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胆汁酸は、主に哺乳類やその他の脊椎動物の胆汁中に存在するステロイド酸です。[ 1 ]多様な胆汁酸は、肝臓のペルオキシソームで合成されます。[ 1 ] [ 2 ]胆汁酸は、タウリンまたはグリシン残基と結合して、胆汁酸塩と呼ばれる陰イオンを形成します。[ 1 ] [ 2 ]
一次胆汁酸は肝臓で合成されるものです。[ 1 ] [ 2 ]二次胆汁酸は結腸内の細菌の作用によって生成されます。[ 1 ]ヒトでは、タウロコール酸とグリココール酸（コール酸の誘導体）およびタウロケノデオキシコール酸とグリコケノデオキシコール酸（ケノデオキシコール酸の誘導体）が主要な胆汁酸塩です。[ 1 ] [ 2 ]これらの7α-脱水酸化誘導体であるデオキシコール酸とリトコール酸の塩も存在し、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸の誘導体がヒトの胆汁酸の90%以上を占めています。[ 1 ]
胆汁酸は胆汁中の有機化合物の約80%を占めています（その他はリン脂質とコレステロールです）。[ 1 ]胆汁酸の分泌が増加すると、胆汁の流れが増加します。胆汁酸は食事中の脂肪や油の消化を促進します。[ 1 ]胆汁酸はミセル形成界面活性剤として働き、栄養素を包み込み、その吸収を促進します。[ 1 ]これらのミセルは、さらに処理される前に消化物中に懸濁されます。[ 1 ]胆汁酸はまた、特にファルネソイドX受容体とGPBAR1 （TGR5としても知られています）を介して、全身でホルモン作用も持っています。[ 1 ] [ 3 ]
胆汁酸の合成は肝細胞で行われ、肝細胞は多段階のプロセスを経て、シトクロムP450によるコレステロールの酸化によって一次胆汁酸（ヒトではコール酸とケノデオキシコール酸）を合成します。糞便中に失われた胆汁酸を補うために、1日に約600mgの胆汁酸塩が合成されますが、後述するように、それよりもはるかに多くの量が分泌され、腸管で再吸収されて再利用されます。
合成の律速段階は、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼという酵素によるステロイド核の7位へのヒドロキシル基の付加である。この酵素はコール酸によって下方制御され、コレステロールによって上方制御され、回腸ホルモンFGF15/19の作用によって阻害される。[ 1 ] [ 2 ]
肝細胞は、胆汁酸（一次または二次、下記参照）を分泌する前に、グリシンまたはタウリンのいずれかと結合させて、合計 8 種類の結合一次胆汁酸を形成します。これらの結合胆汁酸は、しばしば胆汁酸塩と呼ばれます。[ 1 ] [ 2 ]非結合胆汁酸のpKaは5 ～ 6.5 であり、十二指腸の pH は 3 ～ 5 の範囲であるため、非結合胆汁酸が十二指腸にあるときは、ほぼ常にプロトン化（HA 型）されており、水に比較的溶けにくくなっています。胆汁酸をアミノ酸と結合させると、胆汁酸/アミノ酸複合体の pKa は 1 ～ 4 に低下します。したがって、結合胆汁酸は、十二指腸ではほぼ常に脱プロトン化（A-）型であり、水溶性が大幅に向上し、脂肪を乳化する生理機能を果たす能力が大幅に向上します。[ 4 ] [ 5 ]
腸管腔に分泌された胆汁酸塩は、腸内細菌によって修飾される。[ 1 ]部分的に脱水酸化される。グリシン基とタウリン基が除去され、二次胆汁酸であるデオキシコール酸とリトコール酸が生成される。[ 1 ]コール酸はデオキシコール酸に、ケノデオキシコール酸はリトコール酸に変換される。これら4つの胆汁酸はすべて、腸肝循環と呼ばれるプロセスでリサイクルされる。[ 1 ]
疎水性領域と親水性領域を持つ分子として、抱合型胆汁酸塩は脂質/水界面に存在し、適切な濃度を超えるとミセルを形成します。[ 1 ]抱合型胆汁酸塩の溶解度が増すことで、小腸での受動的な再吸収を防ぐことができ、その機能が促進されます。その結果、小腸内の胆汁酸/塩の濃度はミセルを形成して脂質を可溶化するのに十分な高さになります。[ 1 ]「臨界ミセル濃度」とは、胆汁酸自体の固有の性質と、ミセルの自発的かつ動的な形成において機能するために必要な胆汁酸の量の両方を指します。[ 1 ] [ 2 ]胆汁酸を含むミセルは、リパーゼによる脂質の消化を助け、脂質を腸管刷子縁膜の近くに運び、脂肪の吸収につながります。[ 1 ]
