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| エイリアス | TNF、DIF、TNF-α、TNFA、TNFSF2、腫瘍壊死因子、TNF-α、腫瘍壊死因子、TNLG1F、腫瘍壊死因子α | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：191160; MGI : 104798;ホモロジーン: 496;ジーンカード：TNF; OMA :TNF - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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腫瘍壊死因子（TNF）は、以前はTNF-αとして知られており、免疫系を媒介し炎症を誘発する化学伝達物質です。[5] TNFは主に活性化マクロファージによって産生され、他の細胞上の標的受容体に結合することで炎症を誘発します。[6] TNFは、免疫系の化学伝達物質である免疫サイトカインである膜貫通タンパク質のファミリーである腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーです。[7] TNFの過剰な産生はいくつかの炎症性疾患で重要な役割を果たしており、これらの疾患の治療にはTNF阻害薬がよく使用されます。[8]
TNFは主にマクロファージによって産生されるが、 T細胞、B細胞、樹状細胞、肥満細胞など他のいくつかの細胞型でも産生される。病原体、サイトカイン、環境ストレスに反応して、他のタンパク質の合成に依存せずに急速に産生される。[9] TNFは最初にII型膜貫通タンパク質（tmTNF）として産生され、その後TNFアルファ変換酵素（TACE）によって可溶性形態（sTNF）に切断され、細胞から分泌される。[10] 3つのTNF分子が集まって活性ホモ三量体を形成するが、個々のTNF分子は不活性である。[10]
TNF が標的受容体である腫瘍壊死因子受容体 1 (TNFR1) と腫瘍壊死因子受容体 2 (TNFR2) に結合すると、標的細胞内でシグナル経路が誘発され、炎症反応が起こります。sTNF は TNFR1 のみを活性化しますが、tmTNF は TNFR1 と TNFR2 の両方を活性化でき[6]、さらに自身の細胞内で炎症シグナル経路を誘発します。[11] TNF の免疫系への影響には、白血球の活性化、血液凝固、サイトカインの分泌、発熱などがあります。[5] TNF は、中枢神経系の恒常性維持に寄与するなど、免疫系を超えた役割を果たします。[12]
TNFの過剰産生は、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の重要な要因であり、TNFが受容体に結合するのを阻害する薬剤によって効果的に治療できます。[8] TNFは、がん、肝線維症、アルツハイマー病などの他の疾患の病理にも関与していますが、TNF阻害による明確な利点はまだ示されていません。[13]免疫システムにおけるTNFの重要な複雑な役割のため、TNFを阻害すると、感染症のリスク増加や新しい形の自己免疫などの副作用が生じる可能性があります。[14]
歴史
発見
1890年代、ウィリアム・B・コーリーは、突然の丹毒の発作で癌患者が治癒したという逸話に基づいて、細菌感染が腫瘍、特に肉腫に対して有益な効果があるという理論を立てた。コーリーは、加熱殺菌した連鎖球菌とバチルス・プロディジオサスの細菌毒素の混合物を癌患者の腫瘍内および周囲に注射して腫瘍を出血させることで、腫瘍を治療することに成功した。しかし、この治療法の効果は一定ではなく、繰り返し注射すると悪寒や発熱などの重篤な副作用が起こり、治療は中止された。[15]
1930年代から1940年代にかけて、Shearらは大腸菌とセラチア・マルセセンスの細菌毒素から活性腫瘍出血因子を単離した。彼らは、この因子であるエンドトキシンを肉腫を患ったマウスに注射すると、腫瘍の成長を抑制したり、腫瘍の退縮を引き起こしたりできることを実証した。[16] しかし、腫瘍の退縮は非常にばらつきが大きく、エンドトキシンの投与量が少ない方が投与量が多い場合よりも効力が高くなることが多かったり、マウスの群れ全体がエンドトキシンに耐性を示したりした。[17]
1975年、エリザベス・カースウェルとロイド・オールドらは、エンドトキシン処理したマウスの血清を他のマウスに注入して、エンドトキシンの腫瘍殺傷特性を調査した。彼らは、バチルス・カルメット・ゲラン（BCG）に感染したマウスをエンドトキシンで処理すると、他のマウスの肉腫を殺す血清が生成されることを発見した。一方、感染していないマウスをエンドトキシンで処理すると、肉腫を殺さない血清が生成された。このことから、著者らは、腫瘍殺傷血清にはエンドトキシンではなく、宿主によって生成された別の細胞傷害性因子、腫瘍壊死因子（TNF）が含まれていると結論付けた。BCGに感染したマウスはマクロファージの産生増加により脾臓が肥大していたため、著者らは、エンドトキシンにさらされるとマクロファージからTNFが放出されると推論した。[18]
