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| ミトコンドリア | |
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 電子顕微鏡で観察された哺乳類の肺組織からの2つのミトコンドリアのマトリックスと膜 | |
 動物のミトコンドリアの図 | |
| 詳細 | |
| 発音 | / ˌ m aɪ t ə ˈ k ɒ nd r i ə n / [1 ] |
| の一部 | 細胞 |
| 識別子 | |
| ラテン | 細胞小器官 |
| メッシュ | D008928 |
| ＦＭＡ | 63835 |
| 微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集] | |
| 細胞生物学 | |
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| 動物細胞図 | |
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ミトコンドリア（複数形はミトコンドリア）は、動物、植物、真菌などのほとんどの真核生物の細胞に見られる細胞小器官です。ミトコンドリアは二重膜構造を持ち、好気呼吸を使用してアデノシン三リン酸（ATP）を生成します。ATPは、化学エネルギー源として細胞全体で使用されます。[2]ミトコンドリアは、1857年にアルバート・フォン・ケーリカーによって昆虫の随意筋で発見されました。糸状の顆粒を意味するミトコンドリアという用語は、1898年にカール・ベンダによって造られました。ミトコンドリアは一般に「細胞の発電所」というニックネームで呼ばれており、このフレーズは、フィリップ・シーケヴィッツが1957年にサイエンティフィック・アメリカン誌に発表した同名の記事で広められました。[4]
一部の多細胞生物の細胞にはミトコンドリアが欠けている（例えば、成熟した哺乳類の赤血球）。多細胞動物の ヘネグヤ・サルミニコラは、ミトコンドリアゲノムを完全に失っているにもかかわらず、ミトコンドリア関連の細胞器官を保持していることが知られている。[5] [6] [7]微胞子虫、パラバサリド、ディプロモナスなどの多数の単細胞生物は、ミトコンドリアを縮小または他の構造に変換している（[8]例えば、ハイドロジェノソームやミトソーム）。[9]オキシモナスのモノセルコモノイデス、ストレブロマスティクス、ブラッタモナスはミトコンドリアを完全に失っている。[5] [10]
ミトコンドリアの断面積は一般的に0.75～3μm2である が[11] 、大きさや構造は大きく異なる。特別に染色しない限り、ミトコンドリアは目に見えない。細胞エネルギーの供給に加えて、ミトコンドリアはシグナル伝達、細胞分化、細胞死、細胞周期や細胞増殖の制御維持などの他のタスクにも関与している。[12]ミトコンドリアの生合成は、これらの細胞プロセスと時間的に調整されている。[13] [14]ミトコンドリアは、ミトコンドリア疾患、[15]心機能障害、[16]心不全[17]自閉症など、いくつかのヒトの障害や状態に関与している。 [ 18]
細胞内のミトコンドリアの数は、生物、組織、細胞の種類によって大きく異なります。成熟した赤血球にはミトコンドリアがありませんが[19]、肝細胞には2000個以上あります。[20] [21]ミトコンドリアは、特殊な機能を果たす区画で構成されています。これらの区画または領域には、外膜、膜間腔、内膜、クリステ、マトリックスが含まれます。
真核細胞のDNAのほとんどは細胞核に含まれていますが、ミトコンドリアは細菌ゲノムと実質的に類似した独自のゲノム（「ミトゲノム」）を持っています。[22]この発見により、細胞内共生仮説が一般的に受け入れられるようになりました。これは、現代のミトコンドリアの自由生活性の原核生物の祖先が遠い昔に真核細胞と永久に融合し、現代の動物、植物、菌類、その他の真核生物が呼吸して細胞エネルギーを生成できるように進化したという仮説です。[23]
構造
| 細胞生物学 | |
|---|---|
| ミトコンドリア | |
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ミトコンドリアにはさまざまな形があります。[24]ミトコンドリアには、リン脂質二重層とタンパク質で構成された外膜と内膜が含まれています。[20] 2つの膜は異なる特性を持っています。この二重膜構造のため、ミトコンドリアには5つの異なる部分があります。
ミトコンドリアは表面積を増やすために折り畳まれており、その結果、ATP（アデノシン三リン酸）の生産が増加します。外膜を取り除いたミトコンドリアはミトプラストと呼ばれます。
外膜
ミトコンドリア外膜は、細胞小器官全体を囲んでおり、厚さは 60 ～ 75オングストローム(Å) です。タンパク質とリン脂質の比率は、細胞膜とほぼ同じです (重量で約 1:1)。外膜には、ポリンと呼ばれる多数の膜貫通タンパク質が含まれています。主要な輸送タンパク質は、孔を形成する電圧依存性アニオンチャネル(VDAC) です。VDAC は、細胞質と膜間腔の間でヌクレオチド、イオン、代謝物を輸送する主要な輸送体です。 [25] [26]これは、グラム陰性細菌の外膜に見られるものと同様に、外膜をまたぐベータバレルとして形成されます。[27]より大きなタンパク質は、 N 末端のシグナル伝達配列が外膜のトランスロカーゼと呼ばれる大きなマルチサブユニットタンパク質に結合し、それがタンパク質を膜を越えて能動的に移動させることで、ミトコンドリアに入ることができます。[28]ミトコンドリアプロタンパク質は特殊な転座複合体を介して輸入される。
外膜には、脂肪酸の伸長、エピネフリンの酸化、トリプトファンの分解など、多様な活動に関与する酵素も含まれています。これらの酵素には、モノアミン酸化酵素、ロテノン非感受性NADH-シトクロムc還元酵素、キヌレニン水酸化酵素、脂肪酸Co-Aリガーゼが含まれます。外膜が破壊されると、膜間スペースのタンパク質が細胞質に漏れ出し、細胞死につながります。[29]ミトコンドリア外膜は、MAM（ミトコンドリア関連ER膜）と呼ばれる構造で、小胞体（ER）膜と結合することができます。これは、ER-ミトコンドリアカルシウムシグナル伝達に重要であり、ERとミトコンドリア間の脂質の移動に関与しています。[30]外膜の外側には、パーソンサブユニットと呼ばれる小さな（直径：60Å）粒子があります。
膜間腔
ミトコンドリア膜間腔は、外膜と内膜の間の空間です。ミトコンドリア周囲腔とも呼ばれます。外膜は小分子に対して自由に透過性があるため、イオンや糖などの小分子の膜間腔内の濃度は細胞質と同じです。[20]しかし、大きなタンパク質は外膜を越えて輸送されるためには特定のシグナル伝達配列を持たなければならないため、この空間のタンパク質構成は細胞質のタンパク質構成とは異なります。このように膜間腔に局在するタンパク質の1つがシトクロムcです。[29]
内膜
ミトコンドリア内膜には3種類の機能を持つタンパク質が含まれています。[20]
これには151種類以上のポリペプチドが含まれており、タンパク質とリン脂質の比率が非常に高くなっています（重量比で3:1以上、つまりタンパク質1に対してリン脂質15）。ミトコンドリアの全タンパク質の約5分の1が内膜に存在します。[31]さらに、内膜には珍しいリン脂質であるカルジオリピンが豊富に含まれています。このリン脂質は1942年に牛の心臓で最初に発見され、ミトコンドリアや細菌の細胞膜に特徴的です。[32]カルジオリピンには2つではなく4つの脂肪酸が含まれており、内膜を不透過性にするのに役立つ可能性があり、[20]その破壊は神経疾患や癌を含む複数の臨床疾患につながる可能性があります。[33]外膜とは異なり、内膜にはポリンが含まれておらず、すべての分子に対して非常に不透過性です。ほぼすべてのイオンと分子は、マトリックスに出入りするために特別な膜トランスポーターを必要とします。タンパク質は、内膜トランスロカーゼ（TIM）複合体またはOXA1Lを介してマトリックスに運ばれます。[28]さらに、電子伝達系の酵素の作用によって内膜を横切る膜電位が形成されます。内膜融合は内膜タンパク質OPA1によって媒介されます。[34]