胆汁酸の合成は、ヒト以外のほとんどの種においてコレステロール代謝の主要な経路である。人体は 1日に約800mgのコレステロールを生成し、その約半分が胆汁酸合成に使用され、 1日に400～600mgが生成される。成人は 、主に食後に、1日に12～18gの胆汁酸を腸管に分泌する。胆汁酸プールのサイズは4～6gであり 、これは胆汁酸が1日に数回リサイクルされることを意味する。胆汁酸の約95%は回腸で能動輸送によって再吸収され、肝臓にリサイクルされて胆道系と胆嚢にさらに分泌される。この胆汁酸の腸肝循環により、合成速度はわずか約0.3g /日と低いが、腸管に大量に分泌される。[ 2 ]
胆汁酸には、コレステロールを体から除去したり、特定の代謝産物（ビリルビンを含む）を除去するために胆汁の流れを促進したり、脂溶性ビタミンを乳化して吸収を可能にしたり、小腸や胆管に存在する細菌叢の運動と減少を助けたりするなど、他の機能もあります。[ 1 ] [ 2 ]
胆汁酸は、ファルネソイドX受容体とGタンパク質共役型胆汁酸受容体TGR5という2つの特異的な受容体を介して作用し、ホルモンに似た代謝作用を体内で発揮する。 [ 2 ]胆汁酸は他のいくつかの受容体には特異的に結合せず、特定の酵素やイオンチャネルの活性を調節することが報告されている。 [ 6 ]また、ストレスや痛みの反応、食欲、寿命など、いくつかの生理学的経路で重要な役割を果たす内因性脂肪酸エタノールアミドを含む様々な物質の生合成も調節することが報告されている。[ 7 ]
胆汁酸塩は、4つの環を持つステロイド構造、カルボン酸で終わる5つまたは8つの炭素の側鎖、およびいくつかのヒドロキシル基から構成される分子の大きなファミリーを構成しており、ヒドロキシル基の数と向きは特定の胆汁酸塩によって異なります。[ 1 ] [ 2 ] 4つの環は、カルボキシル基を持つ側鎖から最も遠いものから最も近いものへと、A、B、C、Dとラベル付けされています。D環は、他の3つの環よりも炭素が1つ小さいです。構造は、通常、Aが左側、Dが右側に描かれます。ヒドロキシル基は、上向き（または外側）のベータ（β; 慣例として実線で描かれることが多い）または下向きのアルファ（α; 破線で表示される）のいずれかの配置をとることができます。すべての胆汁酸は、親分子であるコレステロールに由来する3-ヒドロキシル基を持ち、コレステロールでは3-ヒドロキシル基はベータです。[ 2 ]
胆汁酸の肝臓合成の古典的経路の最初のステップは、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7A1）による7αヒドロキシル基の酵素的付加であり、7α-ヒドロキシコレステロールが形成される。これは次に7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンに代謝される。胆汁酸合成には複数のステップがあり、全部で14個の酵素が必要である。[ 2 ]これらの結果、最初の2つのステロイド環（AとB）間の結合が変化し、分子が曲がる。このプロセスで、3-ヒドロキシルはα配向に変換される。最も単純な24炭素胆汁酸は、3α位と7α位に2つのヒドロキシル基を持つ。これは3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイック酸、またはより一般的にはケノデオキシコール酸として知られている。この胆汁酸は、最初に家禽のガチョウから単離され、その名前の「cheno」の部分は、ギリシャ語のχήν（ガチョウ）に由来しています。名前の5βは、ステロイド核のA環とB環の接合部の向きを示しています（この場合、それらは曲がっています）。「cholan」という用語は、24個の炭素からなる特定のステロイド構造を示し、「24-oic acid」は、カルボン酸が側鎖の末端の24位にあることを示しています。ケノデオキシコール酸は多くの種によって作られ、プロトタイプの機能性胆汁酸です。[ 1 ] [ 2 ]
胆汁酸合成の代替（酸性）経路は、肝臓、マクロファージ、その他の組織で発現するミトコンドリアステロール27-ヒドロキシラーゼ（CYP27A1 ）によって開始されます。CYP27A1は、ステロール側鎖の酸化を触媒することで総胆汁酸合成に大きく貢献し、その後、ペルオキシソームで3炭素単位が切断されてC24胆汁酸が形成されます。肝臓の25-ヒドロキシラーゼと脳の24-ヒドロキシラーゼによって開始されるマイナー経路も胆汁酸合成に寄与する可能性があります。7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7B1）はオキシステロールを生成し、これは肝臓でさらにCDCAに変換される可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]
