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家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）は、主に大腸上皮に多数の腺腫性ポリープが形成される常染色体優性遺伝疾患です。これらのポリープは最初は良性ですが、治療せずに放置すると大腸癌に悪性化します。FAPには3つの変異型が存在することが知られており、FAPと減弱型FAP（当初は遺伝性扁平腺腫症候群[ 1 ]と呼ばれていました）は5番染色体のAPC遺伝子の欠陥によって引き起こされ、常染色体劣性FAP（またはMUTYH関連ポリポーシス）は1番染色体のMUTYH遺伝子の欠陥によって引き起こされます。3つのうち、FAP自体が最も重篤で最も一般的なものですが、3つすべてにおいて、結果として生じる大腸ポリープと癌は最初は大腸壁に限局しています。大腸外への転移前に発見して切除することで、癌の拡散を大幅に減らし、多くの場合、完全に防ぐことができます。
FAPの根本原因は遺伝子変異、つまり腫瘍の発生を抑制する体内の腫瘍抑制遺伝子の変化であると考えられています。この変化により、腸壁の多くの細胞が、通常であれば寿命を迎える時期に、潜在的に癌化する可能性のあるポリープへと発達します。そして、必然的に、そのうちの1つ以上が進行し、癌へと発展します（21歳までに7%、45歳までに87%、50歳までに93%に上昇するリスク）。これらの遺伝子変化は癌を引き起こすのではなく、細胞が癌化するのを防ぐ体の能力を低下させます。遺伝子変化があっても、実際に癌細胞が発生するまでには時間がかかる場合があり、場合によっては、遺伝子が腫瘍を制御するために部分的に機能することもあります。FAPによる癌は発症までに何年もかかり、ほとんどの場合、成人期に発症する疾患です。
FAPの2番目の形態である減弱型家族性腺腫性ポリポーシスでは、 APC遺伝子は機能しているものの、わずかに障害されています。そのため、ある程度は正常に機能することができます。減弱型FAPは、生涯に70%という高い癌リスク（推定値）を示しますが、通常FAPで見られる数百個または数千個のポリープではなく、はるかに少ないポリープ（通常30個）を呈し、[ 2 ] FAPが通常考えられなくなる年齢、つまり30代以上ではなく、通常40歳から70歳（平均55歳[ 3 ]）で発症します。ポリープがはるかに少ないため、治療の選択肢が異なる可能性があります。[ 2 ]
3つ目の変異型である常染色体劣性家族性腺腫性ポリポーシス、またはMUTYH関連ポリポーシスも症状は軽度で、その名の通り、両親が「保因者」である場合にのみ発症する。
FAPは、通常よりも結腸の上部（例えば、上行結腸、脾彎曲部より近位、胃、十二指腸など）で発症することがあり、癌が存在し、かなり進行するまで症状が現れない場合もあります。APC遺伝子変異は、甲状腺癌など、他の特定の癌と関連付けられています。FAPの原因となる変異は常染色体優性であるため、両親のどちらかから子供に直接遺伝する可能性があります。APC遺伝子の遺伝子血液検査があり、この遺伝子が存在するかどうかを判定できるため、FAPの可能性を予測できます。リスクのある人（家族歴や遺伝子検査による）には、通常、FAPの場合は思春期から、軽症型の場合は成人初期から、生涯にわたり1～3年ごとに腸管の定期的なモニタリングが提供されます。結腸癌による早期死亡のリスクが高いため、多数の結腸ポリープが見つかった場合は、結腸切除手術が推奨されます。国際的なポリポーシス登録制度が存在し、研究および臨床目的で、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）またはAPC遺伝子異常の既知症例を追跡している。APC遺伝子の変異は、大腸癌の新規発症例でもよく見られ、この癌におけるAPC遺伝子の重要性を強調している。
