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| エイリアス | BRCA2、BRCC2、BROVCA2、FACD、FAD、FAD1、FANCD、FANCD1、GLM3、PNCA2、XRCC11、乳がん 2、DNA 修復関連、乳がん 2、早期発症、BRCA2 DNA 修復関連、遺伝子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM :600185; MGI :109337; HomoloGene :41; GeneCards :BRCA2; OMA :BRCA2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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BRCA2とBRCA2 ( / ˌ b r æ k ə ˈ t uː / [5] ) は、それぞれヒト遺伝子とそのタンパク質産物である。公式記号 (BRCA2、遺伝子はイタリック体、タンパク質は非イタリック体) と公式名称 (当初はbreast cancer 2、現在はBRCA2, DNA repair related ) は、HUGO Gene Nomenclature Committeeによって管理されている。代替記号の 1 つであるFANCD1 は、 FANC タンパク質複合体との関連を認識している。Brca2および Brca2と呼ばれる相同遺伝子は、他の脊椎動物種によく見られる。 [6] [7] BRCA2はヒト腫瘍抑制遺伝子[8] [9] (具体的には、世話人遺伝子) であり、すべてのヒトに見られる。そのタンパク質は、同義語であるbreast cancer type 2 susceptibility proteinとも呼ばれ、DNA の修復を担っている。 [10]
BRCA2とBRCA1 は通常、乳房やその他の組織の細胞で発現し、損傷したDNA の修復を助け、DNA が修復できない場合は細胞を破壊します。これらは染色体損傷の修復に関与しており、 DNA 二重鎖切断のエラーのない修復に重要な役割を果たします。[11] [12] BRCA1またはBRCA2自体がBRCA変異によって損傷を受けると、損傷した DNA は適切に修復されず、乳がんのリスクが高まります。[13] [14] BRCA1とBRCA2 は、「乳がん感受性遺伝子」および「乳がん感受性タンパク質」と呼ばれています。優勢な対立遺伝子は正常な腫瘍抑制機能を持っていますが、これらの遺伝子の高浸透度変異は腫瘍抑制機能の喪失を引き起こし、乳がんのリスク増加と相関します。[15]
BRCA2遺伝子は、 13番染色体の長腕（q）の12.3番（13q12.3）に位置している。[16]ヒトのBRCA2遺伝子には27のエクソンが含まれており、cDNAは10,254塩基対[17]で、 3418アミノ酸のタンパク質をコードしている。[18] [19]
関数
BRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子の構造は非常に異なりますが、少なくともいくつかの機能は相互に関連しています。両方の遺伝子によって生成されるタンパク質は、損傷した DNA の修復に不可欠です (組換え修復ステップの図を参照)。BRCA2 は一本鎖 DNA に結合し、リコンビナーゼRAD51と直接相互作用して、相同組換えの重要なステップである鎖侵入を刺激[27]および維持[28]します。RAD51 が DNA 二本鎖切断部に局在するには、BRCA1-PALB2-BRCA2 複合体の形成が必要です。PALB2 (BRCA2 のパートナーおよび局在因子) [29] は、 BRCA2 キメラ (piccolo または piBRCA2 と呼ばれる) と相乗的に機能して、鎖侵入をさらに促進することができます。[30]これらの切断は、自然放射線や医療放射線、その他の環境曝露によって引き起こされることもありますが、精子と卵子を作る特別なタイプの細胞分裂（減数分裂）中に染色体が遺伝物質を交換するときにも発生します。二重鎖切断は、DNAの架橋の修復中にも発生します。DNAを修復することで、これらのタンパク質はヒトゲノムの安定性を維持し、血液がんやその他のがんにつながる危険な遺伝子再編成を防ぐ 役割を果たします。
BRCA2は、 DNA複製フォークの停止（突然変異、挿入因子などの障害物によって引き起こされる）中に形成される逆フォークのMRE11依存性核酸分解からの保護において重要な役割を果たすことが示されている。 [31]
BRCA1 と同様に、BRCA2 はおそらく他の遺伝子の活動を調節し、胚の発達に重要な役割を果たします。