クリステ
ミトコンドリア内膜は、クリステと呼ばれる多数のひだに区画化されており、クリステはミトコンドリア内膜の表面積を拡大し、ATP を生成する能力を高めます。一般的な肝臓ミトコンドリアの場合、内膜の面積は外膜の約 5 倍です。この比率は可変であり、筋肉細胞など ATP の需要が高い細胞のミトコンドリアにはさらに多くのクリステが含まれます。同じ細胞内のミトコンドリアでも、クリステ密度は大幅に異なり、より多くのエネルギーを生成する必要があるミトコンドリアでは、クリステ膜の表面積がはるかに大きくなります。[35]これらのひだには、 F 1粒子またはオキシソームと呼ばれる小さな丸い体が散りばめられています。 [36]
マトリックス
マトリックスは内膜に囲まれた空間で、ミトコンドリアの全タンパク質の約2/3を占めています。[20]マトリックスは、内膜に含まれるATP合成酵素の助けを借りてATPを生成する上で重要です。マトリックスには、数百の酵素、特殊なミトコンドリアリボソーム、tRNA 、およびミトコンドリアDNA ゲノムのコピーが高濃度に混合されています。酵素の主な機能には、ピルビン酸と脂肪酸の酸化、クエン酸回路などがあります。[20] DNA分子はタンパク質によって核様体にパッケージ化されており、そのうちの1つがTFAMです。[37]
関数
ミトコンドリアの最も重要な役割は、呼吸を通じて細胞のエネルギー通貨であるATP（すなわち、ADPのリン酸化）を生産し、細胞の代謝を調節することです。[21] ATP生産に関与する中心的な一連の反応は、総称してクエン酸回路、またはクレブス回路、および酸化的リン酸化として知られています。しかし、ミトコンドリアはATPの生産に加えて他の多くの機能を持っています。
エネルギー変換
ミトコンドリアの主な役割は ATP の生産であり、この役割を担う内膜のタンパク質の数が多いことからもそれがわかる。これは、細胞質で生成されるグルコースの主要産物であるピルビン酸とNADH を酸化することによって行われる。 [21]このタイプの細胞呼吸は好気呼吸と呼ばれ、酸素の存在に依存している。酸素が限られている場合、解糖産物は嫌気性発酵によって代謝されるが、これはミトコンドリアとは無関係のプロセスである。[21]グルコースと酸素からの ATP 生産は、発酵と比較して好気呼吸の方が約 13 倍高い収率である。[38]植物のミトコンドリアは、光合成中に生成された糖を分解するか、酸素なしで代替基質である亜硝酸塩を使用することによって、限られた量の ATP を生産することもできる。[39] ATPは特定のタンパク質の助けを借りて内膜を通過し、ポリンを介して外膜を通過します。[40]エネルギーを放出する脱リン酸化によってATPがADPに変換された後、ADPは同じ経路で戻ります。
ピルビン酸とクエン酸回路
解糖系で生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を通過してマトリックスに能動的に輸送され、そこで酸化されて補酵素 Aと結合してCO 2、アセチル CoA、およびNADH を形成するか、[21]またはカルボキシル化（ピルビン酸カルボキシラーゼによる）されてオキサロ酢酸を形成する。この後者の反応はクエン酸回路のオキサロ酢酸の量を「補充」するため、補充反応となり、活動によって組織のエネルギー需要（筋肉など）が突然増加したときに、アセチル CoA を代謝する回路の能力が増加する。[41]
クエン酸回路では、すべての中間体（例えば、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸）が、回路の各ターンで再生される。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに追加すると、追加量は回路内に保持され、1つが他の中間体に変換されるにつれて他のすべての中間体が増える。したがって、それらのいずれかを回路に追加すると補充効果があり、それを除去するとカタプレロティック効果があります。これらの補充反応とカタプレロティック反応は、回路の過程で、アセチルCoAと結合してクエン酸を形成するために利用できるオキサロ酢酸の量を増減します。これにより、ミトコンドリアによるATP生成速度が増減し、したがって細胞へのATPの利用可能性が増減します。[41]
一方、ピルビン酸の酸化、または脂肪酸のベータ酸化から得られるアセチルCoAは、クエン酸回路に入る唯一の燃料です。回路の各サイクルでは、ミトコンドリアマトリックスに存在するオキサロ酢酸分子1つにつきアセチルCoA分子1つが消費され、再生されることはありません。アセチルCoAの酢酸部分が酸化されるとCO2と水が生成され、放出されたエネルギーがATPの形で捕捉されます。[41]
肝臓では、細胞質ピルビン酸のミトコンドリア内オキサロ酢酸へのカルボキシル化は、乳酸と脱アミノ化アラニンをグルコースに変換する糖新生経路の初期段階であり、[21] [41]血中の高レベルのグルカゴンおよび/またはエピネフリンの影響下にある。 [41]ここで、ミトコンドリアへのオキサロ酢酸の添加は、純粋な補充効果をもたらさない。なぜなら、別のクエン酸回路中間体（リンゴ酸）は、解糖系とほぼ逆のプロセスで、ミトコンドリアから直ちに除去され、細胞質オキサロ酢酸に変換され、最終的にはグルコースに変換されるからである。[41]
クエン酸回路の酵素は、複合体IIの一部としてミトコンドリア内膜に結合しているコハク酸脱水素酵素を除いて、ミトコンドリアマトリックスに存在します。 [42]クエン酸回路はアセチルCoAを二酸化炭素に酸化し、その過程で、電子伝達系の電子源となる還元型補因子（ NADH 2 分子3個とFADH 2分子1個）と、 GTP分子（ATPに容易に変換される）を生成します。[21]
お2NADH: エネルギー放出反応
NADHとFADH 2からの電子は、電子伝達系を介していくつかの段階で酸素（O 2 ）と水素（プロトン）に伝達されます。NADHとFADH 2分子は、クエン酸回路を介してマトリックス内で生成され、解糖によって細胞質内で生成されます。細胞質からの還元当量は、アンチポータータンパク質のリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルシステムを介して輸入されるか、グリセロールリン酸シャトルを使用して電子伝達系に供給されます。[21]
ミトコンドリアを「細胞の発電所」にする主要なエネルギー放出反応[43] [44]は、ミトコンドリア内膜のタンパク質複合体I、III、IV （ NADH脱水素酵素（ユビキノン）、シトクロムc還元酵素、シトクロムc酸化酵素）で起こります。複合体IVでは、O2がシトクロムcの還元型の鉄と反応します。
有機燃料の結合を切断することなく、反応物から大量の自由エネルギー[44] [43]を放出する。Fe 2+から電子を除去するために投入された自由エネルギーは、シトクロムcのFe 3+が反応してユビキノール（QH 2） を酸化するときに複合体IIIで放出される。
生成されたユビキノン（Q）は複合体I内でNADHと反応します。
反応は電子伝達系によって制御されているが、自由電子は示されている3つの反応の反応物や生成物の中に含まれていないため、放出される自由エネルギーには影響せず、この自由エネルギーは膜間空間にプロトン（H + ）を送り込むために使用される。このプロセスは効率的だが、電子のごく一部が酸素を早期に還元し、スーパーオキシドなどの活性酸素種を形成する可能性がある。[21]これはミトコンドリアに酸化ストレスを引き起こし、加齢に伴うミトコンドリア機能の低下の一因となる可能性がある。[45]
膜間空間のプロトン濃度が増加すると、内膜全体に強い電気化学的勾配が形成される。プロトンはATP合成酵素複合体を通ってマトリックスに戻ることができ、その位置エネルギーはADPと無機リン酸（P i ）からATPを合成するために使用される。[21]このプロセスは化学浸透と呼ばれ、ピーター・ミッチェルによって初めて説明され、[46] [47]彼はその研究により1978年のノーベル化学賞を受賞した。その後、1997年のノーベル化学賞の一部は、ATP合成酵素の動作メカニズムの解明によりポール・D・ボイヤーとジョン・E・ウォーカーに授与された。 [48]