思春期初期から、この疾患の患者は徐々に（多くの場合無症状で）数百から数千個の大腸ポリープ（場合によっては他の部位にもポリープができる）を発症します。これらは、特に結腸や直腸を含む大腸の表面にできる小さな異常です。これらのポリープから出血すると、便に血が混じることがあります。出血が目に見えない場合は、徐々に進行する鉄欠乏症により貧血になることがあります。悪性腫瘍が発生すると、体重減少、排便習慣の変化、さらには肝臓や他の部位への転移が見られることがあります。FAPは、一部の人では「静かに」進行し、進行した大腸がんになるまでほとんど、あるいは全く兆候を示さないこともあります。
家族性腺腫症は長年にわたって非常にゆっくりと進行し、さらに「軽症」の形でよりゆっくりと現れることもあるため、FAPに起因するポリープは、思春期から老年期までのどの時点でも癌の発症につながる可能性がある。[ 4 ] [ 5 ]
APC遺伝子の欠陥の性質、およびそれが完全型か減弱型かによって、家族性ポリポーシスは、結腸または十二指腸管、あるいはこれらの組み合わせにポリープとして現れる可能性があります。したがって、例えば直腸にポリープがないからといって、それだけでポリープがないと断定できるとは限りません。腸管の他の可能性のある部位も考慮し、視覚的に検査する必要があるかもしれません。ポリープが右側に多く発生するため、大腸内視鏡検査はS状結腸内視鏡検査よりもこの目的に適しています。[ 1 ]
家族性ポリポーシスの遺伝的決定因子は、保因者を他の悪性腫瘍、例えば十二指腸や胃（特に乳頭部腺癌）にも罹患しやすくする可能性がある。FAPを示唆する他の兆候としては、ガードナー線維腫やデスモイド腫瘍（FAPの他の兆候が現れる前に明らかになることがある良性皮膚腫瘍）[ 6 ] 、網膜の色素性病変（「CHRPE—網膜色素上皮の先天性肥大」）、顎嚢胞、脂腺嚢胞、骨腫（良性骨腫瘍）の発症などがある。ポリポーシス、骨腫、線維腫、脂腺嚢胞の組み合わせは、ガードナー症候群（異常な瘢痕の有無にかかわらず）と呼ばれる。 [ 7 ]
家族性腺腫性ポリポーシスは、遺伝様式や遺伝的原因が様々である。APC遺伝子の変異が原因で発症する場合、常染色体優性遺伝のパターンで遺伝する。つまり、変異した遺伝子のコピーが1つあれば発症する。このような場合、悪性腫瘍の発生率はほぼ100%に達する。ほとんどの場合、罹患者の親のどちらか一方がこの疾患を患っている。
APCは、腫瘍の発生を防ぐ「ゲートキーパー」として機能する、多機能な大型腫瘍抑制タンパク質である腺腫性ポリポーシス大腸癌（APC）の産生を担う腫瘍抑制遺伝子 です。（APCは、細胞間コミュニケーション、シグナル伝達、増殖、制御された破壊において重要な役割を果たすタンパク質であるβ-カテニンを制御しますが、制御されないと多くの癌も引き起こします[ 1 ]）。APC遺伝子の欠陥は、APCが本来の働きを十分に発揮できないことを意味し、時間の経過とともに、APCによって制御されるべき細胞の一部が制御されずに、代わりに増殖して癌化する可能性が高くなります。家族性ポリポーシスでは、通常、腸管表面にポリープ（小さな異常）として現れます。
ポリープは本来良性であるものの、二段階仮説の第一段階である遺伝性APC遺伝子変異は既に起こっている。多くの場合、残りの「正常」な対立遺伝子も変異または欠失し、ポリープの発生を加速させる。APC遺伝子に変異が生じた細胞では、p53やkRASなどの遺伝子にさらなる変異が生じると、変異のない上皮細胞に比べて癌化する可能性がはるかに高くなる。
APC遺伝子産物の正常な機能は現在も研究中であり、細胞核と細胞膜の両方に存在している。APCの典型的な腫瘍抑制機能はβ-カテニンの抑制であるが、APCの他の腫瘍抑制機能は細胞接着や細胞骨格の組織化に関連している可能性がある。
APC遺伝子の変異は、大腸癌の新規発症例でもよく見られ、この癌におけるAPC遺伝子の重要性を強調している。
MUTYH遺伝子は、 DNA修復酵素であるMYHグリコシラーゼをコードしています。正常な細胞活動において、グアニンは酸素によって変化し、シトシンではなくアデニンと対合することがあります。MYHグリコシラーゼは、塩基除去修復によってこれらの誤りを修復し、 DNAに突然変異が蓄積して腫瘍形成につながるのを防ぎます。MYHグリコシラーゼが正しく機能しない場合、DNAエラーが蓄積して腫瘍形成が始まり、APC遺伝子変異を持つ患者と同様の臨床症状を示すことがあります。
