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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CDKN2A、CDK4I、CDKN2、CMM2、INK4、INK4A、MLM、MTS-1、MTS1、P14、P14ARF、P16、P16-INK4A、P16INK4、P16INK4A、P19、P19ARF、TP16、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A、遺伝子、p16、ARF。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600160; MGI : 104738;ホモロジーン: 55430;ジーンカード：CDKN2A; OMA :CDKN2A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2a p19Arf N末端 | |||||||||
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 マウス arf 腫瘍抑制タンパク質の N 末端 37 アミノ酸の溶液構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | P19Arf_N | ||||||||
| パム | PF07392 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1hn3 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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p16（別名p16 INK4a、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A、CDKN2A、多重腫瘍抑制因子1、その他多数の同義語）は、細胞周期のG1期からS期への進行を遅らせることで細胞分裂を遅らせ、腫瘍抑制因子として機能するタンパク質である。これはCDKN2A遺伝子によってコードされている。この遺伝子の欠失（複製中にDNA配列の一部が省略されること）によりp16が不十分または機能しなくなり、細胞周期が加速して多くの種類の癌を引き起こす可能性がある。[5] [6] [7]
p16 は、グレード 3 の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)の組織学的診断精度を向上させるバイオマーカーとして使用できます。p16 は、黒色腫、中咽頭扁平上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、食道癌の予防にも関係しています。
p16は1993年に発見されました。148個のアミノ酸から成り、分子量16kDaのタンパク質で、4つのアンキリンリピートで構成されています。[8] p16の名前はその分子量に由来しており、別名p16 INK4aはサイクリン依存性キナーゼCDK4を阻害する役割を指しています。[8]
命名法
p16 は次のようにも呼ばれます。
- p16 INK4A
- p16インク4
- サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A (CDKN2A)
- CDKN2
- CDK4阻害剤
- 多発性腫瘍抑制因子 1 (MTS1)
- TP16
- ARFP
- マルチレベルマーケティング
- P14
遺伝子
ヒトでは、p16は染色体9 （9p21.3）に位置するCDKN2A遺伝子によってコードされている。この遺伝子は、最初のエクソンが異なるいくつかの転写バリアントを生成する。異なるタンパク質をコードする少なくとも3つの選択的スプライシングバリアントが報告されており、そのうち2つはCDK4の阻害剤として機能することが知られている構造的に関連するアイソフォームをコードする。残りの転写産物には、遺伝子の残りの部分から20kb上流に位置する代替エクソン1が含まれる。この転写産物には、他のバリアントの産物とは構造的に関連のないタンパク質を指定する代替オープンリーディングフレーム（ARF）が含まれている。 [9] ARF産物は、腫瘍抑制タンパク質p53の安定剤として機能し、p53の分解を担うタンパク質であるMDM2と相互作用して隔離することができる。[10] [11]構造的および機能的な違いがあるにもかかわらず、CDK阻害薬アイソフォームとこの遺伝子によってコードされるARF産物は、細胞周期G1進行におけるCDK4とp53の調節的役割を通じて、細胞周期のG1期を制御するという共通の機能を共有しています。この遺伝子は、さまざまな腫瘍で頻繁に変異または欠失しており、重要な腫瘍抑制遺伝子であることが知られています。[5]
