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| MUC1 について | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MUC1、ADMCKD、ADMCKD1、CA 15-3、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MCD、MCKD、MCKD1、MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM、ムチン 1、細胞表面関連、ADTKD2、Ca15-3、ムチン-1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 158340;ホモロジーン: 136477;ジーンカード：MUC1; OMA :MUC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ムチン短縮変異体 S1 は、多形性上皮ムチン( PEM ) または上皮膜抗原( EMA ) とも呼ばれ、ヒトのMUC1遺伝子によってコードされるムチンです。[3]ムチン短縮変異体 S1 は、細胞外ドメインが広範囲にO 結合型グリコシル化された糖タンパク質です。ムチンは、肺、胃、腸、目、その他いくつかの臓器の上皮細胞の頂端表面を覆っています。[4]ムチンは、細胞外ドメインのオリゴ糖に病原体が結合して細胞表面に到達するのを防ぎ、体を感染から守ります。 [5] MUC1 の過剰発現は、結腸がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がんと関連することがよくあります。[6]ジョイス・テイラー・パパディミトリオウは、乳がんと卵巣腫瘍の研究中にこの抗原を特定し、特徴づけました。
構造
MUC1はムチンファミリーの一員であり、膜結合型糖化リン酸化 タンパク質をコードしている。MUC1のコアタンパク質質量は120～225kDaで、糖化により250～500kDaに増加する。MUC1は細胞表面から200～500nmの範囲に広がっている。[7]
このタンパク質は、膜貫通ドメインによって多くの上皮細胞の頂端表面に固定されています。膜貫通ドメインの向こう側には、大きな細胞外ドメインを放出するための切断部位を含む SEA ドメインがあります。ムチンの放出はシェダーゼによって行われます。[8] 細胞外ドメインには、20 アミノ酸の可変数タンデムリピート ( VNTR ) ドメインが含まれており、リピートの数は個体によって 20 から 120 まで異なります。これらのリピートには、重度の O-グリコシル化を可能にするセリン、スレオニン、プロリン残基が豊富に含まれています。[7]
この遺伝子の異なるアイソフォームをコードする複数の選択的スプライシング転写変異体が報告されているが、そのうちのいくつかの全長の性質のみが決定されている。[9]
MUC1は小胞体で2つの部分に切断され、膜貫通ドメインを含む細胞質尾部と細胞外ドメインになります。これらのドメインは非共有結合でしっかりと結合しています。[10]この密接な非共有結合は、尿素、低pH、高塩分、または沸騰による処理では壊れません。ドデシル硫酸ナトリウムによる処理はサブユニットの解離を引き起こします。[11] MUC1の細胞質尾部は72アミノ酸の長さで、いくつかのリン酸化部位が含まれています。[12]
関数
このタンパク質は病原体に結合して保護機能を果たす[13]ほか、細胞シグナル伝達能力としても機能する[12] 。
このタンパク質の過剰発現、異常な細胞内局在、および糖化の変化は癌と関連している。例えば、 CanAg 腫瘍抗原はMUC1の新しい糖型である。[14] 細胞核では、タンパク質MUC1は、腫瘍誘発性の宿主免疫の変化において文書化された役割を持つ転写因子複合体の活性を制御します。[15]
インタラクション
MUC1 は以下と相互作用することが示されています:
がんにおける役割
化学療法薬が癌細胞に近づく能力は、MUC1 の細胞外ドメインの重度のグリコシル化によって阻害されます。グリコシル化によって親水性の領域が形成され、疎水性の化学療法薬が通過できなくなります。これにより、薬剤が通常細胞内に存在する標的に到達できなくなります。同様に、グリコシル化は成長因子に結合することが示されています。これにより、大量の MUC1 を生成する癌細胞は、受容体の近くに成長因子を集中させ、受容体の活性と癌細胞の増殖を増加させることができます。また、MUC1 は立体障害によって免疫細胞と癌細胞表面の受容体との相互作用を妨げます。これにより、抗腫瘍免疫応答が阻害されます。[4]
細胞死を防ぐ