熱産生
特定の条件下では、プロトンはATP合成に寄与することなくミトコンドリアマトリックスに再び入ることができる。このプロセスはプロトンリークまたはミトコンドリア解離として知られ、マトリックスへのプロトンの促進拡散によるものである。このプロセスの結果、プロトン電気化学的勾配の未利用の潜在エネルギーが熱として放出される。[21]このプロセスは、サーモゲニンまたはUCP1と呼ばれるプロトンチャネルによって媒介される。[49]サーモゲニンは主に褐色脂肪組織または褐色脂肪に存在し、非ふるえ熱産生を担っている。褐色脂肪組織は哺乳類に存在し、幼少期および冬眠中の動物で最も高いレベルにある。ヒトでは、褐色脂肪組織は出生時に存在し、加齢とともに減少する。[49]
ミトコンドリア脂肪酸合成
ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）は、細胞呼吸とミトコンドリアの生合成に必須である。[50]また、リゾリン脂質やスフィンゴ脂質などの生理活性脂質のレベルに影響を与えるため、細胞内シグナル伝達のメディエーターとしての役割を果たすと考えられている。[51]
オクタノイルACP（C8）はmtFASIIの最も重要な最終生成物であると考えられており、リポ酸生合成の開始基質も形成します。[52]リポ酸は、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）、α-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（OGDC）、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（BCKDC）などの重要なミトコンドリア酵素複合体の補因子であり、グリシン切断システム（GCS）であるため、mtFASIIはエネルギー代謝に影響を及ぼします。[53]
mtFASIIの他の産物は、ミトコンドリア翻訳、 FeSクラスターの生合成、酸化リン酸化複合体の組み立ての調節に役割を果たしている。 [52]
さらに、mtFASIIとアシル化ACPの助けを借りて、アセチルCoAはミトコンドリア内での消費を調節する。[52]
カルシウムイオンの吸収、貯蔵、放出
細胞内の遊離カルシウムの濃度は、さまざまな反応を調節することができ、細胞内のシグナル伝達に重要である。ミトコンドリアはカルシウムを一時的に貯蔵することができ、これは細胞のカルシウム恒常性維持に寄与するプロセスである。[54] [55]カルシウムを素早く取り込んで後で放出する能力があるため、ミトコンドリアはカルシウムの優れた「細胞質緩衝液」となる。[56] [57] [58]小胞体（ER）はカルシウムの最も重要な貯蔵部位であり、[59]カルシウムに関してはミトコンドリアとERの間に重要な相互作用がある。[60]カルシウムは、ミトコンドリア内膜上のミトコンドリアカルシウムユニポーターによってマトリックスに取り込まれる。[61]これは主にミトコンドリア膜電位によって駆動される。[55]このカルシウムを細胞内部に戻す放出は、ナトリウム-カルシウム交換タンパク質または「カルシウム誘導カルシウム放出」経路を介して起こります。[61]これにより、膜電位の大きな変化を伴うカルシウムスパイクまたはカルシウム波が開始されます。これらは、神経細胞での神経伝達物質の放出や内分泌細胞でのホルモンの放出などのプロセスを調整できる一連のセカンドメッセンジャーシステムタンパク質を活性化します。 [62]
ミトコンドリアマトリックスへのCa 2+流入は、膜を横切る電気化学ポテンシャルを一時的にΔΨ優位からpH優位に「脈動」させ、酸化ストレスの軽減を促進することで、呼吸エネルギーを制御するメカニズムとして最近関与していることが示唆されている。[63]ニューロンでは、細胞質とミトコンドリアのカルシウムの同時増加が、ニューロンの活動をミトコンドリアのエネルギー代謝と同期させるように作用する。ミトコンドリアマトリックスのカルシウム濃度は数十マイクロモルレベルに達することがあり、これはクレブス回路の重要な制御酵素の1つであるイソクエン酸脱水素酵素の活性化に必要である。[64]
細胞増殖制御
細胞増殖とミトコンドリアの関係が研究されている。腫瘍細胞は、急速に増殖するために、脂質、タンパク質、ヌクレオチドなどの生理活性化合物を合成するために十分なATPを必要とする。 [65]腫瘍細胞におけるATPの大部分は、酸化的リン酸化経路（OxPhos）を介して生成される。[66] OxPhosの阻害は細胞周期停止を引き起こすことから、ミトコンドリアが細胞増殖に役割を果たしていることが示唆される。 [66]ミトコンドリアのATP産生は、細胞容積、溶質濃度、細胞構造の調節など、細胞内の基本機能に加えて、感染における細胞分裂と分化にも不可欠である。[ 68 ] [69] [70] ATPレベルは細胞周期のさまざまな段階で異なることから、ATPの量と細胞が新しい細胞周期に入る能力との間に関係があることが示唆される。[71]細胞の基本機能におけるATPの役割により、細胞周期はミトコンドリア由来のATPの利用可能性の変化に敏感になります。[71]細胞周期のさまざまな段階でのATPレベルの変動は、ミトコンドリアが細胞周期の調節に重要な役割を果たしているという仮説を支持しています。[71]ミトコンドリアと細胞周期の調節の間の特定のメカニズムは十分に理解されていませんが、研究では、低エネルギー細胞周期チェックポイントが、次の細胞分裂に進む前にエネルギー能力を監視することが示されている。[12]
プログラム細胞死と自然免疫
プログラム細胞死（PCD）は、臓器の発達や細胞の恒常性など、さまざまな生理機能にとって極めて重要です。これは、悪性転換を防ぐための本質的なメカニズムとして機能し、抗ウイルス防御、病原体の排除、炎症、免疫細胞の募集を助けることで免疫において基本的な役割を果たします。 [72]
ミトコンドリアは、 PCDの一種であるアポトーシスの内因性経路において中心的な役割を果たしていることが長い間認識されてきた。 [73]近年、ミトコンドリアは自然免疫系の多くのシグナル伝達ハブとしても特定されている。[74]ミトコンドリアは細胞内共生起源であることが他の細胞成分と区別されており、ミトコンドリア要素が細胞質に曝露されると、感染マーカーと同じ経路が誘発される可能性がある。これらの経路は、アポトーシス、オートファジー、または炎症性遺伝子の誘導につながる。[75] [74]
ミトコンドリアは、アポトーシスに直接関与するシトクロムc を放出します。さらに、ミトコンドリアはさまざまな損傷関連分子パターン(DAMP) の源でもあります。これらの DAMP は、感染時に病原体関連分子パターン(PAMP)に反応する同じパターン認識受容体(PRR) によって認識されることがよくあります。[76]たとえば、ミトコンドリア mtDNA はCpGメチル化が欠如しているため細菌 DNA に似ており、 Toll 様受容体 9およびcGASによって検出できます。[77] 双方向のミトコンドリア転写によって生成される二本鎖 RNA (dsRNA) は、 RIG-I 様受容体を介してウイルス感知経路を活性化できます。[78]さらに、細菌タンパク質と同様に、ミトコンドリアタンパク質のN -ホルミル化はホルミルペプチド受容体によって認識されます。[79] [80]
通常、これらのミトコンドリア成分は細胞の他の部分から隔離されていますが、アポトーシス中のミトコンドリア膜透過性亢進後、またはミトコンドリア損傷後に受動的に放出されます。しかし、ミトコンドリアは自然免疫においても積極的な役割を果たし、代謝シグナルに反応してmtDNAを放出します。[ 74]ミトコンドリアは、BAX、MAVS（外膜に存在）、NLRX1 （マトリックスに存在）などの免疫およびアポトーシス調節タンパク質の局在部位でもあります。これらのタンパク質は、ミトコンドリアの代謝状態とミトコンドリアのダイナミクスによって調節されます。[74] [81] [82]
追加機能
ミトコンドリアは、次のような他の多くの代謝タスクにおいて中心的な役割を果たします。
- ミトコンドリア活性酸素種を介したシグナル伝達[83]
- 膜電位の調節[21]
