Loading article…
| 男性1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MEN1、MEAI、SCG2、メニン1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613733; MGI : 1316736;ホモロジーン: 7418;ジーンカード：MEN1; OMA :MEN1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
メニンは、ヒトではMEN1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]メニンは、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN-1症候群）に関連する推定腫瘍抑制因子であり、常染色体優性遺伝性である。[6] MEN1遺伝子の変異は、下垂体腺腫、副甲状腺機能亢進症、膵神経内分泌腫瘍、ガストリノーマ、副腎皮質癌を引き起こす可能性がある。
試験管内研究では、メニンは核に局在し、2つの機能的な核局在シグナルを持ち、JunDによる転写活性化を阻害することが示されている。しかし、このタンパク質の機能は不明である。ノーザンブロットでは2つのメッセージが検出されているが、大きい方のメッセージは特徴付けられていない。選択的スプライシングがコード配列に影響を及ぼす短い転写産物の2つの変異体が特定されている。選択的スプライシングが5' UTRで起こる5つの変異体も特定されている。[5]
歴史
1988年、ウプサラ大学病院とストックホルムのカロリンスカ研究所の研究者らは、 MEN1遺伝子を11番染色体の長腕にマッピングした。[7]この遺伝子は最終的に1997年にクローン化された。[8]
ゲノミクス
この遺伝子は、 11番染色体の長腕（11q13）の塩基対64,570,985と64,578,765の間にあります。10個のエクソンを持ち、610アミノ酸のタンパク質をコードします。
現在までに（2010年）1300以上の変異が報告されています。これらの大半（70%以上）は遺伝子全体に散在する切断型につながると予測されています。4つの変異、すなわちc.249_252delGTCT（コドン83-84の欠失）、c.1546_1547insC（コドン516の挿入）、c.1378C>T（Arg460Ter）、c.628_631delACAG（コドン210-211の欠失）は、それぞれ4.5%、2.7%、2.6%、2.5%の家族で発生することが報告されています。[6]
臨床的意義
MEN1 表現型は常染色体優性遺伝形式で受け継がれ、下垂体、副甲状腺、膵臓 (3 つの「P」) の腫瘍を伴います。これらの腫瘍は多くの場合良性ですが ( MEN2Aで発生する腫瘍とは対照的)、腺腫であるため、内分泌表現型を生じます。MEN1 表現型の膵臓症状は、ゾリンジャー・エリソン症候群として現れることがあります。
MEN1 下垂体腫瘍は前部細胞の腺腫で、典型的にはプロラクチノーマまたは成長ホルモン分泌細胞です。膵臓腫瘍は島細胞に発生し、ガストリノーマまたはインスリノーマを引き起こします。まれに副腎皮質腫瘍も見られます。
がんにおける役割
MEN1遺伝子の生殖細胞系列または体細胞変異のほとんどは、コード化されたメニンの切断または欠如を予測し、MEN1が腫瘍抑制遺伝子として機能できなくなります。 [9] MEN1のこのような変異は、コード化されたメニンと遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムに関与するタンパク質との結合不全に関連しています。[10]メニンは、インスリノーマに関連する621アミノ酸のタンパク質で[11]、アダプターとして機能するとともに、転写調節、細胞分裂、細胞増殖、ゲノム安定性などの重要な細胞活動に関与するパートナータンパク質と相互作用します。インスリノーマは、発生率が0.4％[要出典]の膵臓の神経内分泌腫瘍で、通常は良性の孤立性腫瘍ですが、症例の5〜12％は診断時に遠隔転移が見られます。[12] これらの家族性MEN-1および散発性腫瘍は、ヘテロ接合性の喪失またはMEN1が位置する染色体領域11q13によって発生するか、または遺伝子の変異の存在によって発生する可能性がある。[13] [14]
