{[57] [56]}

CD133（プロミニン1）は、 CD34 ⁺幹細胞および前駆細胞、内皮前駆細胞、胎児神経幹細胞に発現する5つの膜貫通ドメイン 糖タンパク質です。AC133として知られるグリコシル化エピトープを使用して検出されています。

EpCAM（上皮細胞接着分子、ESA、TROP1）は、ほとんどの上皮細胞の基底外側表面に発現する血友病性Ca ²⁺非依存性細胞接着分子です。

CD90 (THY1) は、細胞膜に固定され、シグナル伝達に関与するグリコシルホスファチジルイノシトール 糖タンパク質です。また、胸腺細胞と胸腺間質 間の接着を媒介する可能性もあります。

CD44 (PGP1) は、細胞シグナル伝達、移動、ホーミングにおいて多面的な役割を果たす接着分子です。ヒアルロン酸に対して高い親和性を示す CD44Hや転移特性を持つ CD44V など、複数のアイソフォームがあります。

CD24 (HSA) は、グリコシル化されたグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型接着分子であり、 B細胞とT 細胞で共刺激の役割を果たします。

CD200 （OX-2）は、T細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージなどの免疫細胞に抑制シグナルを伝達する1型膜糖タンパク質です。

レプチン受容体（LEPR）は脂肪関連ホルモンであるレプチンのI型サイトカイン受容体であり、悪性腫瘍の進行を促進する上で重要な役割を果たしている。^[41]

ALDHは、芳香族アルデヒドをカルボキシル酸に酸化する触媒作用を持つ、普遍的なアルデヒド脱水素酵素ファミリーです。例えば、レチノールをレチノイン酸に変換する役割があり、これは生存に不可欠です。^[58]

CSC が分離・同定された最初の固形悪性腫瘍は乳がんで、最も熱心に研究されています。乳房 CSC には、CD44 ⁺ CD24 ^−/low、^[26] SP ^[59]およびALDH ⁺サブポピュレーションが豊富に含まれています。^{[60] [61]}乳房 CSC は明らかに表現型が多様です。乳がん細胞における CSC マーカーの発現は明らかに不均一であり、乳房 CSC 集団は腫瘍によって異なります。^[62] CD44 ⁺ CD24 ⁻および CD44 ⁺ CD24 ^{+細胞集団は両方とも腫瘍開始細胞ですが、CSC はマーカープロファイル CD44 +} CD49f ^hi CD133/2 ^hiを使用して最も多く濃縮されています。^[63]

CSC は多くの脳腫瘍で報告されています。幹様腫瘍細胞は、CD133、^[64]、 SSEA-1 (ステージ特異的胎児抗原-1)、^[65]、 EGFR ^[66]、CD44 ^[67]などの細胞表面マーカーを使用して特定されています。一部の神経膠腫では、腫瘍形成細胞が CD133 ⁺細胞と CD133 ⁻細胞の両方に見られ、一部の CD133 ⁺脳腫瘍細胞は腫瘍誘発能を持たない可能性があるため、脳腫瘍幹様細胞の特定に CD133 を使用することは問題がある可能性があります。^[66]

CSCはヒトの大腸癌で報告されている。^[27]その同定には、CD133 ^[27] 、 CD44 ^[68]、ABCB5 ^[69]などの細胞表面マーカー、クローン解析^[70]やアルデフローアッセイなどの機能解析が使用された。^[71] CD133を大腸CSCの陽性マーカーとして使用すると、矛盾する結果が得られた。AC133エピトープはCD133タンパク質ではなく、大腸CSCで特異的に発現しており、その発現は分化時に失われる。^[72]さらに、CD44 ^{+大腸癌細胞とCD166によるCD44 +} EpCAM ⁺細胞集団の追加のサブ分画は、腫瘍移植の成功率を高める。^[68]

前立腺、^[73] 肺、および肝臓、膵臓、腎臓、卵巣を含む多くの臓器で、複数の CSC が報告されています。^[74]前立腺癌では、腫瘍誘発細胞は CD44 ^{+ [75]}細胞サブセットで CD44 ⁺ α2β1 ⁺、^[76] TRA-1-60 ⁺ CD151 ⁺ CD166 ^{+ [77]}または ALDH ^{+ [78]細胞集団として同定されています。}肺CSCの推定マーカーには、CD133 ⁺、^[79] ALDH ⁺、^[80] CD44 ^{+ [81]}および癌胎児性タンパク質 5T4 ⁺などが報告されています。^[82]

転移は腫瘍の致死率の主な原因です。しかし、すべての腫瘍細胞が転移できるわけではありません。^{[83]この可能性は、}成長、血管新生、浸潤、その他の基本的なプロセスを決定する要因に依存します。

上皮性腫瘍では、上皮間葉転換（EMT）が重要なイベントであると考えられています。^{[84] EMTと}間葉系から上皮系への逆転移（ MET ）は、上皮細胞の恒常性の破壊と移動性間葉系表現型の獲得を伴う胚発生に関与しています。 ^{[85] EMTは、} WNTや形質転換成長因子βなどの標準的な経路によって制御されているようです。^[86]