- カルシウムシグナル伝達（カルシウム誘発性アポトーシスを含む）[84]
- 細胞代謝の調節[12]
- 特定のヘム合成反応[85]（参照：ポルフィリン）
- ステロイド合成[56]
- ホルモンシグナル伝達[86] – ミトコンドリアはホルモンに対して敏感で反応性があり、その一部はミトコンドリアエストロゲン受容体（mtER）の作用によるものです。これらの受容体は脳[87]や心臓[88]など、さまざまな組織や細胞型で発見されています。
- 免疫細胞の発達と機能[89]
- 神経細胞のミトコンドリアは、特殊な体細胞接合部を介してミクログリアに神経細胞の状態を報告することで細胞の品質管理にも貢献しています。[90]
- 発達中のニューロンのミトコンドリアはミクログリアへの細胞間シグナル伝達に寄与しており、このコミュニケーションは脳の発達の適切な制御に不可欠である。[91]
ミトコンドリアの機能の中には、特定の種類の細胞でのみ実行されるものがあります。たとえば、肝細胞のミトコンドリアには、タンパク質代謝の老廃物であるアンモニアを解毒する酵素が含まれています。これらの機能のいずれかを制御する遺伝子の変異は、ミトコンドリア疾患を引き起こす可能性があります。
ミトコンドリアタンパク質（ミトコンドリアDNAから転写されたタンパク質）は、組織や種によって異なります。ヒトでは、心臓ミトコンドリアから615種類のタンパク質が同定されていますが、[92]ラットでは940種類のタンパク質が報告されています。[93]ミトコンドリアプロテオームは動的に制御されていると考えられています。[94]
組織と配布
ミトコンドリア（または関連構造）は、全ての真核生物（オキシモナド・モノセル コモノイデス科を除く）に見られる。[5]一般的には豆のような構造として描かれるが、大多数の細胞では非常に動的なネットワークを形成し、絶えず分裂と融合を起こしている。特定の細胞のすべてのミトコンドリアの集団がコンドリオムを構成する。[95]ミトコンドリアの数と位置は細胞の種類によって異なる。単細胞生物ではミトコンドリアが1個しか見られないことが多いが、ヒトの肝細胞では細胞あたり約1000～2000個のミトコンドリアがあり、細胞容積の1/5を占める。[20]類似した細胞でもミトコンドリアの含有量は大きさや膜電位が大きく異なることがあり、[96]細胞分裂時の不均一な分配などから生じる違いが、ATPレベルや下流の細胞プロセスの外因的な違いにつながる。 [97]ミトコンドリアは、筋肉の筋原線維の間に挟まれたり、精子の鞭毛に巻き付いたりしている。[20]多くの場合、細胞内で細胞骨格とともに複雑な3D分岐ネットワークを形成する。細胞骨格との関連によってミトコンドリアの形状が決まり、機能にも影響を与える可能性がある。[98]ミトコンドリアネットワークの異なる構造は、ミトコンドリア集団にさまざまな物理的、化学的、およびシグナル伝達上の利点または欠点をもたらす可能性がある。[99]細胞内のミトコンドリアは常に微小管に沿って分布しており、これらの細胞小器官の分布は小胞体とも相関している。[100]最近の証拠は、細胞骨格の成分の1つであるビメンチンも細胞骨格との関連に重要であることを示唆している。[101]
ミトコンドリア関連小胞体膜 (MAM)
ミトコンドリア関連ER膜（MAM）は、細胞生理学と恒常性における重要な役割がますます認識されつつあるもう1つの構造要素です。かつては細胞分画技術の技術的な問題と考えられていましたが、ミトコンドリア分画に必ず現れるER小胞汚染物質は、ミトコンドリアとERの境界面であるMAMに由来する膜状構造であることが再確認されました。[102]これら2つの細胞小器官間の物理的結合は、以前は電子顕微鏡写真で観察されていましたが、最近では蛍光顕微鏡で調べられています。[102]このような研究では、ミトコンドリア外膜の最大20％を占める可能性のあるMAMでは、ERとミトコンドリアはわずか10〜25 nmで分離されており、タンパク質結合複合体によって結合していると推定されています。[102] [30] [103]
細胞内分画から精製されたMAMには、Ca 2+シグナル伝達に関連するチャネルに加えて、リン脂質交換に関与する酵素が豊富に含まれています。[102] [103]細胞の脂質貯蔵とシグナル伝達の調節におけるMAMの重要な役割に関するこれらのヒントは実証されており、以下で説明するように、ミトコンドリア関連細胞現象に重要な意味を持ちます。 MAMは、内因性アポトーシスやカルシウムシグナル伝達の伝播などの生理学的プロセスの根底にあるメカニズムの基礎に対する洞察を提供しただけでなく、ミトコンドリアのより洗練された見方にも役立ちます。 古代の細胞内共生イベントを通じて細胞代謝のために乗っ取られた静的で孤立した「発電所」と見なされることが多いですが、MAMの進化は、ミトコンドリアが細胞生理学全体に統合され、内膜システムと密接に物理的および機能的に結合していることを強調しています。
リン脂質転移
MAM には、ER 面のホスファチジルセリン合成酵素やミトコンドリア面のホスファチジルセリン脱炭酸酵素など、脂質生合成に関与する酵素が豊富に含まれています。[104] [105]ミトコンドリアは分裂と融合を絶えず繰り返す動的な細胞小器官であるため、膜の完全性を保つためにリン脂質の一定した、よく制御された供給が必要です。[106] [107]しかし、ミトコンドリアは合成したリン脂質の行き先であるだけでなく、リン脂質生合成経路、セラミドとコレステロールの代謝、およびスフィンゴ糖脂質の同化の中間体と生成物の細胞小器官間輸送にも役割を果たしています。[105] [107]
このような輸送能力はMAMに依存しており、MAMは細胞小器官間の脂質中間体の輸送を促進することが示されている。[104]脂質輸送の標準的な小胞メカニズムとは対照的に、MAMでのERとミトコンドリア膜の物理的近接性により、対向する二重層間での脂質の反転が可能になることが証拠から示されている。 [ 107]この異常でエネルギー的に不利なメカニズムにもかかわらず、このような輸送にはATPは不要である。[107]代わりに、酵母では、ER-ミトコンドリア遭遇構造、またはERMESと呼ばれる多タンパク質結合構造に依存していることが示されているが、この構造が脂質輸送を直接媒介するのか、それとも脂質反転のエネルギー障壁を下げるために膜を十分に近接させる必要があるのかは不明である。[107] [108]
MAMは細胞内脂質輸送の役割に加えて、分泌経路の一部でもある可能性があります。特に、MAMは、超低密度リポタンパク質（VLDL）の組み立てと分泌につながる経路において、粗面小胞体とゴルジ体の間の中間目的地であると思われます。[105] [109]このように、MAMは脂質代謝における重要な代謝と輸送の中心として機能します。
カルシウムシグナル伝達
ER がカルシウムシグナル伝達において重要な役割を果たすことは、ミトコンドリアの役割が広く受け入れられる前から認識されていました。その理由の 1 つは、ミトコンドリア外膜に局在するCa 2+チャネルの親和性が低いため、この細胞小器官が細胞内 Ca 2+フラックスの変化に応答すると考えられていることと矛盾しているように思われたためです。 [102] [59]しかし、MAM の存在により、この明らかな矛盾は解決されます。2 つの細胞小器官が物理的に密接に関連しているため、接触点に Ca 2+ マイクロドメインが形成され、ER からミトコンドリアへの効率的な Ca 2+ 伝達が促進されます。[102]伝達は、自発的なクラスター化と標準的な ER 膜 Ca 2+チャネルであるIP3Rの活性化によって生成される、いわゆる「Ca 2+パフ」に反応して発生します。[102] [30]
