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| エイリアス | CDKN2A、CDK4I、CDKN2、CMM2、INK4、INK4A、MLM、MTS-1、MTS1、P14、P14ARF、P16、P16-INK4A、P16INK4、P16INK4A、P19、P19ARF、TP16、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 2A、遺伝子、p16、ARF。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600160; MGI : 104738;ホモロジーン: 55430;ジーンカード：CDKN2A; OMA :CDKN2A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CDKN2Aはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子 2Aとしても知られ、ヒトでは染色体 9のバンド p21.3に位置する遺伝子です。 [5]多くの組織や細胞型で普遍的に発現しています。 [6]この遺伝子は、 INK4 ファミリーのメンバーであるp16 (または p16INK4a) とp14arfを含む2 つのタンパク質をコードしています。 [7]どちらも細胞周期を制御することで腫瘍抑制因子として機能します。p16 はサイクリン依存性キナーゼ 4 と 6 ( CDK4とCDK6 ) を阻害し、それによって網膜芽細胞腫(Rb) ファミリーのタンパク質を活性化し、 G1 期からS 期への。p14ARF (マウスでは p19ARF として知られる) はp53腫瘍抑制因子を活性化します。 CDKN2Aの体細胞変異はヒトの癌の大部分で一般的であり、 CDKN2Aは癌においてp53に次いで2番目に不活性化される遺伝子である。CDKN2Aの生殖細胞系列変異は、家族性黒色腫、神経膠芽腫、膵臓癌に関連しています。 [8] CDKN2A遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPのうちの1つも含まれています。 [ 9 ]
構造
遺伝子
CDKN2A遺伝子は9番染色体の9p21バンドに位置し、8つのエクソンを含む。[10]この遺伝子はp16とp14ARFという2つのタンパク質をコードしており、これらは同じ2番目と3番目のエクソンから転写されるが、最初のエクソンはp16はエクソン1αから、ARFはエクソン1βから転写される。その結果、これらは異なる読み枠から翻訳され、完全に異なるアミノ酸配列を持つ。[11] p16とARFに加えて、この遺伝子は選択的スプライシングによって4つの他のアイソフォームを生成する。[12]
タンパク質
16ページ
このタンパク質はCDKN2サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ファミリーに属します。[12] p16は4つのアンキリンリピートで構成され、それぞれ33アミノ酸残基の長さに及び、三次構造ではヘリックス-ターン-ヘリックスモチーフを形成します。唯一の例外は2番目のアンキリンリピートで、これには1つのヘリックスターンのみが含まれます。これら4つのモチーフは3つのループで接続されており、ヘリカル軸に対して垂直に配向されています。
溶媒アクセス可能な表面表現によると、p16は表面にクラスター化した荷電基と、負に帯電した左内壁と正に帯電した右内壁を持つ右側に位置するポケットを特徴としています。 [13]
p14ARF
このタンパク質の大きさはヒトでは14kDaである。[14] ARFのN末端半分にはミトコンドリアへの輸入配列として機能する高度に疎水性のドメインがある。
関数
P14ARF
P14ARFは、ARF- MDM2 -p53経路とRb- E2F -1経路に関与しており、細胞周期制御プロセスの中心的な役割を果たしています。 [15] P14ARFは、P53の活性と安定性を制御するE3ユビキチンリガーゼであるMDM2の生理学的阻害剤であり、P14ARF活性の喪失はP53の喪失と同様の影響を及ぼす可能性があります。 [16] P14ARFは、 P53依存的およびP53非依存的に、 G2期での細胞周期停止とそれに続くアポトーシスを誘導するため、腫瘍抑制因子と見なされています。[17] [18] [19] [20]さらに、P14ARFはE2F依存性転写をダウンレギュレーションし、G1期からS期への移行の制御にも役割を果たします。[21]
P16（INK4A）
P16はRbと相互作用し、G1からSへの移行を制御します。P16はCDK4 /6に結合してそのキナーゼ活性を阻害し、Rbのリン酸化を防ぎます。そのため、Rbは転写因子E2F1と会合したままになり、G1/S移行に重要なE2F1標的遺伝子の転写を防ぎます。このプロセスの間、P16とRbの間にフィードバックループが存在し、P16の発現はRbによって制御されます。[22] [23] P16/Rb経路は、活性酸素種の誘導のための有糸分裂シグナル伝達カスケードと連携し、タンパク質キナーゼCデルタを活性化して、不可逆的な細胞周期停止を引き起こします。このように、P16は細胞老化の開始だけでなく維持、さらには腫瘍抑制にも関与しています。[24] [25]一方、特定の腫瘍ではP16のレベルが高く、腫瘍形成の進行を制限するその機能はRbの喪失によって不活性化されている。[25] [26]