EMT の重要な特徴は、接着結合における膜E カドヘリンの喪失であり、そこではβ-カテニンが重要な役割を果たす可能性がある。接着結合から核への β-カテニンの転座は、E カドヘリンの喪失、ひいては EMT につながる可能性がある。核 β-カテニンは、明らかに EMT 関連標的遺伝子、例えば E カドヘリン遺伝子抑制因子SLUG ( SNAI2としても知られる) を直接転写活性化することができる。^[87]低酸素症などの腫瘍微小環境の機械的特性は、 ROS (活性酸素種) との相互作用による低酸素症誘導因子の安定化を通じて、CSC の生存と転移能に寄与する可能性がある。^{[88] [89]}

EMT を受けている腫瘍細胞は、転移性癌細胞、さらには転移性 CSC の前駆細胞である可能性があります。^{[90] [83]}膵臓癌の浸潤端では、CD133 ⁺ CXCR4 ^{+ (CXCL12}ケモカインの受容体で、SDF1 リガンドとしても知られています) 細胞のサブセットが定義されました。これらの細胞は、対応する CD133 ⁺ CXCR4 ⁻細胞よりも有意に強い移動活性を示しましたが、両方とも同様の腫瘍発達能力を示しました。^{[91]さらに、} CXCR4 受容体の阻害は、腫瘍形成能力を変えることなく転移の可能性を低下させました。^[92]

上皮間葉転換には鉄が必要であり、鉄はCD44を介して細胞に取り込まれる。こうして生じた間葉系細胞は癌幹細胞の性質を持つ。^[93]

乳癌では、転移性胸水中にCD44 ⁺ CD24 ^{−/low細胞が検出される。 [26]}対照的に、乳癌患者の遠隔転移ではCD24 ⁺細胞の増加が確認されている。 ^[94] CD44 ⁺ CD24 ^−/low細胞が最初に転移し、新しい部位で表現型が変化し、限定的な分化を起こす可能性がある。^[95] 2相発現パターン仮説では、静止型（SCS）と可動性（MCS）の2つの形態の癌幹細胞が提唱されている。SCSは組織に埋め込まれ、腫瘍の進行を通じて分化した領域に存続する。MCSは腫瘍と宿主の界面に位置する。これらの細胞は、一時的なEMTの獲得を通じてSCSから派生したものと思われる（図7）。^[96]

CSC は、疾患の特定、選択的な薬物標的、転移の予防、介入戦略など、がん治療に影響を与えます。

CSCは本質的に化学療法剤に対してより耐性がある。これには5つの主な要因が寄与している：^[97]

1. 彼らのニッチは、高濃度の抗がん剤との接触から彼らを守る。

2.細胞質から薬剤を送り出すMDR1やBCRPなどのさまざまな膜貫通タンパク質を発現します。

3.成体幹細胞と同様にゆっくりと分裂するため、DNA を損傷したり有糸分裂を阻害したりして急速に複製する細胞を標的とする化学療法剤によって殺されることはありません。

4. DNA損傷修復タンパク質をアップレギュレーションします。

5. 抗アポトーシスシグナル伝達経路の過剰活性化を特徴とする。

化学療法治療後、生き残った CSC が腫瘍に再び増殖し、再発を引き起こす可能性があります。これを防ぐには、癌性体細胞に加えて CSC を除去することを目的とした追加治療を行う必要があります。

CSCを選択的に標的とすることで、悪性で切除不能な腫瘍の治療が可能になるだけでなく、転移や再発を防ぐこともできる。この仮説は、CSCを除去すると、分化や細胞死によって癌が退縮する可能性があることを示唆している。^[要出典] CSCであるため除去する必要がある腫瘍細胞の割合は不明である。^[98]

研究では、特定のマーカー^[26]と、CSC を他のものと区別するプロテオームおよびゲノム腫瘍シグネチャが探された。 ^[99] 2009年、科学者らは、一般的に使用される化学療法剤であるパクリタキセルと比較して、マウスの乳房 CSC の割合を 100 倍以上選択的に減少させる化合物サリノマイシンを特定した。^[100]その後、2017年に、サリノマイシンは鉄をリソソームに隔離し、フェロトーシスに対する脆弱性を利用して細胞を殺すことで、がん幹細胞を殺すことが示された。^[101]一部の種類のがん細胞は、オートファジー^[102]によってサリノマイシンによる治療を生き延びることができる。オートファジーでは、細胞がリソソームなどの酸性細胞小器官を使用して、特定の種類のタンパク質を分解およびリサイクルする。オートファジー阻害剤を使用すると、オートファジーによって生き延びるがん幹細胞を殺すことができる。^[103]

