抗うつ薬離脱症候群

抗うつ薬離脱症候群は、抗うつ薬を少なくとも1か月間継続して服用した後に、服用を中断、減量、または中止した後に起こる可能性がある症状です。 ^[5]症状には、インフルエンザ様症状、睡眠障害、吐き気、平衡感覚の低下、感覚変化、アカシジア、侵入思考、離人感および現実感消失、躁病、不安、うつ病などがあります。^{[2] [3] [4]}問題は通常3日以内に始まり^[2]、数週間または数ヶ月続くことがあります。^[4]精神病がまれに発生することがあります。^[2]

離脱症候群は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、三環系抗うつ薬（TCA）など、あらゆる抗うつ薬の服用を中止した後に起こる可能性がある。 ^{[2] [3]}長期にわたって薬を服用している人や、問題の薬の半減期が短い人ほどリスクが高くなる。 [ ^2]離脱症候群が発生する根本的な理由は不明である。^[2]診断は症状に基づいて行われる。^[2]

予防法としては、薬を止めたい人に対して徐々に用量を減らすことが挙げられるが、漸減すると症状が出る可能性がある。^{[2] [6] [4]}治療には、薬を再開して徐々に用量を減らすことが含まれる。^[2]長時間作用型抗うつ薬フルオキセチンに切り替えて、徐々に用量を減らすこともできる。^[6]

抗うつ薬を突然中止した人の約15～50%が抗うつ薬離脱症候群を発症します。^{[7] [2] [3] [4]}この症状は一般的に重篤ではありませんが、^[2]症状のある人の約半数が重篤であると報告しています。^[4]症状の重篤さのため、抗うつ薬を再開する人が多くいます。^[4]

抗うつ薬離脱症候群は比較的新しい現象で、1950年代以降に発見され、記述されるようになりました。これは現代の抗うつ薬の発見と導入と並行しており、最初のMAOIとTCAは1950年代以降に導入され、最初のSSRIは1980年代以降に導入されました。^[8]この症候群に関する研究はまだほとんどなく、ほとんどの研究は矛盾しているか、臨床試験のみで構成されています。^[9]

抗うつ薬離脱症候群の患者は、少なくとも4週間抗うつ薬を服用しており、最近、突然、急速に減薬した後、またはゆっくりと減薬して薬を減らすたびに、薬の服用を中止した人です。 ^[2]よく報告される症状には、インフルエンザ様症状（吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、発汗）と睡眠障害（不眠、悪夢、絶え間ない眠気）があります。感覚および運動障害も報告されており、平衡感覚の喪失、震え、めまい、眩暈、脳​​内の電気ショックのような体験などがあり、これらの症状を経験した人は、これを脳の衝撃と表現することがよくあります。これらの「脳の衝撃」は、頭蓋骨に感じられる電気ショックとして表現され、横方向の眼球運動によって引き起こされる可能性があり、時にはめまい、痛み、または解離症状を伴うことがあります。これをオーガズムに似た快感と考える人もいますが、日常生活に支障をきたす不快な体験であると報告されることの方が多いです。^[10]気分障害、例えば不快感、不安、興奮、また認知障害、例えば混乱や過覚醒も報告されています。MAO阻害剤の突然の中止に関連する症例では、急性精神病が観察されています。^{[2] [11] [12]} 50以上の症状が報告されています。^[13] SNRIのベンラファキシンは、他のSNRIと比較して中止後の離脱症状の発生率が高いことが報告されています。^[14]ベンラファキシンは、用量に関係なく離脱症状を引き起こすとも言われています。^[15]ベンラファキシンは、半減期が短いためか、使用中止後に最も重篤な離脱症状を引き起こすとも言われています。^[16]

