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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ f l ʊər oʊ ˈ j ʊər ə s ɪ l / [1] |
| 商号 | アドルシル、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682708 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、局所 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 28～100% |
| タンパク質結合 | 8～12% |
| 代謝 | 細胞内および肝臓（CYP媒介） |
| 消失半減期 | 16分 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.078 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C4H3FN2O2の |
| モル質量 | 130.078 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 282～283℃（540～541℉） |
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| （確認する） | |
フルオロウラシル（5-FU、5-フルオロウラシル）は、アドルシルなどのブランド名で販売されており、癌の治療に使用される細胞毒性 化学療法薬です。[3]静脈注射により、大腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、子宮頸癌の治療に使用されます。[3]クリームとしては、日光角化症、基底細胞癌、皮膚イボに使用されます。[4] [5]
注射による使用では副作用がよく見られます。[3]口内炎、食欲不振、血球数減少、脱毛、皮膚炎などの副作用がみられます。[3]クリームとして使用した場合、塗布部位に炎症が起こるのが一般的です。[4]妊娠中にどちらの形態を使用しても胎児に害を及ぼす可能性があります。[3]フルオロウラシルは、代謝拮抗薬およびピリミジン類似体ファミリーの薬剤です。 [6] [7]作用機序は完全には解明されていませんが、チミジル酸合成酵素の働きを阻害し、 DNAの生成を止めると考えられています。[3]
フルオロウラシルは1956年に特許を取得し、1962年に医療用として使用されるようになりました。[8]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[9] 2021年には、米国で281番目に処方される薬となり、80万件以上の処方がありました。[10] [11]
医療用途
フルオロウラシルは、肛門がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん（特に頭頸部がん）に全身投与されている。[12 ]また、日光角化症、皮膚がん、ボーエン病（皮膚扁平上皮がんの一種）に局所（皮膚に）投与されているほか、[12]眼表面扁平上皮腫瘍の治療には点眼薬としても使用されている。[13]その他の用途としては、以前に作製した線維柱帯切除術用ブレブへの眼内注射があり、治癒を阻害して組織の瘢痕化を引き起こし、十分な房水の流れを確保して眼圧を下げる。
禁忌
フルオロウラシルは、重度の衰弱状態にある患者や、放射線療法または化学療法による骨髄抑制のある患者には禁忌である。 [14]同様に、妊娠中または授乳中の女性にも禁忌である。 [14 ]悪性疾患のない患者では、非局所的使用、すなわち注射による投与は避けるべきである。[14]
副作用
頻度別の副作用としては、以下のものがある：[12] [14] [15] [16] [17]
全身使用中
一般的（頻度 1% 以上）:
まれ（頻度0.1～1%）:
まれ（頻度< 0.1%）:
- アナフィラキシー
- アレルギー反応
- 感染の兆候がない発熱
- 躁病、可逆性認知症[19] [20]
下痢は重度で用量制限となる場合があり、葉酸カルシウムとの併用により悪化する。[ 12]好中球減少症は治療開始後約9～14日でピークを迎える傾向がある。 [12]血小板減少症は治療開始後約7～17日でピークを迎え、ピークから約10日後に回復する傾向がある。[12]心毒性はかなり一般的な副作用であり、通常は狭心症または冠動脈けいれんに伴う症状として現れるが、この薬を投与された人の約0.55％が生命を脅かす心毒性を発症する。[21]生命を脅かす心毒性には、心筋虚血に起因する不整脈、心室頻拍、心停止などがある。[21]
局所使用中
一般的（頻度1%以上）: [12] [22]
- 局所的な痛み
- かゆみ
- 燃焼
- 刺すような
- 痂皮形成
- 泣く
- 皮膚炎
- 光線過敏症
まれ（頻度0.1～1%）:
- 色素沈着過多または色素減少
- 瘢痕
神経学的損傷