細胞表面受容体インターロイキン3受容体アルファ（CD123）は、急性骨髄性白血病（AML）のCD34+CD38-白血病幹細胞（LSC）で過剰発現しているが、正常なCD34+CD38-骨髄細胞では過剰発現していない。^[104] AML移植NOD/SCIDマウスをCD123特異的モノクローナル抗体で治療すると、骨髄へのLSCのホーミングが阻害され、二次マウス受容体におけるLSCの割合を含むAML細胞全体の再増殖が減少した。^[105]

2015年の研究では、miR-34aと重炭酸アンモニウムをナノ粒子に詰め、マウスモデルの前立腺CSCに送達しました。次に、近赤外レーザー光を照射しました。これにより、ナノ粒子は3倍以上に膨らみ、エンドソームが破裂してRNAが細胞内に分散しました。miR-34aはCD44のレベルを低下させることができます。^{[106] [107]}

2017年には、がん幹細胞には鉄分が多く含まれており、これがこれらの細胞の弱点であることが実証されました。鉄分を標的とし、特にリソソームに閉じ込めることで、この細胞集団を選択的に殺すことができます。^[108]

2018年の研究では、ALDH1Aファミリー酵素の阻害剤が特定され、いくつかの卵巣癌細胞株の推定癌幹細胞を選択的に枯渇させることができることが示されました。^[109]

化合物974と呼ばれる新しい低分子阻害剤は、がん幹細胞を特異的に標的とし、がん幹細胞の経路と遺伝子を阻害します。この阻害剤は、マウスのがん幹細胞の頻度も減少させました。この2022年の研究では、ALDH1A1と老化の新しい関係も特定されました。化合物974による老化の阻害は、卵巣がん細胞のがん幹細胞性を阻害しました。^[56]

また、CSCは疎水性化合物を輸送できるABCトランスポータータンパク質の過剰発現を通じて薬剤耐性を悪化させる能力があることも判明している。^[110]

CSC を標的とした新薬の設計には、細胞増殖を制御する細胞メカニズムの理解が必要です。この分野での最初の進歩は、 CSC の起源が最もよく理解されている疾患である白血病における造血幹細胞 (HSC) とその変異した同等物によって達成されました。多くの臓器の幹細胞は、白血病由来の HSC と同じ細胞経路を共有しています。

正常な幹細胞は、それを制御する増殖および分化経路の調節不全、または腫瘍タンパク質の活性の誘導によって CSC に変換される可能性があります。

ポリコームグループ 転写 抑制因子 Bmi-1は、リンパ腫で活性化される一般的な癌遺伝子として発見され^[111]、後にHSCを制御することが示されました。^[112] Bmi-1の役割は神経幹細胞で実証されています。^{[113]この経路は}小児脳腫瘍のCSCで活性化しているようです。^[114]

Notch経路は、造血幹細胞、神経幹細胞、乳腺幹細胞^[115]を含むいくつかの細胞タイプの幹細胞増殖を制御する役割を果たしています。この経路の構成要素は、乳腺^[116]およびその他の腫瘍 においてがん遺伝子として作用することが提案されています。

転写因子Hes3が関与するNotchシグナル伝達経路の分岐は、神経膠芽腫患者から得られたCSC特性を持つ培養細胞の数を制御します。^[117]

これらの発達経路はSCの調節因子である。^{[118] [119]}ソニックヘッジホッグ（SHH）経路とWnt経路は両方とも腫瘍で過剰活性化されており、腫瘍の成長を維持するために必要である。しかし、SHHによって制御されるGli転写因子は、それらが高度に発現する神経膠腫にちなんで名付けられている。2つの経路の間にはある程度のクロストークが存在し、通常は一緒に活性化される。 ^[120]対照的に、大腸癌ではヘッジホッグシグナル伝達がWntに拮抗するように見える。^[121]

ソニックヘッジホッグブロッカーとしてシクロパミンが利用可能である。水溶性シクロパミンは癌治療においてより効果的である可能性がある。パルテノライドの水溶性誘導体であるDMAPTは酸化ストレスを誘発し、AML（白血病）およびおそらく骨髄腫および前立腺癌に対するNF-κBシグナル伝達を阻害する^{[122] 。}テロメラーゼはCSC生理学の研究対象である。^[123] GRN163L（イメテルスタット）は最近、骨髄腫幹細胞を標的とする試験が開始された。

Wnt シグナル伝達は、下流の癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の変異により、通常の刺激から独立して、通常の受容体がシグナルを受け取っていないにもかかわらず恒久的に活性化される可能性がある。β-カテニンはタンパク質TCF4などの転写因子に結合し、分子の組み合わせで必要な遺伝子を活性化する。LF3は、in vitro で細胞株でこの結合を強力に阻害し、マウス モデルで腫瘍の成長を抑制した。LF3 は複製を阻止し、その移動能力を低下させたが、すべて健康な細胞には影響を及ぼさなかった。治療後、癌幹細胞は残らなかった。この発見は、 AlphaScreens とELISA技術を含む「合理的な薬物設計」の成果であった。^[124]