MEN1の変異は、主にフレームシフト欠失または挿入で構成され、ナンセンス、ミスセンス、スプライス部位変異、および疾患病理につながる部分的または完全な遺伝子欠失が続きます。[15] フレームシフトおよびナンセンス変異は、不活性で切断されたメニンタンパク質をもたらすと考えられていますが、スプライス部位変異は誤ってスプライスされたmRNAをもたらします。MEN1のミスセンス変異は、他のタンパク質や分子と結合して相互作用するために必要な重要なアミノ酸の変化をもたらすため、特に重要です。メニンは主に核内に存在するため、 [ 16]これらの変異は細胞の安定性に影響を与える可能性があり、さらにタンパク質の機能活性または発現レベルに影響を及ぼす可能性があります。研究では、発がん性疾患に関与する遺伝子の単一アミノ酸の変化がタンパク質分解を引き起こし、機能喪失と変異タンパク質の安定性の低下につながる可能性があることも示されています。これは、腫瘍抑制遺伝子産物を不活性化する一般的なメカニズムです。[17] [18] MEN1遺伝子の変異と欠失は、遺伝性および散発性下垂体腺腫のサブグループの発生にも関与しており、散発性下垂体腺腫の約5％で検出されています。[19]その結果、遺伝子の変化は、特に他のタンパク質、成長因子、腫瘍形成において重要な役割を果たしている癌遺伝子との相互作用の観点から考えると、下垂体腫瘍形成の候補となる病因メカニズムを表しています。
MEN1 の正確な機能は不明ですが、クヌードソンの「2 ヒット」仮説は、それが腫瘍抑制遺伝子であるという強力な証拠を提供します。MEN1 の 1 つのコピーの家族性喪失は、 MEN-1 症候群に関連して見られます。腫瘍抑制因子の発癌は、クヌードソンの「2 ヒット」モデルに従います。[20]最初のヒットは、初期の胚段階で発生し、散発性の場合、結果として出生時にすべての細胞に存在する、または家族性の場合、片方の親から受け継がれたヘテロ接合性 MEN1 生殖細胞変異です。2 番目のヒットは、MEN1 体細胞変異であり、多くの場合、素因のある内分泌細胞で発生する大規模な欠失であり、細胞に腫瘍発生に必要な生存上の利点を提供します。[21] MEN-1 症候群では、副甲状腺、下垂体前葉、内分泌膵臓、および内分泌十二指腸の腫瘍がよく見られます。頻度は低いが、肺、胸腺、胃の神経内分泌腫瘍や、脂肪腫、血管線維腫、上衣腫などの非内分泌腫瘍も腫瘍として観察される。[22]
肺の散発性カルチノイド腫瘍12例の研究では、5例でMEN1遺伝子の両方のコピーが不活性化していた。5つのカルチノイドのうち、3つは非定型で、2つは定型であった。2つの定型カルチノイドは、研究中の他の定型カルチノイドよりも高い有糸分裂指数と強いKi67陽性を伴う急速な増殖速度を特徴としていた。その結果、研究中のMEN1遺伝子不活性化カルチノイド腫瘍は、MEN1遺伝子変異のないカルチノイド腫瘍よりも、より攻撃的な分子的および組織病理学的特徴を特徴とすると考えられた。[23]
インタラクション
MEN1 は以下と相互作用することが示されています:
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000133895 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000024947 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: MEN1 多発性内分泌腫瘍症 I」。
- ^ ab Thakker RV (2010 年 6 月). 「多発性内分泌腫瘍症 1 型 (MEN1)」.ベストプラクティスと研究. 臨床内分泌学と代謝. 24 (3): 355–70. doi :10.1016/j.beem.2010.07.003. PMID 20833329.
- ^ Byström C, Larsson C, Blomberg C, Sandelin K, Falkmer U, Skogseid B, Oberg K, Werner S, Nordenskjöld M (1990 年 3 月). 「腫瘍における欠失マッピングによる MEN1 遺伝子の染色体 11q13 内の小さな領域への局在」.米国科学アカデミー紀要. 87 (5): 1968–72. Bibcode : 1990PNAS...87.1968B. doi : 10.1073/pnas.87.5.1968 . PMC 53606. PMID 1968641.