MUTYH遺伝子の変異は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。つまり、この疾患を発症するには、遺伝子の2つのコピーが変異している必要があります。多くの場合、常染色体劣性疾患を持つ子供の両親は発症しませんが、変異した遺伝子のコピーを1つ保有しています。
「Apc Min」マウスモデルは1990年に発表され、 850番目の位置に終止コドンを持つApcアレルを有しています。この変異のヘテロ接合性は、ほとんどの遺伝的背景において完全浸透性の表現型をもたらし、感受性の高い背景のマウスでは腸管内に100個以上の腫瘍が発生します。腸管腫瘍の数と位置は、連鎖していない遺伝子によって変化します。その後、減弱型FAPモデル（1638Nモデル）や、組織特異的または一時的な遺伝子機能の除去を可能にするいくつかの条件付き変異体など、他の多くのモデルが登場しました。詳細については、結腸直腸癌および腸癌のマウスモデルを参照してください。
2007年に、1137番目の位置に終止コドンを持つ「ApcPirc」ラットモデルが単離された。[ 8 ]マウスモデルでは90%以上の腫瘍が小腸に形成されるのに対し、Pircラットではヒトの臨床像と同様に、腫瘍が主に（60%以上）大腸に形成される。
大腸がんの発症前にFAPの診断を行うことは、患者本人だけでなく、影響を受ける可能性のある他の家族のためにも重要です。診断方法は2つあります。
NCBIは、1997年に「FAPの評価を受けた人のほぼ3分の1で、医師が検査結果を誤って解釈した」ことから、医師は実施する遺伝子検査の「リスク、利点、および限界」を確実に理解しなければならないと述べている。[ 9 ]
FAPの診断が確定したら、ポリープ切除を伴う綿密な大腸内視鏡検査による経過観察が必要となる。
家族の中に疾患の原因となる遺伝子変異が認められた場合、出生前検査は可能ですが、一般的に成人期に発症する疾患に対する出生前検査はまれであり、慎重な遺伝カウンセリングが必要です。
肝臓への転移を除外するために、腹部超音波検査や肝機能を評価する血液検査がしばしば行われる。
家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）の発症機序から、遺伝的素因を持ち、発症リスクがあるにもかかわらず、現時点ではポリープやその他の問題が全くないというケースが考えられます。そのため、FAPの「発症リスクあり」と診断され、定期的な経過観察が必要となるものの、実際には（まだ）FAPを発症していない（つまり、欠陥遺伝子を保有しているものの、今のところその結果として実際の医学的問題が全く現れていない）という状況もあり得ます。臨床管理は、以下のいくつかの分野に及びます。
NCBIは、「APC関連ポリープ症と診断されたほとんどの人は罹患した親がいるが、家族内で疾患が認識されなかったり、症状が現れる前に親が早期に死亡したり、罹患した親の発症が遅かったりするため、家族歴が陰性に見えることがある」と述べている。[ 2 ]さらに、症例の約20%はde novo変異であり、明らかなde novo APC変異（つまり、既知の家族歴がない）の20%は体細胞モザイクである。[ 10 ]無症状の個人（したがって無症状の家族）も存在することが知られている。[ 2 ]
モニタリングには、外来での大腸内視鏡検査、場合によっては上部消化管内視鏡検査（EGD、前癌性胃癌または十二指腸癌の検索[ 1 ]）が含まれ、通常は1～3年に1回実施され、また、遺伝子血液検査によって感受性を確定的に確認または否定します。検査中にポリープが少数見つかった場合は切除（除去）できることが多いですが、より重篤な兆候や数が多い場合は、入院手術が必要になる場合があります。
NCBIは、個人がFAPまたはFAPを引き起こす変異を持っていると特定された場合、「(a) 疾患の原因となる変異がプロバンド[最初にその疾患が確認された人]でわかっている場合は、APCの分子遺伝学的検査で、または(b) APC関連ポリープ症の臨床症状について、罹患した個人の両親を評価することが適切である」と述べている。[ 2 ]