これらのパフの運命、特に、それらが孤立した場所にとどまるか、Ca 2+波に統合されて細胞全体に伝播するかは、主に MAM のダイナミクスによって決定されます。ER による Ca 2+の再取り込み (放出と同時に) によってパフの強度が調整され、ミトコンドリアが高 Ca 2+曝露からある程度保護されますが、MAM は多くの場合、サイトゾルに放出された自由イオンを流し込むシンクとして機能することで、本質的に Ca 2+パフを緩衝するファイアウォールとして機能します。 [102] [110] [111]この Ca 2+トンネルは、低親和性 Ca 2+受容体VDAC1 を介して発生します。これは最近、ER 膜上の IP3R クラスターに物理的につながれ、MAM に濃縮されていることが示されました。[102] [30] [112]ミトコンドリアがCa2 +シンクとして機能する能力は、酸化的リン酸化中に生成される電気化学的勾配の結果であり、これにより陽イオンのトンネルが発エルゴン過程となる。[112]細胞質からミトコンドリアマトリックスへの通常の軽度のカルシウム流入は、一時的な脱分極を引き起こし、これはプロトンを排出することで修正される。
しかし、Ca 2+の伝達は一方向ではなく、双方向です。[59] ER 膜上に存在するCa 2+ポンプ SERCA とチャネル IP3Rの特性は、 MAM 機能によって調整されたフィードバック制御を促進します。特に、 MAM によるCa 2+のクリアランスは、Ca 2+がIP3R の活動を二相性に変化させるため、 Ca 2+シグナル伝達の時空間パターン化を可能にします。 [102] SERCAも同様にミトコンドリアのフィードバックの影響を受けます。MAM による Ca 2+の取り込みはATP 産生を刺激し、その結果、SERCA が ER に Ca 2+を再ロードしてMAM でのCa 2+流出を継続できるようにするエネルギーが提供されます。 [110] [112]したがって、MAM は Ca 2+パフに対する受動的なバッファーではなく、ER ダイナミクスに影響を与えるフィードバック ループを介して、さらなる Ca 2+シグナル伝達の調整に役立ちます。
MAM でのER からの Ca 2+放出を制御することは特に重要です。なぜなら、Ca 2+の取り込みの特定のウィンドウのみがミトコンドリア、ひいては細胞の恒常性を維持するためです。クエン酸回路を通過するために重要な脱水素酵素を活性化して代謝を刺激するには、十分な細胞内 Ca 2+ シグナル伝達が必要です。[ 113] [114]しかし、ミトコンドリア内の Ca 2+シグナル伝達が特定の閾値を超えると、代謝に必要なミトコンドリア膜電位を崩壊させることで、部分的にアポトーシスの内因性経路を刺激します。[102]アポトーシス促進因子と抗アポトーシス因子の役割を調べた研究はこのモデルを支持しています。例えば、抗アポトーシス因子Bcl-2はIP3Rと相互作用してERのCa2 +充填を減少させ、MAMからの流出を減少させ、アポトーシス刺激後のミトコンドリア膜電位の崩壊を防ぐことが示されています。 [102] Ca2 +シグナル伝達のこのような微細な制御の必要性を考えると、ミトコンドリアCa2 +の制御不全がいくつかの神経変性疾患に関係していることはおそらく驚くべきことではありませんが、腫瘍抑制因子のカタログにはMAMに濃縮されているものがいくつか含まれています。[112]
テザリングの分子基盤
ミトコンドリア膜とER膜の間のつなぎ目の同定における最近の進歩は、関与する分子要素の足場機能は他の非構造機能に次ぐものであることを示唆している。酵母では、相互作用するERおよびミトコンドリア常在膜タンパク質の多タンパク質複合体であるERMESがMAMでの脂質輸送に必要であり、この原理の例証となっている。例えば、その成分の1つは、膜貫通βバレルタンパク質を脂質二重層に挿入するために必要なタンパク質複合体の構成要素でもある。[107]しかし、 ERMES複合体の相同体は哺乳類細胞ではまだ同定されていない。足場に関与する他のタンパク質も同様に、MAMでの構造的つなぎ目とは独立した機能を持っている。例えば、ER常在型ミトフューシンとミトコンドリア常在型ミトフューシンは、オルガネラ間接触部位の数を制御するヘテロ複合体を形成するが、ミトフューシンは、個々のミトコンドリア間の分裂と融合イベントにおける役割で最初に特定された。[102] グルコース関連タンパク質75（grp75）は、別の二重機能タンパク質である。grp75のマトリックスプールに加えて、一部は、ミトコンドリアとERのCa 2+チャネルVDACとIP3Rを物理的にリンクしてMAMでの効率的なCa 2+伝達を実現するシャペロンとして機能する。 [102] [30]もう一つの潜在的なテザーは、ER常在型IP3Rを安定化させることで代謝ストレス応答中にMAMでのコミュニケーションを維持する可能性がある非オピオイド受容体であるシグマ1Rである。 [115] [116]
視点
MAM は細胞内の重要なシグナル伝達、代謝、輸送ハブであり、ER とミトコンドリアの生理機能を統合します。これらの細胞小器官間の結合は、単に構造的であるだけでなく機能的であり、全体的な細胞生理機能と恒常性にとって重要です。したがって、MAM は、細胞がその代謝能力のために割り当てた静的で孤立したユニットとしてのこの細胞小器官の従来の見方とは異なる視点を提供します。[117]代わりに、このミトコンドリア-ER インターフェイスは、細胞内共生イベントの産物であるミトコンドリアのさまざまな細胞プロセスへの統合を強調しています。最近、ニューロン内のミトコンドリアと MAM は、特殊な細胞間通信部位 (いわゆる体細胞接合部) に固定されていることも示されています。ミクログリアプロセスはこれらの部位でニューロン機能を監視および保護し、MAM はこの種の細胞品質管理で重要な役割を果たすと考えられています。[90]
起源と進化
ミトコンドリアの起源については、共生説と自生説の2つの仮説がある。共生説は、ミトコンドリアはもともと原核細胞であり、真核細胞では不可能な酸化メカニズムを実行できたため、真核生物の内部に住む共生生物になったと示唆している。 [23] [118] [119] [120]自生説では、ミトコンドリアは原核生物との分岐時に真核細胞の核からDNAの一部を切り離して生まれた。このDNA部分は膜で囲まれており、タンパク質はそれを通過できなかった。ミトコンドリアは細菌と共通する特徴を多く持つため、2つの説のうち共生説の方が広く受け入れられている。[120] [121]
ミトコンドリアには DNA が含まれており、これは通常単一の環状 染色体の複数のコピーとして構成されています。このミトコンドリア染色体には、呼吸鎖などの酸化還元タンパク質の遺伝子が含まれています。CoRR仮説では、この共存が酸化還元制御に必要であると提唱されています。ミトコンドリアゲノムは、リボソームのいくつかのRNAと、 mRNAからタンパク質への翻訳に必要な22 のtRNA をコードしています。環状構造は原核生物にも見られます。プロトミトコンドリアはおそらくリケッチアと近縁でした。[122] [123]しかし、ミトコンドリアの祖先とアルファプロテオバクテリアの正確な関係、およびミトコンドリアが核と同時に形成されたのか、それとも核の後に形成されたのかについては、依然として議論の余地があります。[124]例えば、細菌のSAR11系統はミトコンドリアと比較的最近の共通祖先を共有していると示唆されているが、[125]系統ゲノム解析では、ミトコンドリアはアルファプロテオバクテリアに近縁またはそのメンバーであるシュードモナスタ系統から進化したことが示されている。[126] [127]いくつかの論文では、ミトコンドリアはアルファプロテオバクテリアの姉妹であり、一緒に姉妹のマリンプロテオ1グループを形成し、一緒に姉妹のマグネトコッカス科を形成すると説明されている。[128] [129] [130] [131]
ミトコンドリアDNAによってコード化されたリボソームは、大きさと構造において細菌のものと類似している。[132]これらは細菌の70Sリボソームによく似ており、核DNAによってコード化された80S 細胞質リボソームとは似ていない。
ミトコンドリアと宿主細胞の共生関係は、リン・マーギュリスによって広められました。[133]共生仮説は、ミトコンドリアが好気性細菌の子孫であり、何らかの形で他の細胞によるエンドサイトーシスを生き延びて細胞質に組み込まれたことを示唆しています。解糖と発酵に依存していた宿主細胞内で呼吸を行うこれらの細菌の能力は、かなりの進化上の利点をもたらしたでしょう。この共生関係はおそらく17〜20億年前に発達しました。[134] [135]
