スニチニブ

腎細胞癌と同様に、消化管間質腫瘍は一般的に標準的な化学療法や放射線療法に反応しません。イマチニブは転移性消化管間質腫瘍に有効であることが証明された最初の化学療法剤であり、このまれではあるものの治療が困難な疾患の治療において重要な進歩をもたらしました。しかし、患者の約20%はイマチニブに反応せず（早期または一次耐性）、最初に反応した患者のうち50%は2年以内に二次イマチニブ耐性を発現し、疾患が進行します。スニチニブが登場する前は、患者はイマチニブに耐性を発現すると治療の選択肢がありませんでした。^{[ 6 ]}

スニチニブは、イマチニブ耐性の消化管間質腫瘍患者に、病気の進行を阻止し、場合によっては逆転させる新たな治療選択肢を提供する。これは、イマチニブ療法に失敗した患者（一次または二次耐性または不耐性のため）を、スニチニブまたはプラセボのいずれかで無作為化盲検法で治療した大規模な第III相臨床試験で示された。^{[ 6 ]}

スニチニブの明らかな効果が明らかになったため、最初の中間解析で早期に盲検解除が行われた。プラセボを投与されていた患者には、その時点でスニチニブへの切り替えが提案された。独立した放射線学的評価に基づくと、本研究の主要評価項目において、腫瘍進行までの期間（TTP）の中央値は、プラセボ（6週間、 P <.0001）と比較してスニチニブ（27週間）で4倍以上長かった。スニチニブの効果は、事前に規定された多くのベースライン変数で層別化しても統計的に有意であった。 ^{[ 6 ]}

副次的評価項目の中で、無増悪生存期間(PFS)の差はTTP の差と同様であった (24 週間 vs. 6 週間、P <.0001)。スニチニブ投与患者の 7% で有意な腫瘍縮小 (客観的奏効) が認められたのに対し、プラセボ投与患者では 0% であった ( P =.006)。また、スニチニブ投与患者の 58% で病状が安定し、プラセボ投与患者では 48% であった。スニチニブによる奏効までの期間の中央値は 10.4 週間であった。^{[ 6 ]} スニチニブは、病状進行または死亡の相対リスクを 67%、死亡のみのリスクを 51% 減少させた。プラセボ投与患者は病状進行時にスニチニブにクロスオーバーし、これらの患者のほとんどがその後スニチニブに奏効したため、生存ベネフィットの差は希薄化されている可能性がある。^{[ 6 ]}

スニチニブは比較的忍容性が良好でした。スニチニブ投与患者の約83%が何らかの重症度の治療関連有害事象を経験し、プラセボ投与患者の59%も同様でした。重篤な有害事象は、スニチニブ投与患者の20%、プラセボ投与患者の5%で報告されました。有害事象は概して中等度であり、減量、投与中断、またはその他の治療によって容易に管理できました。スニチニブ投与患者の9%、プラセボ投与患者の8%が有害事象のために治療を中止しました。^{[ 6 ]}

疲労は、スニチニブ療法で最もよくみられる有害事象です。この研究では、スニチニブ投与患者の34%が何らかの疲労を報告したのに対し、プラセボ投与患者では22%でした。グレード3（重度）の疲労の発生率は両群で同様であり、グレード4の疲労は報告されませんでした。^{[ 6 ]}

スニチニブは、神経線維腫症に関連する髄膜腫の治療薬として研究されている。^{[ 7 ]}

2024年現在スニチニブは、侵襲性線維腫症（デスモイド腫瘍）の治療薬として研究されている。^{[ 8 ]}

2010年11月、スニチニブは、成人における切除不能または転移性の病状進行を伴う分化度の高い膵神経内分泌腫瘍の治療薬として欧州連合で承認されました。 ^{[ 9 ]} 2011年5月、米国FDAは、手術で切除できない、または体の他の部分に転移した（転移性）膵臓の進行性神経内分泌癌性腫瘍の治療薬としてスニチニブを承認しました。^{[ 10 ]}

スニチニブは転移性腎細胞癌の治療薬として承認されています。腎細胞癌は一般的に化学療法や放射線療法に抵抗性があります。RTKが登場する前は、転移性疾患はサイトカインであるインターフェロンα（IFNα）またはインターロイキン-2でしか治療できませんでした。しかし、これらの薬剤の有効率は低く（5%～20%）でした。^{[ 11 ]}

