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| SMAD4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | SMAD4、DPC4、JIP、MADH4、MYHRS、SMADファミリーメンバー4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600993; MGI : 894293;ホモロジーン：31310;ジーンカード：SMAD4; OMA :SMAD4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SMAD4は、 SMADファミリーメンバー4、Mothers against decapentaplegic homolog 4、またはDPC4（Deleted in Pancreatic Cancer-4）とも呼ばれ、すべての後生動物に存在する高度に保存されたタンパク質です。これは、TGF-βシグナル伝達のメディエーターとして機能する転写因子タンパク質のSMADファミリーに属します。サイトカインのTGFβファミリーは、後生動物のライフサイクル中の重要なプロセスを制御しており、胚の発達、組織の恒常性、再生、および免疫調節において重要な役割を果たしています。[5]
SMAD 4 は、SMAD ファミリーの 2 番目のクラスである co-SMAD グループ (共通メディエーターSMAD) に属します。SMAD4 は、ほとんどの後生動物で唯一知られている co-SMAD です。また、 TGFβタンパク質スーパーファミリーのメンバーを調節するダーウィン ファミリーのタンパク質にも属します。このファミリーは、細胞応答の調節に役割を果たすタンパク質のファミリーです。哺乳類の SMAD4 は、ショウジョウバエのタンパク質「Medea」のホモログです。 [6]
SMAD4は、 SMAD2、SMAD3、SMAD1、SMAD5、SMAD8（SMAD9とも呼ばれる）などのR-Smadと相互作用してヘテロ三量体複合体を形成する。WWTR1 （TAZ）などの転写共調節因子は、SMADと相互作用してその機能を促進する。核内に入ると、SMAD4と2つのR-SMADSの複合体はDNAに結合し、細胞の状況に応じてさまざまな遺伝子の発現を制御する。[6] SMAD4が関与する細胞内反応は、細胞表面でのTGFβファミリーの成長因子の結合によって引き起こされる。SMADSが関与する細胞内反応のシーケンスは、細胞によるTGF-βの認識から始まるため、SMAD経路または形質転換成長因子ベータ（TGF-β）経路と呼ばれる。
遺伝子
哺乳類では、SMAD4は18番染色体に位置する遺伝子によってコードされている。ヒトでは、SMAD4遺伝子は54,829塩基対からなり、18番染色体の領域21.1の51,030,212番対から51,085,041番対までに位置する。[7] [8]
タンパク質
SMAD4 は、分子量 60.439 Daの552 アミノ酸ポリペプチドです。SMAD4 には、MH1 と MH2 と呼ばれる 2 つの機能ドメインがあります。
2つのSMAD3（または2つのSMAD2）と1つのSMAD4の複合体は、MH1ドメインの相互作用を介してDNAに直接結合します。これらの複合体は、TGF-βの作用のコンテキスト依存的な性質を決定する細胞系譜定義転写因子（LDTF）によってゲノム全体の部位にリクルートされます。Smadタンパク質のDNA結合特異性に関する初期の知見は、オリゴヌクレオチド結合スクリーンから得られ、これにより、回文二重鎖5'–GTCTAGAC–3'がSMAD3およびSMAD4 MH1ドメインの高親和性結合配列として特定されました。[9]プロモーターとエンハンサーでは、他のモチーフも特定されています。これらの追加サイトには、CAGCCモチーフとGGC(GC)|(CG)コンセンサス配列が含まれており、後者は5GCサイトとしても知られています。[10] 5GCモチーフは、ゲノム全体のSMAD結合領域で、サイトのクラスターとして頻繁に表されます。これらのクラスターにはCAG(AC)|(CC)部位も含まれる。SMAD3/SMAD4複合体は、TGAGTCAG配列モチーフを持つTPA応答性遺伝子プロモーター要素にも結合する。[11]
