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| 臨床データ | |
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| 発音 | エベロリムス/ ˌ ɛ v ə ˈ r oʊ l ə m ə s / |
| 商号 | アフィニトール、ゾルトレス |
| その他の名前 | 42- O- (2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン、RAD001 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a609032 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 約30時間[9] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.149.896 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ５３Ｈ８３ＮＯ１４ |
| モル質量 | 958.240 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エベロリムスは、アフィニトールなどのブランド名で販売されており、臓器移植の拒絶反応を防ぐ免疫抑制剤として、また腎細胞癌やその他の腫瘍の治療における標的療法として使用される薬剤です。[ 11 ]
この化合物は、再狭窄を抑制するための心血管薬剤溶出ステント技術にも使用されています。[医学的引用が必要]
これはシロリムスの40- O- (2-ヒドロキシエチル)誘導体であり、シロリムスと同様に哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害剤として作用する。[12]
ノバルティス社は、移植医療分野では Zortress (米国) および Certican (欧州連合およびその他の国) という商標名で、腫瘍学分野では Afinitor (一般的な腫瘍) および Votubia (結節性硬化症複合体(TSC) に起因する腫瘍) という商標名で販売しています。[出典が必要]
世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[13]ジェネリック医薬品として入手可能です。[14]
医療用途
エベロリムスはさまざまな症状に対して承認されています。
- 進行性腎臓がん（米国FDAが2009年3月に承認）[15]
- 腎移植後の臓器拒絶反応の予防（米国FDA 2010年4月）[16]
- 外科的介入に適さない患者における結節性硬化症（TS）に関連する上衣下巨細胞星細胞腫（SEGA） （米国FDA 2010年10月） [17]
- 外科的に切除できない進行性または転移性の膵神経内分泌腫瘍（2011年5月）[18]
- 閉経後女性の進行性ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳がんに対するエキセメスタンとの併用（米国FDA 2012年7月）[19]
- 肝移植後の臓器拒絶反応の予防（2013年2月）
- 切除不能な局所進行性または転移性疾患を伴う、消化管（GI）または肺起源の進行性、高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（NET）（米国FDA 2016年2月）。[20]
- 成人および2歳以上の小児患者における結節性硬化症複合体関連部分発作。（米国FDA 2018年4月） [21]
英国国民保健サービス
NHSイングランドは、結節性硬化症の治療におけるエベロリムスの処方に関する方針決定の遅れについて批判されている。20人の医師が慈善団体結節性硬化症協会の理事会に宛てた手紙で、「エベロリムスによる治療が最善または唯一の選択肢であると医師が考えている、緊急を要する約32人の患者は、資金援助を受けられる見込みがない。ほとんどの患者が何ヶ月も待っている。これらの患者の約半数は、予防可能な死亡リスクが高い、破滅的な出来事（腎出血または腎不全）の差し迫ったリスクにさらされている」と述べた。[22] 2015年5月、結節性硬化症を患う子供の両親であるルーク・ヘンリーとステファニー・ラドウィックが、脳、腎臓、肝臓に腫瘍があり、1日に最大50回のてんかん発作に苦しんでいる娘ベサニーの治療費として、ブライトンの自宅を売却して3万ポンドを調達しようとしていると報じられた。[23]
臨床試験
2010年10月現在、胃がん、肝細胞がん、リンパ腫を[アップデート]対象に第III相試験が進行中である。[17]難治性慢性移植片対宿主病に対するエベロリムスの実験的使用は2012年に報告された。[24]
2011年に行われた第3相試験の中間結果では、進行乳がんに対するエキセメスタン療法にアフィニトール（エベロリムス）を追加すると、エキセメスタン単独療法と比較して無増悪生存率が大幅に改善されることが示されました。[25]
2012年に発表された研究では、エベロリムスに対する感受性は患者の腫瘍ゲノムによって異なることが示されています。[26]エベロリムスで治療された進行性転移性膀胱癌[27]の患者群では、エベロリムス治療に26か月間完全に反応した患者が1人いました。研究者らはこの患者のゲノムを配列決定し、さまざまな参照ゲノムや他の患者のゲノムと比較しました。研究者らは、TSC1の変異がエベロリムスに対する反応期間の延長と癌再発までの時間の増加につながることを発見しました。変異したTSC1は明らかにこれらの腫瘍をエベロリムスによる治療に対して脆弱にしていました。[医学的引用が必要]