生物が老化すると、p16の発現が増加し、幹細胞の増殖が減少します。[12] 幹細胞の分裂と生成の減少は、細胞老化に関連するリスクを増加させる一方で、癌を予防します。
関数
p16 はサイクリン依存性キナーゼ (CDK) の阻害剤です。G1 期から S 期への進行を阻害することで細胞周期を遅くします。そうでない場合、CDK4/6 はサイクリン D に結合し、網膜芽細胞腫タンパク質(pRB) をリン酸化させる活性タンパク質複合体を形成します。リン酸化されると、pRB は転写因子E2F1から解離します。これにより、E2F1 は細胞質内で結合状態から解放され、核内に入ることができます。核内に入ると、E2F1 は G1 期から S 期への移行に不可欠な標的遺伝子の転写を促進します。[13] [14]
この経路は腫瘍の発癌と老化のプロセスを結び付け、それらをスペクトルの反対側に固定します。一方では、p16の過剰メチル化、変異、または欠失により遺伝子のダウンレギュレーションが起こり、細胞周期の進行の調節不全によって癌を引き起こす可能性があります。逆に、活性酸素種、DNA損傷、または老化によるp16の活性化は組織内のp16の蓄積につながり、細胞の老化に関与しています。[13]
規制
p16の制御は複雑であり、いくつかの転写因子の相互作用と、プロモーター領域のメチル化と抑制を介したエピジェネティックな修飾に関与するいくつかのタンパク質が関与している。[13]
PRC1とPRC2は、p16の転写を抑制できるメチル化パターンを実行するさまざまな転写因子との相互作用を通じてp16の発現を変更する2つのタンパク質複合体です。これらの経路は、老化を減らすために細胞応答で活性化されます。[15] [16]
臨床的意義
発癌における役割
CDKN2A遺伝子の欠失や機能低下をもたらす変異は、広範囲の癌のリスク増加と関連しており、遺伝子の変化は癌細胞株で頻繁に見られる。[17] [18]例としては以下が挙げられる。
膵臓腺癌はCDKN2A遺伝子の変異と関連することが多い。[19] [20] [21]
CDKN2Aの生殖細胞系列変異のキャリアは、メラノーマのリスクが高いことに加え、膵臓がん、肺がん、喉頭がん、口腔咽頭がんのリスクも高くなります。喫煙は、キャリアのこのような非メラノーマがんに対する感受性を高めます。[22]
p16のホモ接合欠失は食道癌や胃癌の細胞株で頻繁に発見される。[23]
CDKN2Aの生殖細胞系列変異は皮膚がんを発症する感受性の増加と関連している。[24]
腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化は、さまざまな癌に関係していると言われています。2013 年のメタ分析により、食道癌における p16 遺伝子の DNA メチル化頻度の増加が明らかになりました。腫瘍の分化度が増すにつれて、p16 DNA メチル化頻度も増加しました。
原発性口腔扁平上皮癌（OSCC）の組織サンプルでは、p16のプロモーター領域に過剰メチル化が見られることが多い。癌細胞では、p16のプロモーター領域にあるCpGアイランドのメチル化の蓄積が著しく増加している。このエピジェネティックな変化は、2つのメカニズムによって腫瘍抑制遺伝子の機能喪失につながる。1つは、メチル化が遺伝子の転写を物理的に阻害すること、もう1つは、メチル化が転写を抑制する転写因子のリクルートメントにつながることである。どちらのメカニズムも、同じ最終結果、つまり遺伝子発現のダウンレギュレーションを引き起こし、p16タンパク質のレベルを低下させる。このプロセスは、遺伝子の欠失や変異に代わるプロセスとして、さまざまな形態の癌の発生に関与していると考えられている。[25] [26] [27] [28] [29] [30]
p16陽性は、中咽頭扁平上皮癌において良好な予後を示すことが示されている。[31]ステージIIIおよびIVの中咽頭癌患者を対象とした後ろ向き試験解析では、HPVの状態が評価され、3年全生存率はHPV陽性サブグループで82.4% (95% CI、77.2～87.6)、HPV陰性サブグループで57.1% (95% CI、48.1～66.1)であり、3年無増悪生存率はそれぞれ73.7% (95% CI、67.7～79.8)および43.4% (95% CI、34.4～52.4)であったことが判明した。 p16 の状態は予後を左右するため、AJCC ステージングシステムは改訂され、中咽頭扁平上皮癌のグループステージングに p16 の状態が含まれるようになりました。[32]しかし、p16 レベルが高くても HPV 検査が陰性になる人もいれば、その逆の人もいます。これは不一致癌として知られています。HPV と p16 が陽性の人の 5 年生存率は 81%、不一致癌の場合は 53～55%、p16 と HPV が陰性の人の場合は 40% です。[33] [34]
臨床使用
がんの種類のバイオマーカー