臨床的意義
BRCA2遺伝子の特定の変異は、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の一部として、乳がんのリスクを高めます。研究者らはBRCA2遺伝子の何百もの変異を特定しており、その多くはがんのリスク増加を引き起こします。BRCA2変異は通常、遺伝子内の少数の DNA 塩基対の挿入または欠失です。これらの変異の結果、BRCA2遺伝子のタンパク質産物は異常であり、適切に機能しません。研究者らは、欠陥のある BRCA2 タンパク質はゲノム全体で発生する DNA 損傷を修復できないと考えています。その結果、修復されていない DNA 損傷を過ぎてエラーが発生しやすい損傷乗り越え合成による変異が増加し、これらの変異の一部は細胞を制御不能に分裂させて腫瘍を形成する可能性があります。
BRCA2遺伝子の変異コピーを 2 つ持つ人は、ファンコニ貧血の一種である。この症状は、細胞内の BRCA2 タンパク質のレベルが極端に低下することで起こり、損傷した DNA が蓄積する。ファンコニ貧血の患者は、数種類の白血病(血液細胞の癌の一種)、特に頭部、頸部、皮膚、生殖器の固形腫瘍、および骨髄抑制(貧血につながる血液細胞産生の低下) になりやすい。欠陥のあるBRCA1またはBRCA2遺伝子を受け継いだ女性は、乳癌および卵巣癌のリスクが非常に高く、非常に選択的であるため、多くの変異キャリアが予防的手術を選択する。このように明らかに顕著な組織特異性を説明するために多くの推測がなされてきた。BRCA1およびBRCA2関連遺伝性癌の発生場所の主な決定要因は、癌病原体、慢性炎症を引き起こす因子、または発癌物質の組織特異性に関係している。標的組織は病原体に対する受容体を持ち、選択的に発癌物質や感染プロセスにさらされる可能性がある。先天的なゲノム欠損は正常な反応を阻害し、臓器標的における疾患感受性を悪化させる。この理論は、BRCA1やBRCA2以外のいくつかの腫瘍抑制因子のデータにも当てはまる。このモデルの主な利点は、予防的手術に加えていくつかの選択肢があることを示唆していることである。[33]
BRCA2の変異は、男性と女性の乳がんに加えて、卵巣がん、子宮管がん、前立腺がん、膵臓がんのリスク増加にもつながります。いくつかの研究では、遺伝子の中央部分の変異は、遺伝子の他の部分の変異よりも卵巣がんのリスクが高く、前立腺がんのリスクが低いことが示されています。BRCA2変異のある特定の家族では、他のいくつかの種類のがん[どれ？ ]も確認されています。[引用が必要]
一般的に、強く遺伝する遺伝子変異（BRCA2の変異を含む）は乳がん症例のわずか5～10％を占めるに過ぎません。BRCA2変異を持つ人が乳がんやその他のがんを発症する具体的なリスクは、多くの要因に依存します。[34]
歴史
BRCA2遺伝子は1994年に発見されました。[35] [16] [36] 1996年、メモリアルスローンケタリングがんセンターのケネス・オフィットと彼の研究グループは、アシュケナージ系ユダヤ人の祖先の間で乳がんと卵巣がんに関連する遺伝子の最も一般的な変異を特定することに成功しました。[37] [38] [39] [40]
この遺伝子は、ミリアド・ジェネティクス、エンド・ルシェルシュ社、HSCリサーチ＆デベロップメント・リミテッド・パートナーシップ、ペンシルバニア大学の科学者によって初めてクローン化されました。[41]
BRCA1およびBRCA2の変異を持つ患者ががんになる可能性を診断する方法は、ミリアド・ジェネティクスが所有または管理する特許で保護されていました。[42] [43]診断テストを独占的に提供するというミリアドのビジネスモデルは、1994年のスタートアップ企業としての始まりから、2012年には従業員1200名、年間売上高約5億ドルの上場企業へと成長しました。[44]また、検査価格の高さや他の診断ラボからのセカンドオピニオンが得られないことをめぐる論争も引き起こし、画期的な分子病理学協会対ミリアド・ジェネティクス訴訟につながりました。 [45]
生殖細胞系列変異と創始者効果