2014年に発表された第IIa相ランダム化プラセボ対照エベロリムス臨床試験では、エベロリムスが健康な高齢者ボランティアにおけるインフルエンザワクチンへの反応を20％改善したことが示された。[28] 2018年に発表された第IIa相ランダム化プラセボ対照臨床試験では、ダクトリシブと併用したエベロリムスが高齢者集団における報告感染率を低下させたことが示された。[28]
機構
親化合物のラパマイシンと比較すると、エベロリムスはより水溶性である。[29]ラパマイシンと比較すると、エベロリムスはmTORC1タンパク質複合体に対してより選択的であり、mTORC2複合体にはほとんど影響を与えない。[30]これにより、mTORC1の負のフィードバックループを阻害することでキナーゼAKTの過剰活性化につながる可能性があるが、AKTへのmTORC2の正のフィードバックは阻害しない。このAKTの上昇は、いくつかの細胞タイプで生存期間の延長につながる可能性がある。[医学的引用が必要]このように、エベロリムスは細胞の成長、細胞増殖、細胞生存に重要な影響を及ぼします。
エベロリムスによるmTORC1阻害は、腫瘍血管を正常化し、腫瘍浸潤リンパ球を増加させ、養子細胞移植療法を改善することが示されている。[31]
さらに、mTORC2はグルコース代謝と免疫系において重要な役割を果たしていると考えられており、エベロリムスなどの薬剤によるmTORC1の選択的阻害は、ラパマイシンに伴う耐糖能障害や免疫抑制を伴わずに、ラパマイシンの多くの利点を達成できる可能性があることを示唆している。[30]
結節性硬化症に関与する遺伝子TSC1とTSC2は、mTORC1の活性を制御することで腫瘍抑制遺伝子として作用する。したがって、これらの遺伝子のいずれかが失われるか不活性化されると、mTORC1が活性化される。[32]
エベロリムスはタンパク質受容体FKBP12に結合し、mTORC1と直接相互作用して下流のシグナル伝達を阻害します。その結果、細胞周期や解糖過程に関与するタンパク質をコードするmRNAが損傷または変化し、腫瘍の増殖が抑制されます。[32]
副作用
消化管または肺起源のNET患者に1日10mgのエベロリムスを使用した試験では、「患者の29%で副作用のためにエベロリムス投与が中止され、エベロリムス投与患者の70%で投与量の減量または投与延期が必要となった。エベロリムス投与患者の42%で重篤な副作用が発生し、3件の致命的事象（心不全、呼吸不全、敗血症性ショック）が含まれていた。最も一般的な副作用（発生率30%以上）は、口内炎、感染症、下痢、末梢浮腫、疲労、発疹であった。最もよく見られた血液異常（発生率50%以上）は、貧血、高コレステロール血症、リンパ球減少症、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）の上昇、空腹時高血糖であった。」と報告されている。[20]
心臓移植における役割
エベロリムスは心臓移植において慢性同種移植血管症を軽減することが示されているため、心臓移植において役割を果たす可能性がある。また、腎臓移植やその他の移植においてもシロリムスと同様の役割を果たす可能性がある。[33]
肝移植における役割
シロリムスは、早期の肝動脈血栓症や移植片喪失の可能性があるため、肝移植患者におけるm-TOR阻害剤の使用に対して懸念を引き起こしたが、肝移植の設定でのエベロリムスの使用は有望である。Jengら[34]は、 43人の患者を対象とした研究で、生体肝移植後の早期段階でのエベロリムスの安全性を結論付けた。彼らの研究では、肝動脈血栓症や創傷感染は認められなかった。また、肝移植後の肝細胞癌の再発を減らす上でのエベロリムスの役割の可能性も相関していた。3か月時点での目標トラフレベル3 ng/mLは、移植前に腎機能障害のあるレシピエントに有益であることが示された。彼らの研究では、9人の腎不全患者のうち6人は腎機能が著しく回復したが、3人はさらに悪化し、そのうち1人は血液透析を必要とした。[35]生体肝移植（LDLT）手術後1週間からエベロリムスを一次免疫抑制剤として使用した場合、肝細胞癌（HCC）に対する肯定的な影響が観察された。[36]
血管ステントでの使用
エベロリムスは、再狭窄を防ぐための免疫抑制剤として薬剤溶出性冠動脈ステントに使用されています。アボット バスキュラーは、Xience Alpine と呼ばれるエベロリムス溶出ステント (EES) を製造しています。このステントは、Multi-Link Vision コバルトクロム ステント プラットフォームとノバルティスのエベロリムスを利用しています。この製品は、米国、欧州連合、アジア太平洋(APAC) 諸国を含む世界中で広く入手可能です。ボストン サイエンティフィックも EES を販売しており、最近では Promus Elite と Synergy が提供されています。[引用が必要]
老化における使用
エベロリムスの分子標的であるmTORの阻害は、マウスを含むモデル生物の寿命を延ばし、 [37] mTOR阻害は抗老化療法として示唆されている。エベロリムスはノバルティスの臨床試験で使用され、短期治療は高齢者のインフルエンザワクチンに対する反応を高めることが示され、免疫老化を逆転させることで可能となった。[38]マウスに対するエベロリムス治療は、シロリムスと比較して代謝副作用の減少をもたらす。[30]
参考文献
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