MUC1細胞質末端はp53に結合することが示されている。この相互作用は遺伝毒性ストレスによって増加する。MUC1とp53はp21遺伝子プロモーターのp53応答要素と関連していることが判明した。これによりp21が活性化され、細胞周期停止が起こる。癌におけるMUC1とp53の関連は、p53媒介アポトーシスの阻害とp53媒介細胞周期停止の促進をもたらす。[20]
線維芽細胞における MUC1 の過剰発現はAktのリン酸化を増加させた。Akt のリン酸化は Bcl- 2 関連デスプロモーターのリン酸化をもたらす。これは Bcl-2 関連デスプロモーターとBcl-2およびBcl-xLの解離をもたらす。活性化はPI3Kの上流活性化に依存することが示された。さらに、 MUC1 は Bcl-xL の発現を増加させることが示された。癌における MUC1 の過剰発現。遊離 Bcl-2 および Bcl-xL の存在はミトコンドリアからのシトクロム cの放出を防ぎ、それによってアポトーシスを防ぐ。[21] MUC1 細胞質テールはhsp90との相互作用を介してミトコンドリアにシャトルされる。この相互作用はSrc (遺伝子)による MUC1 細胞質テールのリン酸化を介して誘導される。Src は EGF 受容体ファミリーリガンドのニューレグリンによって活性化される。細胞質尾部はその後ミトコンドリア外膜に挿入される。MUC1がミトコンドリアに局在すると、アポトーシス機構の活性化が防止される。[22]
腫瘍浸潤の促進
MUC1細胞質テールはβ-カテニンと相互作用することが示されています。MUC1には、他のβ-カテニン結合パートナーとともに保存されているSXXXXXSSLモチーフが同定されました。この相互作用は細胞接着に依存することが示されました。[23]研究では、MUC1はYEKVモチーフでリン酸化されることが実証されています。この部位のリン酸化は、LYNがインターロイキン7を介し、[24] SrcがEGFRを介し、[25] [26] PRKCDによって実証されています。[27]この相互作用は、 GSK3Bによるβ-カテニンの分解によって拮抗します。MUC1は、GSK3Bによるリン酸化依存性のβ-カテニン分解を阻害します。[ 28] [29]その結果、癌におけるMUC1の発現増加は、安定化β-カテニンを増加させます。これは、ビメンチンとCDH2 の発現を促進します。これらのタンパク質は、運動性と侵襲性の増加を特徴とする間葉系表現型に関連しています。癌細胞では、MUC1の発現増加がβカテニンを介して癌細胞の浸潤を促進し、転移の形成を促進する上皮間葉転換を開始させます。 [30] [31]
診断用途
血液検査：癌抗原（CA）27.29および15-3
CA 27.29 (別名 BR 27.29) と CA 15-3 は、乳がんに見られる MUC1 遺伝子の同じタンパク質抗原産物の異なるエピトープを測定します。CA 27.29 は CA 15-3 に比べて感度と特異性が高く、低ステージの乳がん患者の 30% と進行ステージの乳がん患者の 60 ～ 70% で上昇します。
CA 27.29 レベルが 100 U/mL を超え、CA 15-3 レベルが 25 U/mL を超えることは良性疾患ではまれであり、悪性腫瘍を示唆します。
免疫組織化学
免疫組織化学を用いると、MUC1は広範囲の分泌上皮細胞とその腫瘍性等価物で同定することができる：[32]
- これはさまざまな種類の癌のマーカーです（下記参照）。[32]
- 乳房および膀胱の微小乳頭癌では、MUC1は微小乳頭単位の細胞塊の間質に面した表面を染色する。[32]
- 全身性未分化大細胞リンパ腫（MUC1陽性）と皮膚性未分化大細胞リンパ腫（通常はMUC1陰性）を区別することができる。 [32]
- 転移性癌沈着物の同定にはサイトケラチンなどの他の抗体がより一般的に使用されていますが、EMAは、癌が細胞膜とそれに関連する微小絨毛に限定されている中皮腫と、癌が細胞質全体に拡散している腺癌を区別するために使用できます。[33]
治療薬のターゲットとして
MUC1 を使用したワクチンは、多発性骨髄腫と呼ばれる血液がんの一種に対する試験が行われています。この技術は、理論上は前立腺がん、乳がん、固形腫瘍、非固形腫瘍など、既知のがんの 90% に適用できます。この方法は、T 細胞を訓練して、MUC1 の特定の分子 (またはマーカー) を表示する細胞を探し出して破壊することで免疫系を活性化します。MUC1 はほぼすべての上皮細胞に存在しますが、がん細胞では過剰発現しており、関連するグリカンは腫瘍に関連しない MUC1 のグリカンよりも短くなっています。[34]
MUC1は多くの癌で過剰発現（および異なるグリコシル化）しているため、第1相臨床試験が行われたMUC1ワクチンONT-10など、薬剤標的として研究されてきました。 [35]
参照
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外部リンク
- MUC1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。