コール酸（3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-オイック酸）は、ヒトおよび他の多くの種で最も豊富な胆汁酸であり、ケノデオキシコール酸よりも先に発見されました。これは、3つのヒドロキシル基（3α、7α、12α）を持つトリヒドロキシ胆汁酸です。肝臓での合成では、12α位の水酸化はCYP8B1の追加作用によって行われます。すでに述べたように、ケノデオキシコール酸（2つのヒドロキシル基を持つ）の発見により、この新しい胆汁酸は、コール酸よりもヒドロキシル基が1つ少ないことから「デオキシコール酸」となりました。[ 1 ] [ 2 ]
デオキシコール酸は、コール酸の7-脱水酸化により生成され、2つのヒドロキシル基（3αと12α）が生じます。ケノデオキシコール酸の場合、このプロセスにより3αヒドロキシル基のみを持つ胆汁酸が生成され、これはリトコール酸（litho = 石）と呼ばれ、子牛の胆石から最初に同定されました。水溶性が低く、細胞に対してかなり毒性があります。[ 1 ] [ 2 ]
脊椎動物のさまざまな科は、胆汁酸構造のステロイド核と側鎖のほとんどの位置の修飾を利用するように進化してきました。リトコール酸の生成に伴う問題を回避するために、ほとんどの種はケノデオキシコール酸に3番目のヒドロキシル基を追加します。その後、腸内細菌によって7αヒドロキシル基が除去されると、毒性は低いものの依然として機能するジヒドロキシ胆汁酸が生成されます。脊椎動物の進化の過程で、3番目のヒドロキシル基を配置する位置がいくつか選択されてきました。最初は、特に鳥類では16α位が好まれました。その後、多くの種でこの位置は12α位を選択することで置き換えられました。霊長類（ヒトを含む）は、3番目のヒドロキシル基の位置として12αを利用し、コール酸を生成します。マウスや他の齧歯類では、6βヒドロキシル化によりムリコール酸（7番目のヒドロキシル位に応じてαまたはβ）が生成されます。豚はヒオコール酸（3α,6α,7α-トリヒドロキシ-5β-コラン酸）の6α位に水酸化基を持ち、他の種は側鎖の23位に水酸基を持つ。
他にも多くの胆汁酸が報告されており、多くは細菌の酵素的またはその他の修飾によって生じる少量である。「イソ」エピマーは3-ヒドロキシル基がβ位にある。「アロ」エピマーは5α配置であり、A環とB環の相対的な位置が変化する。[ 1 ] [ 2 ]
ウルソデオキシコール酸は、何世紀にもわたって薬用として使われてきたクマの胆汁から初めて単離された。その構造はケノデオキシコール酸に似ているが、7-ヒドロキシル基がβ位にある。[ 1 ] [ 2 ]
オベチコール酸（6α-エチルケノデオキシコール酸）は、FXRアゴニストとしてより高い活性を持つ半合成胆汁酸であり、特定の肝疾患の医薬品として開発されている。[ 8 ]
胆汁酸はステロイドホルモンとしても働き、肝臓から分泌され、腸から吸収され、核内受容体であるファルネソイドX受容体（FXR）（遺伝子名NR1H4としても知られる）を介して体内で様々な直接的な代謝作用を発揮する。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]もう一つの胆汁酸受容体は、 Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1またはTGR5として知られる細胞膜受容体である。肝臓や腸におけるシグナル伝達分子としての機能の多くはFXRの活性化によるものであり、TGR5は代謝、内分泌、神経機能に関与している可能性がある。[ 3 ] [ 12 ]
界面活性剤または洗剤として、胆汁酸は細胞に対して潜在的に毒性があり、そのためその濃度は厳密に制御されています。肝臓でのFXRの活性化は胆汁酸の合成を阻害し、胆汁酸レベルが高すぎる場合のフィードバック制御のメカニズムの1つです。次に、腸での吸収中に胆汁酸によってFXRが活性化されると、 FGF19の転写と合成が増加し、肝臓での胆汁酸合成が阻害されます。[ 13 ]
新たな証拠は、FXRの活性化がトリグリセリド代謝、グルコース代謝、および肝臓の成長の変化と関連していることを示している。[ 1 ] [ 2 ] [ 14 ]
