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補助療法は、補助療法、補助ケア、または増強療法とも呼ばれ、その効果を最大化するために、主治療または初期治療に加えて行われる治療法です。がん治療で使用される手術や複雑な治療計画により、この用語は主に補助がん治療を説明するために使われるようになりました。このような補助療法の例としては、検出可能なすべての病変が除去された手術後に通常行われる追加治療[ 1 ]があります。ただし、検出されていない病変が存在するため、統計的に再発のリスクが残っています。手術後に既知の病変が残っている場合、それ以上の治療は厳密には補助療法ではありません。
単独で使用される補助剤とは、ワクチンの効果を高める薬剤を具体的に指します。主薬の効果を補助するために使用される薬剤は、補助剤と呼ばれます。
「補助療法」という用語は、ラテン語のadjuvāre （助ける）に由来し、 1963 年に国立がん研究所のポール・カルボーンとそのチームによって初めて造語されました。1968 年、国立外科補助乳がん・腸がんプロジェクト (NSABP) は、乳がんに対する補助アルキル化剤の効果を評価した最初の無作為化試験である B-01 試験の結果を発表しました。その結果は、最初の根治的乳房切除術後に投与された補助療法が、「腋窩リンパ節に 4 個以上の陽性所見のある閉経前の女性の再発率を著しく低下させた」ことを示していました。[ 2 ]
一次手術を補完する追加療法を用いるという初期の理論は、1973年にイタリアの腫瘍研究所のジャンニ・ボナドンナとその同僚によって実践され、彼らは最初の乳房切除後にシクロホスファミド・メトトレキサート・フルオロウラシル（CMF）を使用することでより良好な生存結果が得られることを示す無作為化試験を実施した。[ 2 ]
1976年、ボナドンナの画期的な試験の直後、ピッツバーグ大学のバーナード・フィッシャーは、乳房切除術後に放射線治療を受けた乳がん患者と手術のみを受けた患者の生存率を比較する同様の無作為化試験を開始した。1985年に発表された彼の結果は、前者のグループの方が無病生存率が高いことを示していた。[ 3 ] [ 2 ]
乳がん外科医たちは、自分たちの行う根治的乳房切除術でがんの痕跡をすべて取り除くのに十分だと信じていたため、当初は反発したが、ボナドンナとフィッシャーの試験の成功により、補助療法は腫瘍学の主流となった。[ 2 ]それ以来、補助療法の分野は拡大し、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法を含むさまざまな補助療法が含まれるようになった。
術前補助療法は、術後補助療法とは対照的に、主治療の前に行われます。[ 4 ]例えば、乳房切除の前に行われる乳がんの全身療法は、術前補助化学療法とみなされます。[ 5 ]がんに対する術前補助療法の最も一般的な理由は、腫瘍のサイズを小さくして、より効果的な手術を容易にすることです。[ 6 ]
乳がんにおいては、手術前に投与される術前化学療法によって患者の生存率が向上する可能性がある。術前療法後に腫瘍部位から採取された組織に活動性の癌細胞が存在しない場合、医師は症例を「病理学的完全奏効」または「pCR」と分類する。治療への反応は予後を予測する強力な因子であることが示されているが、医療界は乳がんのさまざまなサブタイプにおけるpCRの定義に関してまだ合意に達していない。乳がん症例においてpCRを代替エンドポイントとして使用できるかどうかは依然として不明である。[ 7 ] [ 8 ]
例えば、乳がんの手術後には、放射線療法や全身療法が補助療法としてよく行われます。全身療法には、化学療法、免疫療法、生物学的応答修飾剤、またはホルモン療法が含まれます。[ 9 ]腫瘍医は、特定の補助療法を決定する前に、統計的証拠を用いて疾患再発のリスクを評価します。補助療法の目的は、疾患特有の症状と全生存率を改善することです。治療は、証明可能な疾患ではなく、本質的にリスクに対するものであるため、補助療法を受ける患者の一部は、最初の手術ですでに治癒していることが認められています。[ 10 ]
補助全身療法および放射線療法は、結腸癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、膠芽腫[ 11 ]（最も一般的な脳腫瘍）、および一部の婦人科癌[ 12 ]を含む、多くの種類の癌の手術後にしばしば行われます。紡錘細胞癌[ 13 ]のように、補助療法から恩恵を受けない癌もあります。