- ^ チャンドラセカラッパ SC、グル SC、マニカム P、オルフェミ SE、コリンズ FS、エマートバック MR、デベレンコ LV、ツアン Z、ルベンスキー IA、リオッタ LA、クラブツリー JS、ワン Y、ロー BA、ワイズマン J、ボグスキー MS、アガルワル SK 、ケスター MB、キム YS、ヘップナー C、ドン Q、シュピーゲル AM、バーンズ AL、マルクス SJ (1997 年 4 月)。 「多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子のポジショナルクローニング」。科学。276 (5311): 404–7。土井：10.1126/science.276.5311.404。PMID 9103196。
- ^ Agarwal SK、Lee Burns A、Sukhodolets KE、Kennedy PA、Obungu VH、Hickman AB、Mullendore ME、Whitten I、Skarulis MC、Simonds WF、Mateo C、Crabtree JS、Scacheri PC、Ji Y、Novotny EA、Garrett-Beal L、Ward JM、Libutti SK、Richard Alexander H、Cerrato A、Parisi MJ、Santa Anna-A S、Oliver B、Chandrasekharappa SC、Collins FS、Spiegel AM、Marx SJ (2004 年 4 月)。「MEN1 遺伝子の分子病理学」。Annals of the New York Academy of Sciences。1014 ( 1): 189–98。Bibcode :2004NYASA1014..189A。doi :10.1196/annals.1294.020. PMID 15153434. S2CID 27333205.
- ^ Jyotsna VP、Malik E、Birla S、Sharma A (2015-01-01)。「まれな散発性インスリノーマにおける新たなMEN 1遺伝子の発見 - 症例対照研究」。BMC Endocrine Disorders . 15 : 44. doi : 10.1186/s12902-015-0041-2 . PMC 4549893 . PMID 26307114。
- ^ チャンドラセカラッパ SC、グル SC、マニカム P、オルフェミ SE、コリンズ FS、エマートバック MR、デベレンコ LV、ツアン Z、ルベンスキー IA、リオッタ LA、クラブツリー JS、ワン Y、ロー BA、ワイズマン J、ボグスキー MS、アガルワル SK 、ケスター MB、キム YS、ヘップナー C、ドン Q、シュピーゲル AM、バーンズ AL、マルクス SJ (1997 年 4 月)。 「多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子のポジショナルクローニング」。科学。276 (5311): 404–7。土井：10.1126/science.276.5311.404。PMID 9103196。
- ^ Schussheim DH、Skarulis MC、Agarwal SK、Simonds WF、Burns AL、Spiegel AM、Marx SJ (2001-06-01)。「多発性内分泌腫瘍症 1 型: 新たな臨床的および基礎的知見」。内分泌学 および代謝学の動向。12 (4): 173–8。doi : 10.1016 /s1043-2760(00)00372-6。PMID 11295574。S2CID 32447772。
- ^ Thakker RV (2014年4月). 「多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）および4型（MEN4）」.分子細胞内分泌学. 386 (1–2): 2–15. doi :10.1016/j.mce.2013.08.002. PMC 4082531. PMID 23933118 .
- ^ フリードマン E、坂口 K、ベイル AE、ファルケッティ A、ストリーテン E、ツィメリング MB、ワインスタイン LS、マクブライド WO、中村 Y、ブランディ ML (1989 年 7 月)。 「家族性多発性内分泌腫瘍症 1 型における副甲状腺腫瘍のクローン性」。ニューイングランド医学ジャーナル。321 (4): 213-8。土井：10.1056/nejm198907273210402。PMID 2568586。
- ^ Lemos MC、 Thakker RV（2008年1月）。「多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）：遺伝子同定後10年間に報告された1336の変異の分析」。Human Mutation。29 （1）：22–32。doi ：10.1002/humu.20605。PMID 17879353。S2CID 394253 。
- ^ Guru SC、Manickam P、 Crabtree JS、Olufemi SE、Agarwal SK、Debelenko LV (1998 年 6 月)。「多発性内分泌腫瘍症 1 型 (MEN1) 遺伝子の同定と特徴付け」。Journal of Internal Medicine。243 ( 6): 433–9。doi : 10.1046/ j.1365-2796.1998.00346.x。PMID 9681840。S2CID 23149408 。
- ^ Agarwal SK、Guru SC、Heppner C、Erdos MR、Collins RM、Park SY、Saggar S、Chandrasekharappa SC、Collins FS、Spiegel AM、Marx SJ、Burns AL (1999年1月)。「メニンはAP1転写因子JunDと相互作用し、JunD活性化転写を抑制する」。Cell。96 ( 1 ) : 143–52。doi : 10.1016 / s0092-8674(00 ) 80967-8。PMID 9989505。S2CID 18116746 。
- ^ Yaguchi H, Ohkura N, Tsukada T, Yamaguchi K (2002). 「多発性内分泌腫瘍症1型遺伝子産物であるメニンは、腫瘍転移抑制因子nm23の存在下でGTP加水分解活性を示す」The Journal of Biological Chemistry . 277 (41): 38197–204. doi : 10.1074/jbc.M204132200 . PMID 12145286.