胆汁酸は、ホルモン受容体（FXRおよびTGR5）および輸送体に加えて、他のいくつかのタンパク質にも結合します。これらのタンパク質標的の中には、エンドカンナビノイドシステムの膜酵素N-アシルホスファチジルエタノールアミン特異的ホスホリパーゼD （NAPE-PLD）があります。 [ 7 ]胆汁酸は、NAPE-PLDによって媒介される脂質シグナルアミド（例：アナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、オレオイルエタノールアミド）の生合成に不可欠な補因子です。これらの脂質分子（例：内因性カンナビノイドのアナンダミド）は、ストレスや痛みの反応、食欲、寿命など、いくつかの生理学的経路で重要な役割を果たしています。[ 2 ]したがって、NAPE-PLDは、胆汁酸シグナルと脂質アミドシグナルの間のクロストークを促進します。[ 15 ]酵素と胆汁酸の相互作用によりタンパク質二量体が安定化し、膜リン脂質との結合が促進され、NAPE-PLD が降圧療法および神経血管保護において重要な役割を果たす。[ 16 ]
胆汁酸は内因性コレステロールから作られるため、胆汁酸の腸肝循環を阻害するとコレステロール値が低下します。胆汁酸吸着剤は腸内で胆汁酸と結合し、再吸収を防ぎます。これにより、より多くの内因性コレステロールが胆汁酸の生成に回され、コレステロール値が低下します。吸着された胆汁酸はその後、糞便中に排泄されます。[ 17 ]
胆汁酸の検査は、妊娠性肝内胆汁うっ滞、門脈体循環シャント、犬の肝微小血管異形成などの胆汁うっ滞の種類を含む多くの病態の診断に役立つため、ヒト医学と獣医学の両方で有用です。 [ 18 ]胆道系の構造的または機能的異常は、血液中のビリルビン（黄疸）と胆汁酸の増加をもたらします。胆汁酸は、原発性胆汁性肝硬変（PBC）、原発性硬化性胆管炎、妊娠性肝内胆汁うっ滞などの胆汁うっ滞病態でよく見られるかゆみ（掻痒）に関連しています。[ 19 ]ウルソデオキシコール酸による治療は、これらの胆汁うっ滞性疾患で長年使用されてきました。[ 20 ] [ 21 ]
胆汁酸と胆汁中のコレステロール飽和度、およびコレステロール沈殿による胆石形成との関係は、広範囲にわたって研究されてきた。胆石は、コレステロールまたはビリルビンの飽和度の増加、あるいは胆汁うっ滞によって生じる可能性がある。胆汁中の胆汁酸またはリン脂質の濃度が低いと、コレステロールの溶解度が低下し、微結晶の形成につながる。コレステロール胆石を溶解するために、ケノデオキシコール酸および/またはウルソデオキシコール酸の経口療法が用いられてきた。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]治療を中止すると、胆石が再発する可能性がある。胆汁酸療法は、肥満手術後などの特定の状況下で胆石を予防するのに有効である可能性がある。[ 25 ]
大腸内の胆汁酸濃度の過剰は慢性下痢の原因となります。クローン病のように回腸が異常であったり、外科的に切除されたりした場合によく見られ、下痢優位型過敏性腸症候群（IBS-D）に似た状態を引き起こします。この胆汁酸下痢/胆汁酸吸収不良の状態は、SeHCATテストで診断でき、胆汁酸吸着剤で治療できます。[ 26 ]
胆汁酸は結腸直腸癌の発症に何らかの重要性を持つ可能性がある。[ 2 ]デオキシコール酸は、高脂肪食に反応してヒトの結腸内容物中で増加する。[ 2 ]結腸直腸癌の発生率が高い集団では、糞便中の胆汁酸濃度、特にデオキシコール酸濃度が高い。[ 2 ]
ウルソデオキシコール酸が大腸がんのリスクを変化させる効果については、特に原発性硬化性胆管炎や炎症性腸疾患において研究されており、投与量に関連した様々な結果が得られている。[ 27 ]
2025年の糞便胆汁酸濃度と大腸がんの発症および進行との関係に関するメタ分析では、コール酸とケノデオキシコール酸の糞便濃度が高いほど、大腸がんのリスクと発生率が高くなることがわかった。 [ 28 ]また、蓄積された証拠は、腸内細菌叢が結腸内の胆汁酸の分布に影響を与え、大腸がんの発症において重要な因子となることを示している。 [ 2 ]
胆汁酸は、大腸だけでなく消化管の他の部位でも発がん物質として関与していることが示唆されている。[ 29 ]
胆汁酸は、不要な脂肪を除去するために皮下注射で使用されることがあります（メソセラピーを参照）。注射剤としてのデオキシコール酸は、顎下脂肪を溶解するためにFDAの承認を受けています。[ 30 ]第III相試験では、多くの被験者が治療部位周辺のあざ、腫れ、痛み、しびれ、紅斑、硬結などの軽度の副作用を経験したものの、有意な反応が示されました。[ 31 ] [ 32 ]