温熱療法または熱療法は、進行がんの治療において、放射線療法や化学療法と併用してこれらの従来の治療法の効果を高めるために行われる補助療法の一種です。[ 14 ]腫瘍部位を加熱すると、腫瘍が敏感になり、使用される他の治療法に対する反応性が高まります。[ 15 ]費用対効果が高く安全であり、がん治療において有望な役割を担うと考えられています。[ 15 ]
がん治療の歴史を通して見られるテーマの一つは、過剰治療の傾向である。補助療法の使用は、その開始当初から、がん患者の生活の質への悪影響について精査されてきた。例えば、補助化学療法の副作用は吐き気から不妊まで多岐にわたるため、医師は化学療法を処方する際に常に慎重を期している。[ 16 ]
メラノーマの文脈では、イピリムマブなどの特定の治療法は、転移性メラノーマ自体の影響に類似した重度の有害事象、または免疫関連の有害事象を患者の10～15％に引き起こします。 [ 17 ] [ 18 ]同様に、いくつかの一般的な補助療法は、心血管疾患を引き起こす可能性があることが指摘されています。[ 19 ]このような場合、医師は再発のコストとより直接的な結果を比較検討し、特定の種類の補助療法を処方する前に、患者の年齢や相対的な心血管の健康状態などの要因を考慮する必要があります。[ 20 ]
補助療法の最も顕著な副作用の 1 つは、妊孕性の喪失です。思春期前の男性の場合、精巣組織の凍結保存は将来の妊孕性を維持するための選択肢となります。思春期後の男性の場合、この副作用は精子の凍結保存によって軽減できます。閉経前の女性の場合、妊孕性を維持するための選択肢は、多くの場合、はるかに複雑です。[ 21 ]例えば、妊孕性のある年齢の乳がん患者は、多くの場合、一次治療後に補助療法レジメンを開始することに関連するリスクと利益を比較検討する必要があります。リスクが低く利益も低い状況では、補助療法を完全に断念することが合理的な決定となる場合もありますが、転移のリスクが高い場合は、患者は難しい決断を迫られる可能性があります。妊孕性温存の選択肢は存在するものの（例：胚保存、卵子凍結保存、卵巣抑制など）、それらは多くの場合、時間と費用がかかる。[ 22 ]
補助療法を安易に用いることで生じる合併症の結果、臨床現場における補助療法の使用に関する考え方は、患者への害を最小限に抑えるという目標へと変化しました。補助療法の投与量と治療期間に関する基準は、治療効果を最適化しつつ、患者が負担しなければならない毒性副作用を最小限に抑えるために、定期的に更新されています。
同時または同時全身がん治療とは、放射線療法などの他の治療と同時に薬物療法を行うことを指します。前立腺がんでは、前立腺摘出後に補助ホルモン療法が行われますが、副作用、特に心血管系の副作用が再発のリスクを上回る可能性があるという懸念があります。乳がんでは、補助療法は、特に乳房温存手術後に化学療法（ドキソルビシン、トラスツズマブ、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロホスファミド、フルオロウラシル、メトトレキサート）と放射線療法、およびホルモン療法（タモキシフェン、レトロゾール）から構成される場合があります。乳がんの補助療法は、乳房温存手術後のステージ1および2の乳がん、およびリンパ節転移によるステージ3の乳がんに使用されます。
多形性膠芽腫では、腫瘍が完全に切除された場合でも、6～9か月以内に再発することが多いため、補助化学放射線療法が重要である。[ 23 ] [ 24 ]
初期段階の小細胞肺癌では、局所再発を防ぐために肺に、または転移を防ぐために脳に、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、その他の化学療法剤を用いた補助化学療法と補助放射線療法が行われます。
精巣がんでは、精巣摘出術後に放射線療法または化学療法のいずれかを補助療法として用いることができます。以前は、細胞毒性化学療法の全コースは外部照射放射線療法（EBRT）のコースよりもはるかに多くの副作用を引き起こしたため、主に放射線療法が用いられていました。しかし、ステージIIの精巣がんでは、カルボプラチンの単回投与がEBRTと同等の効果があり、副作用は軽度（通常の化学療法における重度かつ長期にわたる骨髄抑制性好中球減少症に対し、一過性の骨髄抑制作用、嘔吐、下痢、粘膜炎がはるかに少なく、 90%の症例で脱毛がない）であることがわかりました。