主な兆候と症状の識別を簡素化するために、記憶術 FINISH を使用できます。

• インフルエンザのような症状
• 不眠症
• 吐き気
• 不均衡
• 「脳の衝撃」を含む感覚障害
• 過覚醒^{[17] [18]}

2009年のFDA諮問委員会は、デュロキセチンに関連する離脱症候群のオンライン事例報告には重篤な症状が含まれており、パロキセチンとベンラファキシンの報告の有病率を250%以上上回っていることを発見しました（ただし、これはデュロキセチンがはるかに新しい薬であることが影響している可能性があると認められています）。^[19]また、製造元が提供する安全性情報では、離脱症候群の管理に関する重要な情報が無視されているだけでなく、徐々に用量を減らすために必要な行為であるカプセルを開けないように明示的にアドバイスしていることも判明しました。^[19]

離脱症候群のほとんどの症例は1～4週間続き、自然に治まる。^[2]症状は最長1年続くこともある。^[3]通常は投薬を再開してから1日以内に治まる。^[20] パロキセチンとベンラファキシンは特に中止が難しいようで、パロキセチンでは18か月以上続く長期離脱症候群（急性離脱後症候群、PAWS）が報告されている。^{[21] [22] [23]}

その発生の根本的な理由は不明であるが^{[2] [12]、この症候群は}ベンゾジアゼピンなどの他の向精神薬の離脱症状に似ているように見える。^[1] SSRIの場合、徐々に投与を中止すると症状は軽度になる。抗うつ薬離脱症候群はSSRI ^{[24]と抗うつ薬全般の}生物学的半減期に関連している可能性があるという証拠もある。パロキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシンなどの半減期の短い抗うつ薬は、離脱症状の発生率が高く、離脱症状がより重篤であることに関係している。^[25] SSRIの場合、治療期間は離脱症状の重症度と関連していないようだ。^[24]

一つの仮説は、抗うつ薬の服用を中止すると、脳内で気分を調節するセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ-アミノ酪酸などの必須神経伝達物質が一時的に（場合によっては長期間）欠乏し、神経伝達物質は相互に関連したシステムであるため、1つの神経伝達物質の調節不全が他の神経伝達物質にも影響を及ぼすというものである。 ^{[2] [26]} 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT、すなわちセロトニン）受容体の利用度の低下と抗うつ薬中止症候群の症状との間には関連がある可能性がある。^{[24] [27]}

動物モデルは抗うつ薬離脱のいくつかの様相を再現することができる。例えば、マウスでパロキセチンを中止すると、不安様行動と5-HTニューロンの反動過剰活性化が引き起こされる。^[28]一つの問題は、フルオキセチンがヒト患者における離脱とあまり関連がないにもかかわらず、多くの動物実験でフルオキセチンが研究薬として使用されていることである。離脱前の状態、すなわちSSRI抗うつ薬がどのように作用するかについての理解不足も状況を複雑にしている。齧歯類における離脱のメカニズムを理解するには、より関連性の高い薬剤（および神経系のより関連性の高い側面の測定）を使用したさらなる研究が必要となるだろう。^[24]

場合によっては、指示通りに薬を服用し、中止する際には徐々に行うことで離脱症状を予防できることもありますが、症状は漸減中に現れることがあります。半減期の短い抗うつ薬を中止する場合、半減期の長い薬（フルオキセチンやシタロプラムなど）に切り替えてから漸減し、最終的にその薬を中止すると、場合によっては症状の重症度が軽減されることがあります。^[11]

治療は、中止反応の重症度と、さらなる抗うつ薬治療が必要かどうかによって異なります。さらなる抗うつ薬治療が処方された場合、提案される唯一の選択肢は抗うつ薬の再開かもしれません。抗うつ薬が不要になった場合、治療は症状の重症度によって異なります。中止症状が重度の場合、または症状管理に反応しない場合は、抗うつ薬を再開してからより慎重に中止するか、半減期の長い薬剤（フルオキセチンなど）に切り替えてから漸減して中止することができます。^[21]重症例では入院が必要になる場合があります。^[2]