これまでに特定された生殖細胞系 BRCA2 変異はすべて遺伝性であり、特定の変異が明確に定義された集団に共通し、理論的には共通の祖先にまで遡ることができるという、大きな「創始者」効果の可能性を示唆している。BRCA2 の変異スクリーニングの複雑さを考えると、これらの共通変異は、特定の集団における変異スクリーニングに必要な方法を簡素化する可能性がある。高頻度で発生する変異の分析により、それらの臨床的発現の研究も可能になる。[46]創始者変異の顕著な例はアイスランドで発見され、そこでは単一の BRCA2 (999del5) 変異が、ほぼすべての乳がん/卵巣がん家系の原因となっている。[47] [48]このフレームシフト変異は、高度に切断されたタンパク質産物につながる。数百人のがん患者と対照者を調べた大規模な研究では、この 999del5 変異は一般人口の 0.6% で発見された。注目すべきは、保因者であることが判明した患者の 72% が中程度または強い乳がんの家族歴を持っていたのに対し、28% は乳がんの家族歴がほとんどないかまったくなかったことです。これは、この変異の表現型発現に影響を与える修飾遺伝子の存在、または BRCA2 変異と環境要因の相互作用を強く示唆しています。BRCA2 の創始者変異のその他の例を以下の表に示します。
減数分裂
植物シロイヌナズナでは、 BRCA2ホモログAtBRCA2の欠損により、雄の減数分裂と雌の配偶子母細胞の発生の両方に重大な欠陥が生じる。[65] AtBRCA2タンパク質は、シナプトネマ複合体タンパク質AtZYP1とリコンビナーゼAtRAD51およびAtDMC1 の適切な局在に必要である。さらに、AtBRCA2は適切な減数分裂シナプシスに必要である。したがって、AtBRCA2は減数分裂組換えに重要である可能性が高い。AtBRCA2は減数分裂中に作用して、DNA損傷の減数分裂相同組換え修復中に発生するAtRAD51およびAtDMC1によって媒介される一本鎖侵入ステップを制御すると思われる。[65]
BRCA2の相同遺伝子は、真菌のウスチラゴ・メイディス[66]、線虫のカエノラブディティス・エレガンス[67]、[68]、ショウジョウバエのキイロショウジョウバエ[69]の減数分裂にも必須である。
BRCA2の短縮型を産生するマウスは生存できるが不妊である。[70] BRCA2変異ラットは、両性において成長阻害と不妊の表現型を示す。[71] これらの変異ラットの無精子形成は、減数分裂中の相同染色体シナプシスの失敗によるものである。
BRC繰り返し配列
DMC1（DNA減数分裂リコンビナーゼ1）は、相同組換え修復中に鎖交換を媒介するRAD51の減数分裂特異的ホモログです。DMC1は、相同DNA分子間のDNA鎖侵入産物（ジョイント分子）の形成を促進します。ヒトDMC1は、DMC1によるジョイント分子形成を刺激するBRCA2タンパク質内の一連の繰り返し配列（BRCリピートと呼ばれる）のそれぞれと直接相互作用します。 [72] BRCリピートは、すべてのBRCA2様タンパク質に少なくとも1つ存在する約35の高度に保存されたアミノ酸の配列からなるモチーフに準拠しています。BRCA2 BRCリピートは、一本鎖DNA（ssDNA）とDMC1の相互作用を促進することにより、ジョイント分子の形成を刺激します。 [72] DMC1と複合体を形成したssDNAは、減数分裂 の概要段階で別の染色体からの相同ssDNAと対になって結合分子を形成し、相同組換えの中心的なステップとなる。このように、BRCA2のBRC反復配列は、減数分裂組換え中のDNA損傷の組換え修復において重要な役割を果たしていると考えられる。
全体的に、減数分裂中の相同組み換えは DNA 損傷を修復する機能を果たし、[引用が必要]、BRCA2 がこの機能の実行に重要な役割を果たしているようです。
神経新生
BRCA2はマウスの神経新生と髄芽腫の抑制に必要である。 [ 73 ] ''BRCA2''の喪失は、特に胎児期および出生後の神経発達中の神経新生に深刻な影響を及ぼす。これらの神経学的欠陥はDNA損傷から生じる。[73]
エピジェネティック制御
BRCA2の発現におけるエピジェネティックな変化（過剰発現または過少発現を引き起こす）は散発性癌では非常に頻繁にみられるが（下表参照）、BRCA2の変異はほとんど見られない。[74] [75] [76]
非小細胞肺癌では、BRCA2はプロモーターの過剰メチル化によってエピジェネティックに抑制される。[77] この場合、プロモーターの過剰メチル化はmRNA発現の低下およびタンパク質発現の低下と有意に関連しているが、遺伝子のヘテロ接合性の喪失とは関連していない。
散発性卵巣癌では逆の効果が認められる。BRCA2プロモーターと5'-UTR領域は、非腫瘍DNAと比較して腫瘍DNA中のメチル化されたCpGジヌクレオチドが比較的少ないか全くなく、低メチル化とBRCA2の3倍を超える過剰発現との間には有意な相関が認められる。[78] これは、BRCA2プロモーターと5'-UTR領域の低メチル化がBRCA2 mRNAの過剰発現につながることを示している。
ある報告では、BRCA2発現がマイクロRNA miR-146aとmiR-148aによってエピジェネティックに制御されている可能性が示唆されている。[79]
癌におけるBRCA2の発現