補助療法は、大腸癌、肺癌、髄芽腫など、特定の種類の癌に特に効果的です。完全に切除された髄芽腫では、補助化学療法および/または頭蓋脊髄照射が行われた場合の5年生存率は85%ですが、補助化学療法または頭蓋脊髄照射が行われなかった場合はわずか10%です。急性リンパ性白血病（ALL）に対する予防的頭蓋照射は技術的には補助療法であり、ほとんどの専門家は、頭蓋照射がALLおよびおそらく急性骨髄性白血病（AML）の中枢神経系（CNS）再発のリスクを低下させることに同意していますが、重篤な副作用を引き起こす可能性があり、補助的な髄腔内メトトレキサートおよびヒドロコルチゾンは、発達障害、認知症、二次悪性腫瘍のリスク増加などの重篤な晩期副作用なしに、頭蓋照射と同じくらい効果的である可能性があります。
近年、高用量化学療法（DDC）は、補助化学療法の有効な投与方法として注目されています。DDCは、初期手術で腫瘍の大部分が除去された後の腫瘍細胞の増殖を説明するために、ゴンペルツ曲線を使用します。手術後に残った癌細胞は通常、急速に分裂する細胞であり、化学療法に対して最も脆弱です。標準的な化学療法レジメンは、正常細胞が回復する時間を確保するために、通常3週間ごとに投与されます。この慣行から、手術と化学療法後の癌の再発は、急速に分裂する細胞が化学療法の投与速度を上回ることが原因であるという仮説が科学者の間で立てられました。DDCは、2週間ごとに化学療法を行うことで、この問題を回避しようとします。化学療法の投与間隔が短くなると副作用が悪化する可能性があるため、DDCと併用して白血球数を回復させるために成長因子が投与されるのが一般的です。[ 25 ] 2018年に行われた早期乳がん患者を対象としたDDC臨床試験のメタアナリシスでは、閉経前の女性において有望な結果が示されたが、DDCはまだ臨床における標準治療にはなっていない。[ 26 ]
メラノーマにおける補助療法の役割は、腫瘍医の間で激しい議論の的となってきた。1995年に行われた多施設共同研究では、補助療法としてインターフェロンα2bを使用したメラノーマ患者の長期生存率と無病生存率が改善したことが報告された。そのため、同年後半、米国食品医薬品局（FDA）は、再発リスクを低減するために、現在無病状態のメラノーマ患者に対するインターフェロンα2bの使用を承認した。しかし、それ以降、インターフェロン治療は生存期間を延長したり再発率を低下させたりするのではなく、有害な副作用を引き起こすだけだと主張する医師もいる。これらの主張は科学的研究によって裏付けられていない。
メラノーマでは補助化学療法が用いられてきたが、補助療法として化学療法を用いる確固たるエビデンスはほとんどない。しかし、メラノーマは化学療法抵抗性の悪性腫瘍ではない。ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチンはいずれも転移性メラノーマにおいて10～20%の奏効率を示すが、これらの奏効はしばしば短期間で、完全な奏効はほとんど得られない。複数の研究で、補助放射線療法が高リスクメラノーマ患者の局所再発率を改善することが示されている。これらの研究には、MDアンダーソンがんセンターの研究が少なくとも2件含まれている。しかし、補助放射線療法が統計的に有意な生存率向上効果を示した研究はなかった。
現在、転移性疾患において有効性が証明されている免疫調節剤が、切除済みのステージ3または4の疾患患者に対する補助療法として有益かどうかを判断するための研究が数多く進行中である。
補助化学療法は、外科的に切除された大腸がんからの微小転移性疾患の増殖を予防するのに効果的です。研究によると、フルオロウラシルはマイクロサテライト安定性または低頻度マイクロサテライト不安定性を有する患者では効果的な補助化学療法ですが、高頻度マイクロサテライト不安定性を有する患者ではそうではありません。[ 27 ] [ 28 ]