SSRIを含む抗うつ薬は胎盤を通過し、流産の可能性の増加など胎児や新生児に影響を及ぼす可能性があり、妊婦は抗うつ薬を服用し続けるべきかどうか、あるいは服用を続ける場合は妊娠中に徐々に減らして中止することが新生児に保護効果をもたらすかどうかを考慮する必要があるというジレンマに陥ります。^[29]

産後適応症候群（PNAS）（もともと「新生児行動症候群」、「新生児適応不良症候群」、または「新生児離脱症候群」と呼ばれていた）は、1973年に抗うつ薬を服用している母親の新生児で初めて発見されました。乳児の症状には、易怒性、呼吸の速さ、低体温、血糖値の問題などがあります。症状は通常、出生から出産後数日の間に発症し、通常、出産後数日または数週間以内に解消します。^[29]

抗うつ薬の中断症状は、 1950年代後半に最初の三環系抗うつ薬（TCA）であるイミプラミンで初めて報告され、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、SSRI、SNRIなど、新しいクラスの抗うつ薬が登場するたびに同様の症状が報告されています。2001年の時点で、すべての主要クラスを網羅する少なくとも21種類の抗うつ薬が中断症候群を引き起こすことが知られています。^{[21]この問題はほとんど研究されておらず、文献のほとんどは症例報告または小規模な}臨床研究であり、発生率を判断するのは難しく、議論の余地があります。^[21]

1980年代後半から1990年代前半にかけて、プロザックを中心にSSRIの使用と関心が爆発的に増加したため、離脱症候群への関心も高まった。^[30]症状の一部は、うつ病患者が病気や薬に関する体験を話し合う掲示板から生まれた。「脳の震え」や「脳の震え」は、こうしたウェブサイトから生まれた症状の1つである。^{[31] [32]}

メディアの注目が高まり、国民の懸念が続いたことから、イギリスでは選択的セロトニン再取り込み阻害薬の安全性に関する専門家グループが結成され、2004年以前に実施されたすべての研究を評価することとなった。 ^{[33] : iv}このグループは、特定のSSRI、薬の服用期間、急激な中止か段階的な中止かに応じて、中止症状の発生率は5%から49%の間であると判断した。^{[33] : 126–136}

この症候群には合意された基準に基づく定義がなかったため、 1997年にアリゾナ州フェニックスで委員会が会合を開き、定義の草案を作成し、^[34]他のグループがそれを改良し続けました。^{[35] [36]}

1990 年代後半、一部の研究者は、抗うつ薬の服用を中止すると症状が現れるという事実は、抗うつ薬が依存症を引き起こしていることを意味すると考え、その症状を「離脱症候群」という言葉で表現した。抗うつ薬を服用している人は一般的に薬物を求める行動を示さないが、抗うつ薬を中止すると、ベンゾジアゼピンや他の向精神薬の離脱症状に見られるのと同様の症状が現れる。 ^{[37] [38]}そのため、一部の研究者は、同様の生理的依存と否定的な結果を伝えるために、中止よりも離脱という用語を推奨している。^[1]抗うつ薬を製造する製薬会社からの圧力により、「離脱症候群」という用語は、離脱とより一般的に関連付けられる他の薬と比較される可能性があるという懸念から、製薬会社、したがってほとんどの医師によって使用されなくなった。^[2]

2013年、集団訴訟ジェニファー・L・サアベドラ対イーライ・リリー・アンド・カンパニー^[39]がイーライ・リリーに対して提起され、シンバルタの添付文書には服用中止時の「脳の衝撃」やその他の症状に関する重要な情報が抜けていると主張した。 ^{[40]イーライ・リリーは、薬を処方した医師は潜在的な問題について警告を受けており、リリーと患者の間の中間的な医学的判断であるとして、「}学識ある仲介者の原則」に基づいて訴訟の却下を申し立てたが、2013年12月、リリーの却下申し立ては却下された。2014年12月、集団認定は却下された。2015年の2度目の認定の試みも失敗した。^[41]

• ベンゾジアゼピン離脱症候群