p16 の発現は、特定の種類の癌の予後バイオマーカーとして使用されます。その理由は、異なる種類の癌が p16 発現に異なる影響を与える可能性があるためです。p16 を過剰発現する癌は通常、ヒトパピローマウイルス(HPV) によって引き起こされますが、p16 がダウンレギュレーションされる癌は通常、他の原因があります。口腔咽頭扁平上皮癌の患者の場合、免疫組織化学を使用して p16 バイオマーカーの存在を検出することが、病気の経過を示す最も強力な指標であることが示されています。バイオマーカーの存在は、癌特異生存率 (CSS)、無再発生存率 (RFS)、局所領域制御 (LRC)、およびその他の測定値によって測定されるより良好な予後と関連しています。p16 の過剰メチル化の出現は、前立腺癌の潜在的な予後バイオマーカーとしても評価されています。[35] [36] [37]
p16 魚
FISH法で表面上皮中皮増殖におけるp16欠失が検出されると、その根底に浸潤性中皮腫が存在することが予測される。[38]
p16免疫化学
癌の検出と予後判定のためのバイオマーカーとしてのp16の強さについてのコンセンサスが高まるにつれて、p16免疫組織化学の重要性が高まっています。[13] [35] [40]
婦人科がん
p16は婦人科病理学で広く使用されている免疫組織化学マーカーです。女性生殖管の扁平上皮癌（SCC）におけるp16の強い拡散した細胞質および核発現は、高リスクヒトパピローマウイルス（HPV）感染および子宮頸部起源の腫瘍と強く関連しています。子宮頸部のSCCの大部分はp16を発現しています。しかし、p16は他の腫瘍やいくつかの正常なヒト組織でも発現することがあります。[41]
膀胱SCC
膀胱SCCの3分の1以上がp16を発現している。膀胱SCCは性別に関係なくp16を発現している。p16の免疫組織化学的発現だけでは子宮頸部由来のSCCと膀胱由来のSCCを区別することはできない。[41]
細胞老化における役割
p16INK4a の濃度は、組織が老化するにつれて劇的に増加します。p16INK4a は、老化関連ベータガラクトシダーゼとともに、細胞老化のバイオマーカーであると考えられています。[42]したがって、p16INK4a は、分子レベルで体の組織がどれだけ速く老化しているかを測定する血液検査として使用できる可能性があります。[43]注目すべきことに、複数の細胞株に対する複数の処理によって誘発された細胞老化に関する最近の調査では、p16 が老化マーカーの「コアシグネチャー」に属するとは特定されていません。[44]
これはマウスの老化を遅らせるための標的として使用されている。[45]
神経新生における役割
加齢に伴うp16INK4a発現の増加は、脳室下帯からの神経前駆細胞機能の低下と関連しており、生涯を通じて新しいニューロンが生成され、嗅球に移動する結果、嗅神経新生が減少する。[46] p16INK4aの欠失は、成人のもう1つの神経発生ニッチである海馬歯状回の神経発生には影響しない。[46]しかし最近、p16INK4aは、強力な前神経発生刺激、つまりランニング後の枯渇からも、加齢した歯状回の幹細胞と神経前駆細胞を保護することが実証された。[47]実際、p16INK4aの欠失後、歯状回の幹細胞はランニングによって大きく活性化されるが、野生型のp16INK4a歯状回幹細胞はランニングの影響を受けない。[47]したがって、p16Ink4aは、刺激後の歯状回幹細胞の維持に役割を果たし、加齢中に自己複製能力の予備を維持します。歯状回は空間記憶と文脈記憶の形成に重要な役割を果たしているため、p16INK4aは加齢中の認知機能の維持に関与しています。
発見
研究者のマヌエル・セラーノ、グレゴリー・J・ハノン、デビッド・ビーチは 1993 年に p16 を発見し、このタンパク質をサイクリン依存性キナーゼ阻害剤として正しく特徴付けました。
発癌における役割
p16 は発見されて以来、がん研究の分野で重要な位置を占めるようになった。このタンパク質は、遺伝子の変異や欠失がヒトのがん細胞株に関係しているという観察から、発がんに関与しているのではないかと疑われていた。家族性黒色腫における p16 不活性化の検出は、さらなる証拠となった。現在、p16 の欠失、変異、過剰メチル化、または過剰発現は、さまざまながんと関連している。p16 の変異がドライバー変異であるかどうかは、さらなる調査が必要である。[17]
インタラクション
p16 は以下と相互作用することが示されています:
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)の遺伝子、+p16
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDKN2A ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDKN2A ヒト遺伝子の詳細。