膵臓外分泌癌は、全癌の中でも5年生存率が最も低い癌の一つである。[ 29 ]手術単独では予後不良であるため、補助療法の役割が広く評価されてきた。一連の研究により、経過観察と比較して、ゲムシタビンまたはフルオロウラシルによる6ヶ月間の化学療法が全生存率を改善することが明らかになっている。プログラム細胞死1（PD-1）阻害剤やPD-1リガンドPD-L1などの免疫チェックポイント阻害剤を組み込んだ新しい臨床試験が進行中である。 [ 30 ]
2015年に行われた47件の試験と11,107人の患者を対象とした包括的なメタ分析により、NSCLC患者は化学療法および/または放射線療法の形で補助療法を受けることで恩恵を受けることが明らかになった。結果によると、初回手術後に化学療法を受けた患者は、化学療法を受けなかった患者よりも4%長く生存した。補助化学療法による毒性は管理可能であると考えられた。[ 31 ]
筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）の治療には、現在、術前化学療法（NAC）に続いて根治的膀胱切除術（RC）と骨盤リンパ節郭清術を行うことが標準治療となっている。NACは、シスプラチンベースのNACに続いて手術を受けた群と手術のみを受けた群を比較したランダム化比較試験により、全生存期間中央値（OS；77ヵ月対46ヵ月、p = 0.06）と病理学的病期低下（pT0が38%対15%）が改善したことから、MIBCへの使用が正当化された。[ 32 ]これらの知見は、後に11の臨床試験のメタアナリシスによって裏付けられ、5年全生存率と無病生存率がそれぞれ5%と9%絶対的に改善したことが示された。[ 33 ]術前プラチナ系化学療法は進行膀胱癌のOSを改善することが示されているが、投与方法については議論の余地がある。[ 34 ]患者の反応が予測できないことが、NAC療法の欠点である。一部の患者では腫瘍が縮小する可能性があるが、他の患者では治療に全く反応しない可能性がある。診断から手術まで12週間以上遅れると、全生存期間が短縮することが示されている。したがって、NAC療法のタイミングは重要であり、NAC療法によってRCが遅れ、腫瘍が成長してさらに転移する可能性がある。[ 35 ]
局所進行癌では微小転移を除外することはできず、手術だけでは癌を完全に制御するには十分でない場合がある。特定の状況では、正確な病理学的病期分類を取得することで、補助化学療法（AC）が魅力的な選択肢となることがある。病期特異的な病理学的治療と手術までの時間の短縮は、少なくともcT3病期の患者の予後と絶対的なOSの利益を予測することができる[ 33 ] [ 36 ] [ 37 ]。7,056人の患者を研究した系統的レビューでは、ACの早期投与により5年後の絶対生存率が9～11%向上することが知られていることが示された。早期投与で生存率の向上が見られ、ACを受けなかった対照群と比較した場合もその効果が持続した。[ 37 ] ACの限界の1つは、術後の治癒不良や合併症により早期投与が制限され、微小転移の潜在的な増殖、早期再発、または癌特異的生存率の低下につながる可能性があることである。術後回復促進プロトコルにより、周術期ケアが最近改善され、AC投与までの期間を短縮することがより容易になる可能性がある。病理学的に不良な患者に対する補助免疫療法の最近の承認により、補助療法の早期投与がより許容され、RC前にNACを受けた患者にも提供される可能性がある。[ 37 ]
少なくとも30年前から、補助化学療法が乳がん患者の無再発生存率を高めることが知られています[ 38 ]。 2001年に全国的な合意会議の後、米国国立衛生研究所のパネルは、「補助多剤併用化学療法は生存率を向上させるため、リンパ節、閉経、またはホルモン受容体の状態に関係なく、局所性乳がんの女性の大多数に推奨されるべきである」と結論付けました[ 2 ] 。
使用される薬剤は以下のとおりです。
しかし、この治療法は再発の可能性がわからないまま患者をさらに治療することを伴うため、その効果の大きさについて倫理的な懸念が提起されている。乳がん患者に対する補助療法の有効性を評価する臨床試験を最初に実施した一人であるバーナード・フィッシャー博士は、潜在的な利益を治療の毒性や費用、その他の潜在的な副作用と比較評価しなければならない「価値判断」であると述べている。[ 39 ]
副作用への恐怖と関連していることが多いが、最近の研究では、女性が処方通りに補助療法を受けなかったり、本来受けるべき時期よりも早く中止したりすることが示されている。[ 40 ] 2023年の研究では、情報リーフレットが女性にメリットを理解してもらい、不安を軽減するのにどの程度役立つかを調査し、乳がんを患う他の女性の引用がより肯定的な信念につながることがわかった。[ 40 ]