真核生物では、BRCA2タンパク質は相同組換え修復において重要な役割を果たしている。マウスとヒトにおいて、BRCA2は主に一本鎖（ss）DNA上でのRAD51の整然とした組み立てを媒介し、相同対合と鎖侵入に活性な形態である。[80] BRCA2は二本鎖DNAからRAD51をリダイレクトし、ssDNAからの解離を防ぐ。[80] さらに、RAD51の4つのパラログ、RAD51B（RAD51L1）、RAD51C（RAD51L2）、RAD51D（RAD51L3）、XRCC2は、BCDX2複合体と呼ばれる複合体を形成する（図：DNAの組換え修復を参照）。この複合体は、損傷部位でのRAD51のリクルートメントまたは安定化に関与している。[26] BCDX2複合体は、 RAD51核タンパク質フィラメント の組み立てや安定性を促進することによって作用すると思われる。RAD51は、破損した配列とその損傷していない相同体との間の鎖移動を触媒し、損傷領域の再合成を可能にする（相同組換えモデルを参照）。
いくつかの癌研究ではBRCA2の過剰発現が報告されている一方、他の研究ではBRCA2の低発現が報告されている。少なくとも2つの報告では、一部の散発性乳がんでは過剰発現が見られ、他の散発性乳がんでは低発現が見られた。[81] [82]（表参照）。
多くの癌では、さまざまな DNA 修復遺伝子にエピジェネティックな欠陥がみられます (癌における DNA 修復遺伝子のエピミューテーションの頻度を参照)。これらの修復欠陥は、修復されない DNA 損傷の増加を引き起こす可能性があります。多くの癌で見られるBRCA2の過剰発現は、そのような過剰な DNA 損傷を少なくとも部分的に処理するための代償的なBRCA2過剰発現と相同組換え修復の増加を反映している可能性があります。Egawa ら[83]は、BRCA2 の発現増加は、癌で頻繁に見られるゲノム不安定性によって説明でき、DNA 修復に BRCA2 の必要性が増すため BRCA2 mRNA 発現が誘導されると示唆しています。
BRCA2の発現不足は、それ自体が修復されない DNA 損傷の増加につながります。これらの損傷を越えた複製エラー (損傷乗り越え合成を参照) は、突然変異と癌の増加につながります。
インタラクション
BRCA2は、
- BRE、[86]
- BARD1、[86] [87]
- BCCIP、[88]
- BRCA1、[86] [89] [90] [91]
- BRCC3 , [86]
- BUB1B , [92]
- CREBBP、[93]
- C11orf30、[94]
- FANCD2、[95] [96] [97]
- ファンク, [98]
- FLNA、[99]
- HMG20B、[100] [101]
- P53、[86] [102]
- PALB2 , [29] [103]
- PCAF、[104] [105]
- PLK1、[104] [106]
- RAD51、[86] [89] [104] [107] [108] [109] [ 110] [111] [ 112] [113] [88] [90] [102]
- RPA1 , [114]
- SHFM1 [115] [116]および
- SMAD3 . [117]
ドメインアーキテクチャ
| BRCA2リピート | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 rad51-brca2 brc繰り返し複合体の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | BRCA2 | ||||||||
| パム | PF00634 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1n0w / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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BRCA2には、RAD51（DNA組換え修復の重要なタンパク質）への結合とメチルメタンスルホン酸処理に対する耐性に重要な39個のアミノ酸 反復配列が含まれています。 [102] [109] [110] [118]