FAPの治療法は遺伝子型によって異なります。APC遺伝子変異を持つ人のほとんどは40歳までに大腸がんを発症しますが、比較的まれな軽症型は通常、40～70歳と高齢になってから発症します。そのため、多くの場合、 25歳未満、または積極的に経過観察を行っている場合は発見時に予防手術が推奨されます。手術方法には、大腸のみ、または大腸と直腸の両方を切除する方法があります。
予防的結腸切除術は、ポリープが100個以上存在する場合、重度の異形成ポリープが存在する場合、または1cmを超えるポリープが複数 存在する場合に適応となる。
FAPの軽症型2種に対する治療法は、ポリープの数がはるかに少ないため、より一般的な病型とは大きく異なり、治療の選択肢も増える可能性がある。
ポリープの悪性化を遅らせるためにさまざまな薬剤が研究されており、最も注目されているのは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）です。NSAIDはポリープの数を大幅に減少させることが示されていますが、内視鏡的に追跡および治療するポリープがまだ多すぎるため、通常は治療方針を変更しません。トリパノソーマ症の治療に通常使用されるオルニチン脱炭酸酵素阻害剤であるエフロルニチンは、FAPの治療のためにNSAIDセレコキシブと併用する潜在的な予防薬として研究されています。別の研究薬は、NSAIDと併用されるスリンダクです。 [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
大腸がんが進行する前の段階では、ポリープは腸管の内壁と厚みにとどまり、転移したり「広がる」ことはありません。したがって、FAPが前がん段階、あるいはがん性ポリープがまだ腸管内に留まっている段階で発見され、制御されれば、がんの発生源となる部位が手術によって完全に除去されるため、がんの予防または除去において再発のない非常に高い成功率が期待できます。
手術後、部分結腸切除術が行われた場合、残存結腸の内視鏡検査による経過観察が必要です。なぜなら、患者は依然として結腸がんを発症するリスクがあるからです。ただし、万が一がんが発生した場合、それは手術で切除されたがんの再発や転移ではなく、手術後に切除されなかった結腸部分に新たに発生したポリープによるものと考えられます。
デスモイド腫瘍は、浸潤性があり、重要な構造物に近接する可能性があるため、2番目に多い死因です。[ 14 ]
この変異の発生率は出生10,000～15,000人に1人です。FAP（腺腫100個以上）の患者の95%は35歳までにポリープを発症します。結腸切除術を行わないと、大腸がんはほぼ避けられません。未治療の患者における大腸がんの平均発症年齢は39歳（34～43歳）です。[ 15 ]
減弱型FAPは、APCに欠陥があるものの、ある程度機能が残っている場合に発生します。その結果、ポリープを抑制する能力の一部が保持されます。そのため、減弱型FAPは、通常のFAPの疫学によればFAPがもはや可能性やリスクとしてあまり考えられていない年齢で、通常よりも遅い年齢（40～70歳、平均55歳[ 3 ]）で大腸がんとして発症し、ポリープの数も通常より少ないか、少なくともはるかに少ない（通常30個[ 2 ]）のが一般的です。
FAPは遺伝性疾患であるため、世界中でポリポーシス登録制度が開発されてきました。これらの登録制度の目的は、FAPの伝染性に関する知識を増やすことだけでなく、罹患した個人の家族を記録、追跡、通知することです。ある研究では、登録制度を利用して家族に通知（呼び出し）することで、発端者と比較して死亡率が大幅に低下することが示されています。[ 17 ]セントマークスポリポーシス登録制度は世界で最も古いもので、1924年に開始され、現在では他の多くのポリポーシス登録制度が存在します。
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