構造
MH1ドメインはDNAモチーフと複合体を形成する
DNAに結合したSMAD4の最初の構造は、回文GTCTAGACモチーフとの複合体でした。[12]最近、いくつかの5GCモチーフに結合したSMAD4 MH1ドメインの構造も決定されました。すべての複合体において、DNAとの相互作用には、MH1ドメインに存在する保存されたβヘアピンが関与しています。ヘアピンは溶液中で部分的に柔軟であり、その高度な立体配座の柔軟性により、さまざまな5-bp配列を認識できます。GC部位との効率的な相互作用は、Gヌクレオチドが主要な溝の奥深くに位置し、Arg81のグアニジニウム基と水素結合を確立する場合にのみ発生します。この相互作用により、Smad DNA結合ヘアピンとDNAの主要溝との相補的な表面接触が促進されます。その他の直接的な相互作用には、Lys88とGln83が関与します。GGCGCモチーフに結合したTrichoplax adhaerens SMAD4 MH1ドメインのX線結晶構造は、後生動物におけるこの相互作用が高度に保存されていることを示している。 [10]
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MH2ドメイン複合体
C末端に相当するMH2ドメインは、受容体の認識と他のSMADとの結合を担っている。R-SMADS MH2ドメインと相互作用し、ヘテロ二量体およびヘテロ三量体を形成する。SMAD4で検出された腫瘍変異の中には、MH1ドメインとMH2ドメイン間の相互作用を増強するものもある。[13]
命名法と名前の由来
SMAD は種を超えて高度に保存されており、特にN 末端MH1 ドメインとC 末端MH2 ドメインで顕著です。SMAD タンパク質は、ショウジョウバエのタンパク質 MAD とC. elegans のタンパク質 SMA の両方の相同遺伝子です。名前は 2 つを組み合わせたものです。ショウジョウバエの研究では、母親のMAD遺伝子の変異が胎児のdecapentaplegic遺伝子を抑制することがわかりました。「反対する母親」というフレーズが追加された理由は、母親がさまざまな問題に反対する組織を結成することが多いためです。たとえば、飲酒運転反対の母親の会(MADD) は、「 dppの母性効果の強化」を反映しています。[14]また、研究コミュニティ内の珍しい命名の伝統に基づいています。[15] SMAD4 は、DPC4、JIP、または MADH4 としても知られています。
機能と作用メカニズム
SMAD4 は、SMAD 経路の必須エフェクターとして定義されるタンパク質です。SMAD4 は、TGFβ ファミリーの細胞外成長因子と細胞核内の遺伝子との間のメディエーターとして機能します。co-SMAD の略語coは、共通メディエーターを意味します。SMAD4 は、シグナル トランスデューサーとしても定義されます。
TGF-β経路では、TGF-β二量体はII型受容体として知られる膜貫通受容体によって認識される。TGF-βの結合によってII型受容体が活性化されると、I型受容体をリン酸化します。I型受容体も細胞表面受容体です。この受容体は次に、SMAD2やSMAD3などの細胞内受容体調節性SMADS（R-SMADS）をリン酸化します。リン酸化R-SMADSは次にSMAD4に結合します。R-SMADとSMAD4の結合はヘテロ多量体複合体です。この複合体は細胞質から核へと移動します。これが転座です。SMAD4はR-SMADSとヘテロ三量体、ヘテロ六量体、またはヘテロ二量体複合体を形成することがあります。
SMAD4は、 Erk / MAPKキナーゼ[16]およびGSK3 [17]の基質です。FGF（線維芽細胞増殖因子）経路の刺激は、トレオニン277にある標準MAPK部位のErkによるSmad4リン酸化につながります。 このリン酸化イベントは、Smad4活性に2つの影響を及ぼします。 まず、Smad4リンカー領域にある成長因子制御転写活性化ドメイン、SAD（Smad活性化ドメイン）を活性化することにより、Smad4が転写活性のピークに達することを可能にします。[18]第二に、MAPKはSmad4をGSK3を介したリン酸化に誘導し、転写阻害を引き起こすとともに、ユビキチンE3リガーゼであるベータトランスデューシンリピート含有（ベータTrCP ）がドッキング部位として用いるホスホデグロンを生成し、Smad4をポリユビキチン化し、プロテアソームによる分解の標的とする。[19] Smad4のGSK3リン酸化は、膵臓癌や大腸癌の進行中にタンパク質の安定性を調節すると提案されている。[20]