単細胞真核生物のいくつかのグループは、痕跡的なミトコンドリアまたは派生構造のみを持っています。微胞子虫、メタモナス、およびアーカメーバです。[136]これらのグループは、 rRNA情報を使用して構築された系統樹上で最も原始的な真核生物として現れ、かつてはミトコンドリアの起源よりも前に出現したと示唆されていました。しかし、これは長い枝分かれの誘引によるアーティファクトであることが現在ではわかっています。つまり、これらは派生グループであり、ミトコンドリアに由来する遺伝子または細胞小器官（例：ミトソームおよびヒドロゲノソーム）を保持しています。[8]一部のロリシフェラ（例：スピノロリクス）[137] [138]および粘液動物（例：ヘネグヤ・ショッケイ）に見られる水素小胞、ミトソーム、および関連する細胞小器官は、ミトコンドリア関連細胞小器官（MRO）として分類されます。[7] [139]
モノセルコモノイド類やその他のオキシモナス類はミトコンドリアを完全に失っており、ミトコンドリア機能の少なくとも一部は現在では細胞質タンパク質によって行われているようだ。[5] [140] [10]
ミトコンドリア遺伝学
ミトコンドリアには独自のゲノムが含まれています。ヒトのミトコンドリアゲノムは、約16 キロベースの環状二本鎖DNA分子です。[141]これは37の遺伝子をコードしており、そのうち13は呼吸複合体I、III、IV、Vのサブユニット、22はミトコンドリアtRNA（20種類の標準アミノ酸とロイシンとセリンの追加遺伝子）、2つはrRNA（12S rRNAと16S rRNA）です。[141] 1つのミトコンドリアには、DNAのコピーが2～10個含まれます。[142] 2本のミトコンドリアDNA（mtDNA）鎖のうちの1本は、より重いヌクレオチドであるアデニンとグアニンの比率が不釣り合いに高く、これを重鎖（またはH鎖）と呼び、もう1本を軽鎖（またはL鎖）と呼ぶ。この重さの差により、2本の鎖は遠心分離によって分離することができる。mtDNAには、非コード領域（NCR）と呼ばれる1本の長い非コード領域があり、RNA転写のための重鎖プロモーター（HSP）と軽鎖プロモーター（LSP）、L鎖に局在するH鎖の複製起点（OriH）、3つの保存された配列ボックス（CSB 1～3）、および終結関連配列（TAS）が含まれている。 L鎖の複製起点（OriL）は、OriHの11,000bp下流のH鎖に位置し、tRNAをコードする遺伝子のクラスター内に位置しています。[143]
原核生物と同様に、コーディング DNA の割合が非常に高く、反復配列がない。ミトコンドリア遺伝子は多重遺伝子転写産物として転写され、切断およびポリアデニル化されて成熟mRNAとなる。ミトコンドリアの機能に必要なほとんどのタンパク質は細胞核内の遺伝子によってコードされており、対応するタンパク質がミトコンドリアに取り込まれる。[144]核およびミトコンドリアゲノムによってコードされる遺伝子の正確な数は種によって異なる。ほとんどのミトコンドリアゲノムは環状である。[145]一般に、ミトコンドリア DNA にはイントロンがなく、これはヒトのミトコンドリアゲノムの場合も同様である。[144]しかし、酵母[147]や原生生物[ 148] （Dictyostelium discoideumを含む）などの一部の真核生物のミトコンドリアDNAではイントロンが観察されている。[149]タンパク質コード領域の間にはtRNAが存在する。ミトコンドリアtRNA遺伝子は核tRNAとは異なる配列を持っているが、ミトコンドリアtRNAに似た遺伝子が核染色体中に高い配列類似性を持って発見されている。[150]
動物では、ミトコンドリアゲノムは典型的には1本の環状染色体で、長さは約16kbで、37個の遺伝子を持つ。遺伝子は高度に保存されているが、位置は異なる場合がある。不思議なことに、このパターンはヒトコロモジラミ（Pediculus humanus）には見られない。その代わりに、このミトコンドリアゲノムは18本のミニ環状染色体に配置されており、各染色体は3～4kbの長さで、1～3個の遺伝子を持つ。[151]このパターンは他の吸血シラミにも見られるが、咀嚼シラミには見られない。ミニ染色体間で組換えが起こることが示されている。
ヒト集団遺伝学研究
ミトコンドリアDNAでは遺伝子組み換えがほとんど起こらないため、集団遺伝学や進化生物学を研究するための有用な情報源となっている。[152]ミトコンドリアDNAはすべて単一のユニット、つまりハプロタイプとして継承されるため、異なる個人のミトコンドリアDNAの関係は遺伝子ツリーとして表すことができる。これらの遺伝子ツリーのパターンを使用して、集団の進化の歴史を推測することができる。この典型的な例は、ヒトの進化遺伝学であり、分子時計を使用してミトコンドリア・イブの最近の日付を提供することができる。[153] [154]これは、アフリカから最近の現代人の拡大を強く支持するものと解釈されることが多い。[155]人間の別の例としては、ネアンデルタール人の骨からのミトコンドリアDNAの配列決定がある。ネアンデルタール人と現生人類のミトコンドリアDNA配列間の比較的大きな進化的距離は、ネアンデルタール人と現生人類の間に交雑がなかったことの証拠として解釈されてきた。[156]
しかし、ミトコンドリアDNAは集団内の女性の歴史のみを反映している。これは、Y染色体の非組換え領域などの父方の遺伝子配列を使用することで部分的に克服できる。[155]
ミトコンドリアDNAの分子時計の最近の測定[157]では、ヒトと類人猿の最も最近の共通祖先に遡って7884年ごとに1つの変異の値が報告されており、これは常染色体DNAの変異率の推定値（ 1世代あたり1塩基あたり10−8）と一致している。[158]
代替遺伝コード
標準的な遺伝暗号にわずかな変異があることは以前から予測されていたが、[159] 1979年にヒトのミトコンドリア遺伝子を研究する研究者らが代替コードを使用していることを突き止めるまで、何も発見されなかった。 [ 160]それにもかかわらず、ほとんどの植物を含む他の多くの真核生物のミトコンドリアは標準コードを使用している。 [161] それ以来、さまざまな代替ミトコンドリアコードを含む多くのわずかな変異が発見されている。[ 161 ]さらに、AUA、AUC、およびAUUコドンはすべて許容される開始コドンである。
これらの違いのいくつかは、ミトコンドリアでよく見られるRNA編集現象による遺伝コードの疑似変化とみなされるべきである。高等植物では、CGGはアルギニンではなくトリプトファンをコードしていると考えられていたが、処理されたRNAのコドンはトリプトファンの標準遺伝コードと一致するUGGコドンであることが判明した。 [163]注目すべきことに、節足動物のミトコンドリア遺伝コードは門内で並行進化を遂げており、一部の生物はAGGをリジンに独自に翻訳している。[164]
複製と継承
ミトコンドリアはミトコンドリア分裂によって分裂する。これは細菌でも行われる二分裂の一種である[165]が、このプロセスは宿主の真核細胞によって厳密に制御されており、いくつかの他の細胞小器官との間の連絡および接触を伴います。この分裂の制御は真核生物間で異なります。多くの単細胞真核生物では、その成長と分裂は細胞周期に関連しています。たとえば、1 つのミトコンドリアは核と同期して分裂する場合があります。この分裂と分離のプロセスは、各娘細胞が少なくとも 1 つのミトコンドリアを受け取るように厳密に制御される必要があります。他の真核生物 (たとえば哺乳類) では、ミトコンドリアは細胞周期に合わせてではなく、主に細胞のエネルギー需要に応じて DNA を複製し、分裂する場合があります。細胞のエネルギー需要が高い場合、ミトコンドリアは成長して分裂します。エネルギー使用量が低い場合、ミトコンドリアは破壊されるか、不活性になります。このような例では、ミトコンドリアは細胞質分裂中に娘細胞にランダムに分配されるようです。ミトコンドリアの融合と分裂のバランスであるミトコンドリアダイナミクスは、いくつかの疾患に関連する病理学の重要な要因です。[166]