2種類以上の化学療法剤を同時に投与することで、乳がん患者の再発リスクを低減し、全生存率を向上させることができる可能性があります。一般的に用いられる併用化学療法レジメンには、以下のようなものがあります。
卵巣がんの約15%は早期段階で発見され、その場合の5年生存率は92%です。[ 42 ]早期卵巣がんに関する22件のランダム化研究のノルウェーのメタ分析では、最初の手術後にシスプラチンで治療された女性の10人中8人が過剰治療を受けている可能性が高いことが明らかになりました。[ 43 ]手術直後にシスプラチンで治療された早期段階で診断された患者は、治療を受けなかった患者よりも予後が悪かった。早期がんの若い女性に対する追加の外科的焦点は、妊孕性を維持するために反対側の卵巣を温存することです。
卵巣がんのほとんどの症例は進行期に発見され、その段階では生存率は大幅に低下します。[ 42 ]
早期子宮頸がんでは、化学放射線療法後の補助プラチナ製剤化学療法が生存率を改善する可能性があることが研究で示唆されている。進行子宮頸がんについては、補助化学療法の有効性、毒性、生活の質への影響を判断するために、さらなる研究が必要である。[ 44 ]
子宮内膜がんの初期症例のほとんどは早期に診断され、通常は手術で治癒可能であるため、補助療法は、経過観察と組織学的因子により患者が再発リスクが高いと判断された後にのみ行われます。補助骨盤放射線療法は、60歳未満の女性への使用について精査されており、研究により、治療後の生存率の低下と二次がんのリスク増加が示されています。[ 45 ]
進行期子宮内膜がんでは、補助療法として通常、放射線療法、化学療法、またはその両方の組み合わせが行われます。進行期がんは診断の約15%を占めるにすぎませんが、子宮内膜がんによる死亡の50%を占めています。放射線療法および/または化学療法を受けた患者は、再発前にわずかな効果を経験することがあります。[ 45 ] [ 46 ]
精上皮腫の場合、標準的な治療法は、経過観察、放射線療法、化学療法の3つです。
非セミノーマの場合、選択肢としては、積極的監視、補助化学療法、後腹膜リンパ節郭清などがあります。[ 47 ]
すべての生殖器がんの場合と同様に、早期精巣がんの治療に補助療法を使用するかどうかを決定する際には、ある程度の注意が払われます。ステージI精巣がんの5年生存率は約99%ですが、ステージIの患者を再発を防ぐために過剰治療するか、患者が再発するまで待つかについては、依然として議論があります。[ 48 ]標準的な化学療法レジメンで治療された患者は、「二次悪性腫瘍、心血管疾患、神経毒性、腎毒性、肺毒性、性腺機能低下症、不妊症、心理社会的問題」を経験する可能性があります。[ 49 ]そのため、過剰治療を最小限に抑え、補助療法によって引き起こされる可能性のある長期的な毒性を回避するために、今日ではほとんどの患者が積極的監視で治療されています。[ 50 ] [ 47 ]
使用する治療法によっては、補助療法にも、腫瘍に対するすべての治療と同様に副作用が生じる可能性があります。化学療法では、嘔吐、吐き気、脱毛、粘膜炎、骨髄抑制、特に好中球減少症が頻繁に発生し、敗血症に至ることもあります。一部の化学療法剤、特にアルキル化剤は、急性骨髄性白血病を引き起こす可能性があります。まれに、このリスクが原発腫瘍の再発リスクを上回る場合があります。使用する薬剤によっては、化学療法誘発性末梢神経障害、白質脳症、膀胱障害、便秘または下痢、出血、化学療法後の認知障害などの副作用が生じる可能性があります。放射線療法では、放射線皮膚炎や疲労が生じ、照射部位によっては他の副作用が生じる可能性があります。例えば、脳への放射線治療は、記憶喪失、頭痛、脱毛、脳の放射線壊死を引き起こす可能性があります。腹部や脊椎に放射線を照射すると、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下困難が生じる可能性があります。骨盤に放射線を照射すると、前立腺炎、直腸炎、排尿困難、子宮炎、下痢、腹痛が生じる可能性があります。前立腺がんに対する補助ホルモン療法は、心血管疾患やその他の重篤な副作用を引き起こす可能性があります。