核内ではヘテロメリック複合体はプロモーターと結合し、転写活性化因子と相互作用する。SMAD3 / SMAD4複合体はSBEに直接結合することができる。これらの結合は弱く、遺伝子発現を制御するためにAP-1ファミリーのメンバー、TFE3、FoxG1などの追加の転写因子を必要とする。[21]
多くの TGFβ リガンドはこの経路を利用しており、その結果 SMAD4 は分化、アポトーシス、胚葉形成、胚発生、細胞周期などの多くの細胞機能に関与しています。
臨床的意義
遺伝子ノックアウト(KO)などの遺伝子実験は、遺伝子の改変または不活性化から成り、機能不全の SMAD 4 が研究対象生物に与える影響を調べるために実施できます。実験はハツカネズミ ( Mus musculus ) でよく行われます。
SMAD4のKOマウスでは、卵母細胞発達中にホルモンと成長因子を分泌する顆粒膜細胞が早期黄体化を起こし、卵胞刺激ホルモン受容体（FSHR）のレベルが低下し、黄体形成ホルモン受容体（LHR）のレベルが上昇することが示されている。これは、BMP-7がSMAD4シグナル伝達経路を使用するため、骨形成タンパク質7の効果が損なわれることが一因である可能性がある。 [22] [23]
SMAD1およびSMAD5をコードする遺伝子の欠失も、マウスの転移性顆粒膜細胞腫瘍と関連していることが報告されている。[24]
SMAD4 は、多くの癌で変異しているのがしばしば見られます。この変異は、遺伝するか、または個人の生涯で獲得される可能性があります。遺伝した場合、変異は体細胞と生殖器官の細胞の両方に影響します。SMAD 4変異が獲得された場合、特定の体細胞にのみ存在します。実際、SMAD 4 はすべての細胞で合成されるわけではありません。このタンパク質は、皮膚、膵臓、結腸、子宮、上皮細胞に存在します。また、線維芽細胞によっても生成されます。機能的な SMAD 4 は、上皮細胞と細胞外マトリックス(ECM)の成長を負に制御する TGF-β シグナル伝達経路の制御に関与しています。SMAD 4 の構造が変化すると、細胞成長に関与する遺伝子の発現が制御されなくなり、細胞増殖が阻害されることなく継続する可能性があります。細胞分裂の重要な数は腫瘍の形成につながり、次に多倍体大腸癌と膵臓癌につながります。膵臓がんの少なくとも50％で不活化されていることがわかっています。[25]
SMAD 4 の MH1 ドメインのヒト癌で発見された体細胞変異は、このドメインの DNA 結合機能を阻害することが示されています。
SMAD 4は常染色体優性疾患である若年性ポリポーシス症候群（JPS）でも変異が見つかっている。JPSは消化管の過誤腫性ポリープを特徴とする。これらのポリープは通常良性であるが、消化管癌、特に大腸癌を発症するリスクが高い。JPSを引き起こす変異は約60種特定されている。これらは、タンパク質がR-SMADSに結合してヘテロマー複合体を形成するのを妨げるドメインが欠損した、より小さなSMAD 4の生成に関連している。[8]
SMAD4の変異（主に置換）は、精神障害、低身長、異常な顔貌、さまざまな骨異常を特徴とするまれな遺伝性疾患であるマイレ症候群を引き起こす可能性がある。 [26] [27]
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外部リンク
- 遺伝性出血性毛細血管拡張症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- 若年性ポリポーシス症候群に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエントリ
- SMAD4遺伝子変異データベース