BRCA2 ヘリカルドメインは、4 ヘリックスクラスターコア (アルファ 1、アルファ 8、アルファ 9、アルファ 10) と 2 つの連続するベータヘアピン (ベータ 1 からベータ 4) からなるヘリカル構造を採用しています。約 50 アミノ酸のセグメントには 4 つの短いヘリックス(アルファ 2 からアルファ 4) が含まれており、コア構造の表面を蛇行しています。BRCA2 では、アルファ 9 ヘリックスとアルファ 10 ヘリックスは、疎水性残基と芳香族残基を含むファンデルワールス接触、および側鎖とバックボーンの水素結合を介して BRCA2 OB1 ドメインと密集しています。このドメインは、 70 アミノ酸のDSS1 (スプリットハンド/スプリットフット症候群で欠失) タンパク質に結合します。このタンパク質は、遺伝性発達奇形症候群で欠失した1.5 Mbの遺伝子座にマッピングされる3 つの遺伝子の 1 つとして最初に特定されました。[116]
BRCA OB1ドメインはOBフォールドを呈しており、これは高度に湾曲した5本鎖のβシートで構成され、それ自体が閉じてβバレルを形成します。OB1は湾曲したシートの片面によって形成された浅い溝を持ち、2つのループによって区切られています。1つはβ1とβ2の間、もう1つはβ4とβ5の間であり、これにより弱い一本鎖DNA結合が可能になります。このドメインは70アミノ酸のDSS1（裂手/裂足症候群で欠失）タンパク質にも結合します。 [116]
BRCA OB3ドメインはOBフォールドを形成し、これは高度に湾曲した5本鎖のβシートで構成され、それ自体が閉じてβバレルを形成します。OB3は湾曲したシートの1つの面によって形成された顕著な溝を持ち、2つのループによって区切られており、1つはβ1とβ2の間、もう1つはβ4とβ5の間にあり、強力なssDNA 結合を可能にします。[116]
タワードメインは、末端に3ヘリックス束（3HB）を支える一対の長い平行αヘリックス（ステム）からなる二次構造を採用している。3HBはヘリックスターンヘリックスモチーフを含み、細菌部位特異的リコンビナーゼ、真核生物Mybおよびホメオドメイン転写因子のDNA結合ドメインに類似している。タワードメインはBRCA2の腫瘍抑制機能において重要な役割を果たしており、BRCA2がDNAに適切に結合するために不可欠である。[116]研究により、このタワードメインの立体配座は、BRCA2のヘリカル、OB1およびOB2ドメインと相互作用する小さなタンパク質「DSS1」によってアロステリックに制御されることが示された。[119]
特許、執行、訴訟、論争
分離されたBRCA1遺伝子と癌を促進する突然変異、および乳癌になる可能性を診断する方法の特許出願は、 1994年にユタ大学、国立環境衛生科学研究所（NIEHS）、およびミリアド・ジェネティクスによって提出されました。 [42] 翌年、ミリアドは他の研究者と協力してBRCA2遺伝子を分離して配列し、関連する突然変異を特定し、最初のBRCA2特許は1995年にミリアドと他の機関によって米国で申請されました。 [41]ミリアドはこれらの特許 の独占的実施権者であり、米国で臨床診断ラボに対して特許を執行しました。[45] このビジネスモデルにより、1994年のスタートアップ企業であったミリアドは、2012年には従業員1200人、年間売上高約5億ドルの上場企業になりました。[44]また、価格の高さや他の診断ラボからのセカンドオピニオンが得られないことをめぐる論争も起こり、画期的な分子病理学協会対ミリアド・ジェネティクス訴訟につながった。[45] [120] 特許は2014年に失効し始める。
ミリアド・ジェネティクスのCEOピーター・メルドラムは、同社がヨーロッパにおいて「このような[特許]執行を不要にする可能性のある他の競争上の優位性」を持っていることを認めている。[121]
BRCA1 および BRCA2 特許をめぐる法的判断は、遺伝子検査の分野全般に影響を及ぼすだろう。[122] 2013 年 6 月、分子病理学協会対ミリアド ジェネティクス(No. 12-398) において 、米国最高裁判所は全員一致で「自然に発生する DNA セグメントは自然の産物であり、単に分離されたという理由だけで特許の対象にはならない」と判決し、BRCA1 および BRCA2 遺伝子に関するミリアドの特許を無効とした。しかし、同裁判所は、遺伝子を操作して自然界に存在しないものを作り出すことは、依然として特許保護の対象となる可能性があるとも判断した。[123]オーストラリア連邦裁判所は 、2013 年 2 月に BRCA1 遺伝子に関するオーストラリアのミリアド ジェネティクスの特許の有効性を支持し、反対の結論に達したが、[124]この判決は控訴されており、控訴では米国最高裁判所の判決も考慮される予定である。[125]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における BRCA2 タンパク質
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