臨床的関連性
さまざまな腫瘍タイプに由来するヒト癌細胞株では、CDKN2A遺伝子の遺伝的およびエピジェネティックな変化 (プロモーターの過剰メチル化、ホモ接合欠失または変異など) が高頻度に観察されています。したがって、CDKN2Aの変化のエピジェネティック/遺伝的調節は、癌の予防または治療のための有望な戦略となる可能性があります。
CDKN2A遺伝子は染色体9p21座に位置しており、いくつかの理由で興味深い。第一に、この領域は癌遺伝学では、遺伝性の皮膚悪性黒色腫につながる欠失の最も一般的な部位の1つとしてよく知られている。[11] [27]第二に、ゲノムワイド関連研究では、染色体9p21と冠動脈疾患および心筋梗塞[28]、ならびに動脈硬化の進行との有意な関連性が報告されている。[29]
さらに、CDKN2Aの状態の変化は、がんの種類によって大きく異なります。メラノーマなどの皮膚がんに加えて、CDKN2Aの変化は、胃リンパ腫[30] 、バーキットリンパ腫[31] 、頭頸部扁平上皮がん [32]、口腔がん [33]、膵腺がん [34] 、非小細胞肺がん[35 ] 、食道扁平上皮がん[36]、胃がん[37]、大腸がん[38]、上皮性卵巣がん[39 ] 、前立腺がん[40]など、幅広いがん種で報告されています。
家族性黒色腫
CDKN2Aは、エクソン1β、エクソン1α、エクソン2、エクソン3の4つのエクソンセクションで構成されています。これらのエクソンは、p16とp14ARFという2つのタンパク質を作成するために使用されます。エクソン1αとエクソン2によって作成されたタンパク質p16は、遺伝性黒色腫の腫瘍形成に関与しています。正常に機能している場合、p16はサイクリン依存性キナーゼCDK4に結合して腫瘍形成能力を阻害しますが、不活性化すると抑制は発生しなくなります。[41]タンパク質p16に変異が発生すると、CDK4のタンパク質キナーゼが妨げられ、腫瘍抑制遺伝子が不活性化されます。[41]これにより、黒色腫の発症が始まります。
黒色腫は人口のごく一部にしか発生しません。家族に黒色腫がある人が2人だけの場合、次の世代の誰かが変異遺伝子を獲得する可能性は5％です。また、過去の世代で3人以上が黒色腫だった場合、家族内で遺伝性黒色腫を発症する可能性は20～40％です。遺伝性変異遺伝子CDKN2Aを持つ人は、皮膚がんにかかりやすくなります。[42]この遺伝子を持つ人は、遺伝的にこの遺伝子を持たない人に比べて、2度目または3度目の黒色腫を発症する可能性がはるかに高くなります。[43]この変異の影響を受ける集団は、家族内に黒色腫の病歴や異型母斑が多数ある人、一般的な原発性黒色腫/がんの病歴、免疫抑制、日焼けしやすく日焼けしない肌、そばかす、青い目、赤毛、または水ぶくれの病歴があります。[42]これらの高リスク要因を持つ人は、CDKN2Aの遺伝性変異を持っている可能性が高い。[43]遺伝子変異を持つ人の場合、重症度は周囲の環境にも依存する。遺伝子を持つ人のうち、表現型を発現し実際に黒色腫を発症した人は、遺伝子を持っていても実際に黒色腫を発症したことがない人に比べて、日光への曝露歴が多く、肌が明るい。[ 43]これは、この遺伝子が周囲の環境と共働することを示唆している。CDKN2A変異を持つ2人の個人が選択され、両者とも遺伝的に皮膚がんを発症する確率は同じだが、1人がオーストラリア出身でもう1人がヨーロッパ出身の場合、ヨーロッパ人ががんを発症する確率は58％であるのに対し、オーストラリア人が発症する確率は91％である。[43]これは、前述の要因が、病気にかかりやすい人に関係し、日焼け止めの使用量や環境の紫外線強度にも依存するためである。[42]
臨床マーカー
CDKN2A遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定した。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[9]
エージング
CDKN2A遺伝子座の活性化は、細胞老化腫瘍抑制機構を促進し、これは永久的な成長停止である。老化細胞は加齢とともに蓄積するため、これまでに検査されたすべての哺乳類種においてCDKN2Aの発現は加齢とともに指数関数的に増加し、生理学的年齢のバイオマーカーとして機能すると主張されてきた。[44]特に、複数の細胞株に対する複数の処理によって誘発された細胞老化に関する最近の調査では、 CDKN2A が老化マーカーの「コアシグネチャー」に属するとは特定されていない。 [45]
動物の場合
約200年前のバーニーズ・マウンテン・ドッグの創始者に存在するCDKN2A遺伝子座の変異は、この犬種が組織球性肉腫にかかりやすい原因となっている。[46]
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出典
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CDKN2A ゲノムの位置と CDKN2A 遺伝子の詳細ページ。