ミトコンドリア二分裂の仮説は、蛍光顕微鏡と従来の透過型電子顕微鏡(TEM) による可視化に依存してきました。蛍光顕微鏡の解像度 (≈200 nm) は、ミトコンドリア分裂における二重ミトコンドリア膜などの構造の詳細を区別するには不十分であり、複数のミトコンドリアが接近しているときに個々のミトコンドリアを区別することさえできません。従来の TEM には、ミトコンドリア分裂を確認する上でいくつかの技術的な制限があります[どれですか? ] 。最近、クライオ電子トモグラフィーが、凍結した水分を含んだ無傷の細胞でのミトコンドリア分裂を可視化するために使用されました。これにより、ミトコンドリアは出芽によって分裂することが明らかになりました。[167]
個体のミトコンドリア遺伝子は、まれな例外を除いて、母親からのみ受け継がれる。[168]ヒトでは、卵子が精子によって受精すると、ミトコンドリア、つまりミトコンドリアDNAは通常、卵子からのみ得られる。精子のミトコンドリアは卵子に入るが、胚に遺伝情報を与えることはない。[169]代わりに、父親のミトコンドリアはユビキチンでマークされ、胚内で後に破壊されるように選択される。[170]卵子には比較的少数のミトコンドリアしか含まれていないが、これらのミトコンドリアは分裂して成体生物の細胞に定着する。このモードは、大多数の動物を含むほとんどの生物で見られる。しかし、一部の種のミトコンドリアは父親から受け継がれることがある。これは特定の針葉樹では標準であるが、マツやイチイではそうではない。[171]イガイ科では父系遺伝はオスにのみ起こる。[172] [173] [174]ヒトでは父系遺伝は非常に低いレベルで起こると示唆されている。[175]
片親遺伝では、ミトコンドリアの異なる系統間で遺伝子組み換えが起こる機会がほとんどないが、単一のミトコンドリアには2～10個のDNAのコピーが含まれることがある。[142]組み換えは遺伝的完全性を維持するものであり、多様性を維持するものではない。しかし、ミトコンドリアDNAで組み換えが起こる証拠を示す研究がある。組み換えに必要な酵素が哺乳類細胞に存在することは明らかである。[176]さらに、動物のミトコンドリアが組み換えを起こす可能性があることを示す証拠がある。[177]組み換えの間接的な証拠は存在するものの、ヒトではデータはより議論の余地がある。[178] [179]
片親遺伝を受け、組み換えがほとんどまたは全くない実体は、機能が失われるまで有害な突然変異が蓄積する「ミュラーのラチェット」の影響を受けることが予想される。ミトコンドリアの動物集団は、 mtDNAボトルネックと呼ばれる発達過程を通じてこの蓄積を回避する。ボトルネックは、細胞内の確率過程を利用して、生物が発達するにつれて細胞間の突然変異負荷の変動性を高める。つまり、ある割合で突然変異したmtDNAを持つ単一の卵細胞は、異なる細胞が異なる突然変異負荷を持つ胚を生み出す。その後、細胞レベルの選択が、より多くの突然変異したmtDNAを持つ細胞を除去するように作用し、世代間の突然変異負荷の安定化または減少につながる可能性がある。ボトルネックの根底にあるメカニズムについては議論があり[180] [181] [182]、最近の数学的および実験的メタスタディでは、細胞分裂時のmtDNAのランダムな分割と細胞内のmtDNA分子のランダムなターンオーバーの組み合わせの証拠が示されている[183] 。
DNA修復
ミトコンドリアは、細胞核で起こるのと類似したメカニズムによって酸化DNA損傷を修復することができる。mtDNA修復に用いられるタンパク質は核遺伝子によってコード化され、ミトコンドリアに転座される。哺乳類のミトコンドリアにおけるDNA修復経路には、塩基除去修復、二本鎖切断修復、直接反転、およびミスマッチ修復が含まれる。[184] [185]あるいは、DNA損傷は、トランスレジョン合成によって修復されるのではなく、回避される可能性がある。
ミトコンドリアにおけるいくつかのDNA修復プロセスのうち、塩基除去修復経路は最も包括的に研究されている。[185]塩基除去修復は、損傷したDNA塩基の認識と除去、結果として生じる脱塩基部位の除去、末端処理、ギャップ充填および連結を含む一連の酵素触媒ステップによって実行される。塩基除去修復によって修復されるmtDNAの一般的な損傷は、グアニンの酸化によって生成される8-オキソグアニンである。[186]
哺乳類のmtDNA [187]と植物のmtDNAの両方において、二本鎖切断は相同組換え修復によって修復することができる。 [188] mtDNAの二本鎖切断は、マイクロホモロジーを介した末端結合によっても修復することができる。[189] mtDNAにおける直接的な逆転とミスマッチ修復の修復過程の証拠はあるが、これらの過程は十分に特徴付けられていない。[185]
ミトコンドリアDNAの欠乏
一部の生物はミトコンドリアDNAを完全に失っている。これらの場合、ミトコンドリアDNAによってコードされる遺伝子は失われたか、核に移行している。[141] クリプトスポリジウムはDNAを全く持たないミトコンドリアを持っているが、これはおそらく遺伝子がすべて失われたか、移行しているためである。[190]クリプトスポリジウムでは、ミトコンドリアのATP生成システムが改変されており、この寄生虫はシアン化物、アジ化物、アトバコンなどの多くの古典的なミトコンドリア阻害剤に対して耐性を持っている。[190]アメーボフィラ属の海洋寄生性渦鞭毛藻で、独自のDNAを持たないミトコンドリアが見つかっている。この微生物、A. ceratiはゲノムを持たない機能的なミトコンドリアを持っている。[191]近縁種ではミトコンドリアゲノムにはまだ3つの遺伝子があるが、A. ceratiではミトコンドリア遺伝子はシトクロムc酸化酵素I遺伝子（cox1）1つだけであり、それが核ゲノムに移動している。[192]
機能不全と病気
ミトコンドリア疾患
ミトコンドリアの損傷とその後の機能不全は、細胞代謝に影響を及ぼすため、さまざまなヒト疾患の重要な要因となっている。ミトコンドリア疾患は、自閉症などの神経疾患として現れることが多い。[18]ミオパシー、糖尿病、多発性内分泌障害、その他のさまざまな全身疾患として現れることもある。 [193] mtDNAの変異によって引き起こされる疾患には、カーンズ・セイヤー症候群、MELAS症候群、レーバー遺伝性視神経症などがある。[194]ほとんどの場合、これらの疾患は女性から子供に伝わる。受精卵はミトコンドリア、ひいてはmtDNAを卵子から受け継ぐためである。カーンズ・セイヤー症候群、ピアソン症候群、進行性外眼筋麻痺などの疾患は大規模なmtDNA再編成によるものと考えられているが、MELAS症候群、レーバー遺伝性視神経症、MERRF症候群などの疾患はmtDNAの点突然変異によるものである。[193]
また、薬剤耐性癌細胞ではミトコンドリアの数とサイズが増加しており、ミトコンドリアの生合成が増加していることが報告されている。[195] 2022年にネイチャーナノテクノロジー誌に掲載された研究では、癌細胞が物理的なトンネルナノチューブを介して免疫細胞からミトコンドリアを乗っ取ることができると報告されている。[196]
他の疾患では、核遺伝子の欠陥がミトコンドリアタンパク質の機能不全につながる。これは、フリードライヒ運動失調症、遺伝性痙性対麻痺、ウィルソン病の場合である。[197]これらの疾患は、他のほとんどの遺伝性疾患と同様に、優性関係で遺伝する。コエンザイムQ10欠乏症やバース症候群など、さまざまな疾患が酸化リン酸化酵素の核変異によって引き起こされる可能性がある。[193]環境の影響が遺伝的素因と相互作用し、ミトコンドリア疾患を引き起こす可能性がある。例えば、農薬への曝露とパーキンソン病の発症との間には関連がある可能性がある。[198] [199]ミトコンドリア機能不全が病因となるその他の病態としては、統合失調症、双極性障害、認知症、アルツハイマー病、[200] [201]パーキンソン病、てんかん、脳卒中、心血管疾患、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）、網膜色素変性症、糖尿病などがある。[202] [203]