米国の添付文書には、フルオロウラシルの注射後に急性小脳症候群が観察されており、治療中止後も持続する可能性があると警告されている。症状には運動失調、眼振、測定障害などがある。[23]
過剰摂取の可能性
5-FUの最小有効量と最大耐量の間にはほとんど差がなく、この薬剤は個人によって顕著な薬物動態の変動を示す。[24] [25] [26]そのため、5-FUの同一用量でも、一部の患者では許容できる毒性で治療反応が得られるが、他の患者では許容できない、場合によっては生命を脅かす毒性となる可能性がある。[24] 5-FUでは過剰投与と過少投与の両方が懸念されるが、いくつかの研究では、5-FUで治療された大腸癌患者の大多数は、今日の投与基準である体表面積（BSA）に基づいて過少投与されていることが示されている。[27] [28] [29] [30] BSAベースの投与量の制限により、腫瘍専門医は大多数の個々の患者に対して5-FUの投与量を正確に滴定することができず、その結果、治療効果が最適でなかったり、毒性が過剰になったりする。[27] [28]
数多くの研究により、血漿中の5-FU濃度と患者に対する望ましい効果または望ましくない効果との間には有意な関係があることが判明している。[31] [32]また、血漿中の5-FU濃度に基づいて投与量を決定すれば、5-FU療法の副作用を最小限に抑えながら、望ましい結果を大幅に高めることができることも研究で示されている。[27] [33] 5-FU血漿濃度を効果的に監視できることが示され、「一般的に使用されている5-FUベースの化学療法の有効性と安全性の向上に貢献する可能性がある」検査の1つがMy5-FU検査である。[29] [34] [35]
インタラクション
ワルファリンを服用している人では、INRとプロトロンビン時間を延長させる可能性があります。[14]フルオロウラシルの効力は、アロプリノールと併用すると低下しますが、アロプリノールのうがい薬を使用することで、フルオロウラシル誘発性口内炎を軽減することができます。[36]
薬理学
薬理遺伝学
ジヒドロピリミジン脱水素酵素（DPD）は、5-フルオロウラシル、カペシタビン、テガフールなどの薬物クラスであるフルオロピリミジンの解毒代謝を担っています。[37] DPD遺伝子（DPYD ）内の遺伝的変異はDPD活性の低下または消失につながる可能性があり、これらの変異のヘテロ接合性またはホモ接合性の人は、部分的または完全なDPD欠損症になる可能性があります。推定0.2％の人が完全なDPD欠損症です。[37] [38]部分的または完全なDPD欠損症の人は、フルオロピリミジンで治療すると、重篤な、さらには致命的な薬物毒性のリスクが大幅に増加します。毒性の例には、骨髄抑制、神経毒性、手足症候群などがあります。[37] [38]
作用機序
5-FUはいくつかの方法で作用するが、主にチミジル酸合成酵素（TS）阻害剤として作用する。この酵素の作用を阻害すると、DNA複製に必要なヌクレオチドであるピリミジンチミジル酸（dTMP）の合成が阻害される。チミジル酸合成酵素はデオキシウリジン一リン酸（dUMP）をメチル化してチミジン一リン酸（dTMP）を形成する。5-FUを投与するとdTMPが不足するため、急速に分裂する癌細胞はチミン欠乏による細胞死を起こす。[39]カルシウムフォリネートは還元型フォリネートの外因性供給源となり、5-FU-TS複合体を安定化させ、5-FUの細胞毒性を高める。[40]
歴史
1954年、アブラハム・カンタロウとカール・パシュキスは、肝臓腫瘍が通常の肝細胞よりも放射性ウラシルをより容易に吸収することを発見した。フルオロ酢酸中のフッ素が重要な酵素を阻害することを発見していたチャールズ・ハイデルバーガーは、ホフマン・ラ・ロシュのロバート・ダシンスキーとロバート・シュニッツァーにフルオロウラシルの合成を依頼した。[41] 5-フルオロウラシルがマウスの腫瘍を著しく阻害することを発見したのはハイデルバーガーとダシンスキーのおかげだと考える人もいる。[42] 1957年のオリジナルの報告書[43 ] [44] 1958年、アンソニー・R・カレリ、フレッド・J・アンズフィールド、フォード・A・マクアイバー、ハリー・A・ワイスマン、チャールズ・ハイデルバーガーは、ヒトの癌に対する5-FUの活性に関する最初の臨床的知見を報告した。[45]
天然類似物
2003年、科学者らは南シナ海の西沙諸島永興島周辺で採取された海綿動物Phakellia fuscaから、5-フルオロウラシル誘導体という近縁の化合物を単離した。フッ素を含む天然物質は極めて稀であるため、これは意義深いことである。[46]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" で編集できます。
名前
「フルオロウラシル」という名称は、INN、USAN、USP名、およびBANです。「5-フルオロウラシル」という形式がよく使用され、これはウラシル環の 5 番目の炭素にフッ素原子があることを示します。
参考文献
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外部リンク
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