- ^ Zhuang Z、Ezzat SZ、Vortmeyer AO、Weil R、Oldfield EH、Park WS、Pack S、Huang S、Agarwal SK、Guru SC、Manickam P、Debelenko LV、Kester MB、Olufemi SE、Heppner C、Crabtree JS、Burns AL、Spiegel AM、Marx SJ、Chandrasekharappa SC、Collins FS、Emmert-Buck MR、Liotta LA、Asa SL、Lubensky IA (1997 年 12 月)。「下垂体腫瘍における MEN1 腫瘍抑制遺伝子の変異」。Cancer Research。57 ( 24 ) : 5446–51。PMID 9407947。
- ^ Knudson AG (1993年12月). 「抗癌遺伝子とヒトの癌」.米国科学アカデミー紀要. 90 (23): 10914–21. Bibcode :1993PNAS...9010914K. doi : 10.1073/pnas.90.23.10914 . PMC 47892. PMID 7902574 .
- ^ Marx SJ、Agarwal SK、Kester MB、Heppner C、Kim YS、Emmert-Buck MR、Debelenko LV、Lubensky IA、Zhuang Z、Guru SC、Manickam P、Olufemi SE、Skaruris MC、Doppman JL、Alexander RH、Liotta LA、Collins FS、Chandrasekharappa SC、Spiegel AM、Burns AL (1998 年 6 月)。「多発性内分泌腫瘍症 1 型 (MEN1) 遺伝子の生殖細胞系列および体細胞変異」。Journal of Internal Medicine。243 ( 6 ): 447–53。doi : 10.1046 /j.1365-2796.1998.00348.x。PMID 9681842。S2CID 20132064 。
- ^ Metz DC、Jensen RT、Bale AE、Skarulis MC、Eastman RC、Nieman L、Norton JA、Friedman E、Larsson C、Amorosi A、Brandi ML、Marx SJ (1994)。「多発性内分泌腫瘍 I 型。臨床的特徴と管理」。Bilezikian JP、Levine MA、Marcus、R (編)。The Parathyroids。ニューヨーク: Raven Press Publishing Co. pp. 591–646。
- ^ Debelenko LV、Brambilla E、Agarwal SK、Swalwell JI、Kester MB、Lubensky IA、Zhuang Z、Guru SC、Manickam P、Olufemi SE、Chandrasekharappa SC、Crabtree JS、Kim YS、Heppner C、Burns AL、Spiegel AM、Marx SJ、Liotta LA、Collins FS、Travis WD、Emmert-Buck MR (1997 年 12 月)。「肺の散発性カルチノイド腫瘍における MEN1 遺伝子変異の同定」。Human Molecular Genetics . 6 (13): 2285–90. doi : 10.1093/hmg/6.13.2285 . PMID 9361035。
- ^ Jin S、Mao H、Schnepp RW、 Sykes SM、Silva AC、D'Andrea AD、Hua X (2003 年 7 月)。「メニンは DNA 損傷の修復に関与するタンパク質 FANCD2 と関連している」。Cancer Research。63 ( 14): 4204–10。PMID 12874027 。
- ^ ab Heppner C, Bilimoria KY, Agarwal SK, Kester M, Whitty LJ, Guru SC, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (2001 年 8 月). 「腫瘍抑制タンパク質メニンは NF-kappaB タンパク質と相互作用し、NF-kappaB を介したトランス活性化を阻害する」. Oncogene . 20 (36): 4917–25. doi :10.1038/sj.onc.1204529. PMID 11526476. S2CID 44195141.