第 III 相試験では、無増悪生存期間の中央値は、スニチニブ群 (11 か月) が IFNα 群 (5 か月) よりも有意に長く、ハザード比は 0.42 でした。^{[ 2 ] [ 11 ]}副次的評価項目では、スニチニブ群では 28% で有意な腫瘍縮小が認められたのに対し、IFNα 群では 5% でした。スニチニブ投与を受けた患者は、IFNα 投与を受けた患者よりも生活の質が良好でした。2008 年の更新では、主要評価項目である無増悪生存期間 (PFS) の中央値は、スニチニブの方が依然として優れていることが示されました。スニチニブでは 11 か月、IFNα では 5 か月、P <.000001。客観的奏効率も依然として優れており、スニチニブでは 39～47%、IFNα では 8～12%、P <.000001 でした。^{[ 12 ] [ 13 ]}

スニチニブによる治療は、全生存期間をわずかに延長する傾向を示したが、統計的に有意ではなかった。

• 層別化に関わらず、全生存期間の中央値はスニチニブ群で26ヶ月、IFNα群で22ヶ月であった（統計解析によってP値は0.051～0.0132の範囲）。
• 最初の解析には、当初IFNαにランダムに割り付けられ、その後スニチニブ療法に切り替えた25人の患者が含まれており、これが結果を混乱させた可能性があります。これらの患者を除外した探索的解析では、差はより明確になります：26ヶ月対20ヶ月、P =.0081。
• 研究に参加した患者は、治験治療で病状が改善した後、他の治療を受けることが許可されました。2つの薬剤の差を「純粋に」分析するために、治験後の治療を受けていない患者のみを使用して分析を行いました。この分析では、スニチニブの最大の利点が示されました。IFNαの14ヶ月に対し、スニチニブは28ヶ月で、P = 0.0033でした。この分析の患者数は少なく、実際の臨床診療を反映していないため、意味がありません。

高血圧（HTN）は、スニチニブで治療された転移性腎細胞癌患者の有効性のバイオマーカーであることが判明した。^{[ 14 ]}スニチニブ誘発性高血圧を伴うmRCC患者は、治療誘発性高血圧を伴わない患者よりも良好な転帰を示した。

スニチニブはファイザー社がスーテントとして販売しており、2021年2月15日まで新規化学物質として特許と市場独占権の対象となっていた。 ^{[ 23 ] [ 24 ]}スーテントは、2011年11月に特許が失効したリピトールからのロイヤリティを補う潜在的な収益源として金融ニュースで取り上げられている。^{[ 25 ] [ 26 ]}スーテントは広く販売されている薬の中で最も高価な薬の1つである。医師や論説は、癌を治すのではなく延命するだけの薬の高価格を批判している。

スニチニブの有効性は現在、乳がん、肺がん、甲状腺がん、大腸がんなど、幅広い固形腫瘍において評価されています。初期の研究では、様々な領域で単剤療法としての有効性が示されています。スニチニブは、KIT、PDGFR、VEGFR2 、および腫瘍の発生に関与するその他のチロシンキナーゼの活性を阻害します。

• 転移性乳がんの治療歴のある患者を対象とした第II相試験では、スニチニブが「単剤療法として有意な活性を示す」ことが判明した。^{[ 32 ]}
• 難治性非小細胞肺癌の第II相試験では、「スニチニブは、再発性および進行性NSCLCの既治療患者において、現在承認されている薬剤と同程度の活性を示す、刺激的な単剤活性を有する」ことが判明した。^{[ 33 ]}
• 切除不能な神経内分泌腫瘍患者を対象とした第II相試験では、患者の91%がスニチニブに反応した（部分奏効9%、病状安定82%）。^{[ 34 ]}
• スニチニブは、抗がん免疫応答を阻害するとされるナチュラルキラー細胞による細胞傷害性からJIMT-1乳がん細胞を保護することがわかった。スニチニブを抗がん免疫療法と併用する場合、この発見を考慮に入れる必要があるかもしれない。^{[ 35 ]}

スニチニブは、セントルイスのワシントン大学の白血病研究者が発症した白血病の治療に使用されました。彼のチームは遺伝子配列解析を行い、白血病細胞でFLT3遺伝子が過剰に活性化していることに気づき、治療薬としてスニチニブを使用しました。^{[ 36 ]}

2009年4月から2011年5月にかけて、ファイザーは乳がん、転移性大腸がん、進行非小細胞肺がん、去勢抵抗性前立腺がんの後期臨床試験が不成功に終わったと報告した。^{[ 37 ]}