ミトコンドリアを介した酸化ストレスは、2 型糖尿病患者の心筋症に関与している。心臓への脂肪酸の供給が増加すると、心筋細胞による脂肪酸の取り込みが増加し、その結果、これらの細胞における脂肪酸の酸化が増加する。このプロセスにより、ミトコンドリアの電子伝達系に利用できる還元当量が増加し、最終的に活性酸素種 (ROS) の生成が増加する。ROS は脱共役タンパク質(UCP) を増加させ、アデニンヌクレオチド転座分子(ANT) を介したプロトン漏出を増強し、この 2 つの組み合わせによりミトコンドリアが脱共役する。次に、脱共役によりミトコンドリアによる酸素消費が増加し、脂肪酸の酸化の増加がさらに促進される。これにより、脱共役の悪循環が生まれ、さらに、酸素消費が増加しても、ミトコンドリアが脱共役しているため、ATP 合成は比例して増加しない。ATP の利用可能性が低下すると、最終的にエネルギー不足となり、心臓効率の低下や収縮機能不全として現れる。問題をさらに複雑にしているのは、筋小胞体カルシウム放出の障害とミトコンドリア再取り込みの減少により、筋収縮中の重要なシグナルイオンの細胞質ピークレベルが制限されることです。ミトコンドリア内カルシウム濃度の低下により、脱水素酵素の活性化とATP合成が増加します。したがって、脂肪酸酸化によるATP合成の低下に加えて、カルシウムシグナル伝達の低下によってもATP合成が阻害され、糖尿病患者の心臓の問題を引き起こします。[204]
ミトコンドリアは精巣体細胞の発達、精原幹細胞の分化、管腔の酸性化、精巣におけるテストステロンの産生などのプロセスも調節します。したがって、精子中のミトコンドリアの機能不全は不妊症の原因となる可能性があります。[205]
ミトコンドリア病と闘うために、ミトコンドリア補充療法（MRT）が開発されました。この体外受精ではドナーミトコンドリアを使用し、ミトコンドリアDNAの変異によって引き起こされる病気の伝染を回避します。[206]しかし、この治療法はまだ研究中であり、遺伝子組み換えや安全性の懸念が生じる可能性があります。これらの病気はまれですが、非常に衰弱性が高く進行性の病気である可能性があるため、公共政策に複雑な倫理的問題を提起しています。[207]
老化との関係
呼吸鎖で運ばれた電子がいくらか漏れて活性酸素種を形成することがある。これはミトコンドリアに著しい酸化ストレスをもたらし、ミトコンドリアDNAの突然変異率が高くなると考えられていた。 [208]老化と酸化ストレスの関連についての仮説は新しいものではなく、1956年に提唱され、[209]後に老化のミトコンドリアフリーラジカル理論へと洗練されました。[210]酸化ストレスがミトコンドリアDNAの突然変異につながり、それが酵素異常やさらなる酸化ストレスにつながるという悪循環が起こると考えられていました。
老化の過程では、ミトコンドリアにさまざまな変化が起こる可能性があります。[211]高齢者の組織では、呼吸鎖タンパク質の酵素活性が低下しています。[212]しかし、変異したmtDNAは、非常に古い細胞の約0.2％にしか見つかりません。[213]ミトコンドリアゲノムの大規模な欠失は、パーキンソン病における高レベルの酸化ストレスと神経細胞死につながると仮定されています。[214]ミトコンドリア機能不全は、筋萎縮性側索硬化症でも発生することが示されています。[215] [216]
ミトコンドリアは卵巣機能において極めて重要な役割を果たしており、卵胞から成熟卵母細胞への発達に必要なATPを供給する。そのため、ミトコンドリア機能の低下は炎症を引き起こし、早期卵巣不全や卵巣老化の促進につながる。その結果生じる機能不全は、量的（mtDNAコピー数やmtDNA欠失など）、質的（突然変異や鎖切断など）、酸化的（活性酸素によるミトコンドリア機能不全など）な損傷に反映され、卵巣老化に関連するだけでなく、卵巣における卵母細胞と卵丘の相互作用を乱し、遺伝性疾患（脆弱X症候群など）に関連し、胚の選択を妨げる可能性がある。[217]
歴史
ミトコンドリアと思われる細胞内構造の最初の観察結果は、1857年に生理学者アルバート・フォン・コリカーによって発表された。[218] [219] リチャード・アルトマンは1890年に、それを細胞小器官として確立し、「バイオブラスト」と呼んだ。[219] [220] 1898年、カール・ベンダはギリシャ語の μίτος、mitos「糸」とχονδρίον、chondrion 「顆粒」を組み合わせて「ミトコンドリア」という用語を作った。[221] [219] [222] レオノール・ミカエリスは1900年にヤヌスグリーンがミトコンドリアの超生体染色に使えることを発見した。 [223] 1904年、フリードリヒ・メーヴェスはスイレンの細胞で植物におけるミトコンドリアの初めての観察を行った。[219] [224]そして1908年にはクラウディウス・レゴーとともに、ミトコンドリアにはタンパク質と脂質が含まれていると示唆した。ベンジャミン・F・キングスベリーは1912年に初めてミトコンドリアと細胞呼吸を関連付けたが、それはほとんど形態学的観察に基づいたものであった。[225] [219] 1913年、オットー・ハインリヒ・ワールブルクはモルモットの肝臓抽出物から得た粒子と呼吸を結び付け、それを「グラナ」と名付けた。[226]同様の粒子メカニズムを仮定していたワールブルクとハインリヒ・オットー・ヴィーラントは、呼吸の化学的性質について意見が一致しなかった。1925年にデイヴィッド・ケイリンがシトクロムを発見するまで、呼吸鎖は説明されなかった。[219]
1939年、細かく刻んだ筋細胞を使った実験で、酸素分子1つを使った細胞呼吸でアデノシン三リン酸（ATP）分子4つが形成できることが実証され、1941年には、ATPのリン酸結合が細胞代謝のエネルギー源であるという概念がフリッツ・アルバート・リップマンによって発展した。その後の数年間で、細胞呼吸のメカニズムはさらに解明されたが、ミトコンドリアとの関連は不明だった。[219]アルバート・クロードによる組織分画の導入により、ミトコンドリアを他の細胞分画から分離し、生化学分析をミトコンドリアのみで行うことができるようになった。1946年、彼は呼吸鎖を担うシトクロム酸化酵素などの酵素がミトコンドリアに分離されていると結論付けた。ユージン・ケネディとアルバート・レーニンガーは1948年、真核生物においてミトコンドリアが酸化的リン酸化の場であることを発見した。時間が経つにつれて、分画法がさらに開発され、分離されたミトコンドリアの品質が向上し、細胞呼吸の他の要素がミトコンドリア内に存在することが判明しました。[219]
最初の高解像度電子顕微鏡写真は1952年に登場し、ヤヌスグリーン染色に代わるミトコンドリアの視覚化の好ましい方法となった。[219]これにより、ミトコンドリアの構造がより詳細に分析され、膜に囲まれていることが確認された。また、ミトコンドリアの内側に第2の膜があり、それが隆起して内部の部屋を分割していることや、ミトコンドリアのサイズと形状が細胞ごとに異なることも示された。
「細胞のパワーハウス」という一般的な用語は、1957年にフィリップ・シーケヴィッツによって造られました。 [4] [227]
1967年、ミトコンドリアにリボソームが含まれていることが発見されました。[228] 1968年にはミトコンドリア遺伝子のマッピング方法が開発され、1976年には酵母ミトコンドリアDNAの遺伝的および物理的マップが完成しました。[219]
参照
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一般的な
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ミトコンドリアに関連するメディアがあります。
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- ミトコンドリア外膜タンパク質の3D構造 2011年9月13日アーカイブ、ミシガン大学のWayback Machineにて
- ウィスコンシン大学ミトコンドリアタンパク質パートナーシップ
- MitoMiner – MRCミトコンドリア生物学ユニットのミトコンドリアプロテオミクスデータベース[永久リンク切れ ]
- ミトコンドリア – 細胞中心データベース 2011年10月7日アーカイブ、Wayback Machine
- 電子トモグラフィーで再構築されたミトコンドリア 2012年11月14日アーカイブ、サンディエゴ州立大学のウェイバックマシンにて
- クライオ電子トモグラフィーによるラット肝臓ミトコンドリアのビデオクリップ