- ^ Agarwal SK、Guru SC、Heppner C、Erdos MR、Collins RM、Park SY、Saggar S、Chandrasekharappa SC、Collins FS、Spiegel AM、Marx SJ、Burns AL (1999年1月)。「メニンはAP1転写因子JunDと相互作用し、JunD活性化転写を抑制する」。Cell。96 ( 1 ) : 143–52。doi : 10.1016/ S0092-8674 (00 ) 80967-8。PMID 9989505。S2CID 18116746 。
- ^ Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (2004 年 7 月). 「白血病プロトオンコプロテイン MLL はメニンと SET1 様ヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体を形成し、Hox 遺伝子発現を制御する」.分子細胞生物学. 24 (13): 5639–49. doi :10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC 480881. PMID 15199122 .
- ^ Sukhodolets KE、Hickman AB、Agarwal SK、Sukhodolets MV、Obungu VH、Novotny EA、Crabtree JS、Chandrasekharappa SC、Collins FS、Spiegel AM、Burns AL、Marx SJ (2003 年 1 月)。「複製タンパク質 A の 32 キロダルトンのサブユニットは、MEN1 腫瘍抑制遺伝子の産物であるメニンと相互作用する」。分子細胞生物学。23 ( 2): 493–509。doi :10.1128/ MCB.23.2.493-509.2003。PMC 151531。PMID 12509449 。
- ^ Lopez-Egido J、Cunningham J、Berg M、Oberg K、Bongcam-Rudloff E、Gobl A (2002 年 8 月)。「メニンとグリア線維性酸性タンパク質およびビメンチンとの相互作用は、メニン活性の調節における中間径フィラメント ネットワークの役割を示唆している」。実験細胞研究。278 (2): 175–83。doi :10.1006/excr.2002.5575。PMID 12169273 。
さらに読む
- 塚田哲也、山口和也、亀谷哲也 (2002) 「MEN1 遺伝子と関連疾患: 最新情報」。内分泌病理学。12 (3): 259–73。土井:10.1385/EP:12:3:259。PMID 11740047。S2CID 30681290 。
- Kong C、Ellard S、Johnston C 、Farid NR (2001 年 11 月)。「モーリシャス出身の多発性内分泌腫瘍症 1 型 Burin: 新たな MEN1 変異」。Journal of Endocrinological Investigation。24 ( 10): 806–10。doi :10.1007/bf03343931。PMID 11765051。S2CID 71097157 。
- Thakker RV (2002). 「多発性内分泌腫瘍」.ホルモン研究. 56 (Suppl 1): 67–72. doi :10.1159/000048138. PMID 11786689. S2CID 85195319.
- Stowasser M、Gunasekera TG、Gordon RD (2001 年 12 月)。「原発性アルドステロン症の家族性多様性」。臨床および実験薬理学と生理学。28 ( 12 ): 1087–90。doi :10.1046/j.1440-1681.2001.03574.x。PMID 11903322。S2CID 23091842 。
- 亀谷 剛、塚田 剛、山口 功 (2004)。「下垂体腫瘍の病因に関するMEN1遺伝子研究の最近の進歩」。下垂体腫瘍の病因に関する MEN1 遺伝子研究の最近の進歩。ホルモン研究の最前線。第 32 巻。pp. 265–91。doi : 10.1159/ 000079050。ISBN 3-8055-7740-0. PMID 15281352。
- Balogh K 、Rácz K、Patócs A、Hunyady L (2006 年 11 月)。「メニンとその相互作用タンパク質: メニン機能の解明」。内分泌学と代謝の動向。17 (9): 357–64。doi :10.1016/j.tem.2006.09.004。PMID 16997566。S2CID 8063335。
- Lytras A, Tolis G (2006). 「成長ホルモン分泌腫瘍: 遺伝学的側面と動物モデルからのデータ」. Neuroendocrinology . 83 (3–4): 166–78. doi :10.1159/000095525. PMID 17047380. S2CID 45606794.
外部リンク
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW の多発性内分泌腫瘍症 1 型に関するエントリ
- MEN1 遺伝子変異データベース 2017-10-10 にWayback Machineでアーカイブ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における MEN1+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : O00255 (Menin)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。