TNFは生きたマウスの体内で肉腫を殺すだけでなく（in vivo）、細胞培養中の腫瘍細胞株であるL-929細胞も殺しました（in vitro）。マウスを育てるのは不便なので、in vitroでのL-929細胞に対する細胞毒性がTNF検出の標準技術となりました。[19] TNFが癌細胞株や異常細胞株に対しては細胞毒性があるが、正常細胞株にはないという発見から、癌治療に使えるのではないかという期待が高まりました。[18]
分離、配列決定、発現
1984 年 8 月、ジェネンテック社のBharat Aggarwalらはヒト TNF を精製し、その特徴を明らかにした。TNF は、エンドトキシンに似た食細胞刺激剤であるホルボールミリステートアセテート (PMA) を用いてヒト細胞株HL-60を培養して生成された。TNF は、制御細孔ガラスビーズ、DEAEクロマトグラフィー、モノ Q クロマトグラフィー、および逆相 HPLCを使用して精製された。逆相 HPLC を使用して精製された TNF は、 SDS-PAGEによって分子量が 17,000 kDa であると判定されたが、非変性条件下で TSK-HPLC を使用して精製された TNF は、およそ 45,000 kDa であると判定され、TNF が天然にオリゴマーとして存在することを示唆している。TNF のアミノ酸配列はエドマン分解を使用して決定され、リンホトキシン-αのアミノ酸配列と有意な相同性を持つ 157 アミノ酸の配列が明らかになった。[20]
同じ月に、同じくジェネンテックのペニカらはヒトTNFのcDNAの配列を決定した。PMAによって誘導されたHL-60細胞のmRNAからcDNAライブラリが構築された。TNFアミノ酸配列の一部のコドンを推測して構築された42塩基長のDNAプローブが、cDNAライブラリのスクリーニングに使用された。一致するcDNAの配列が決定され、成熟TNFの157アミノ酸に続く76アミノ酸の前配列が明らかになった。著者らは、TNFは最初にシグナルペプチドを含むより大きな前駆体形態に合成され、その後、より小さな成熟形態として処理されて放出されると推測した。著者らはまた、大腸菌でTNFを合成し、 in vitroでL-929細胞に対して、 in vivoでマウス肉腫に対してその細胞毒性を検証した。[21]
生理学的影響
1981 年 6 月、イアン A. クラークらは、マラリアを引き起こす寄生虫に感染した健康なマウスが、エンドトキシンで治療するとマラリアのような症状を呈し、TNF を放出することを発見しました。一方、感染していないマウスにエンドトキシンを注射しても TNF は放出されませんでした。これらの結果とマラリア患者の血清中のエンドトキシンの存在の証拠を合わせて、著者らはマラリア感染時に TNF が放出され、マラリア症状を引き起こす役割を果たしている可能性があると提唱しました。[22]
1985年、ケビン・J・トレイシー、イアン・ミルサーク、アンソニー・セラミは、TNF抗血清を介してTNFから免疫化されたマウスはエンドトキシンの致死効果に抵抗性を示し、TNFがエンドトキシン致死性のメディエーターの1つであることを示した。[23] 1986年、ケビン・J・トレイシーとブルース・ビュートラーは、TNFを注射されたマウスが低血圧、代謝性アシドーシス、血液濃縮、死亡などのエンドトキシン中毒の一般的な症状を示すことを実証し、これを確認した。 [24]
1991年、マイケル・グッドマンは、TNFを注射されたマウスの骨格筋でチロシンと3-メチル-L-ヒスチジンの放出レベルが増加したことを実証し、TNFが筋肉の分解を誘発することを示しています。[25] 1996年、ステッファールらは、マウスTNFを注射されたマウスが発熱することを実証し、TNFが発熱物質であることを決定的に証明しました。以前の研究では、マウスにマウスTNFではなくヒトTNFを使用したため、決定的な結果が得られませんでした。[26]
TNFの筋肉の消耗やエンドトキシンショックなどの副作用により、癌の治療に使用できるという期待は薄れました。[19]
カケクチンとの同定
1981 年 9 月、川上正伸とアンソニー・セラミは、動物に注入されたエンドトキシンが高脂肪血症と呼ばれる血液中高濃度脂肪を引き起こす傾向を調査しました。この症状は、血流中の脂肪を分解する酵素であるリポタンパク質リパーゼ (LPL) の欠乏によって引き起こされることが知られていました。彼らはエンドトキシンを投与されたマウスの血清を他のマウスに注入し、受容体マウスがエンドトキシン自体に耐性を持っていたとしても、血清が受容体マウスの LPL 活性を低下させることを発見しました。これにより、著者らは、高トリグリセリド血症はエンドトキシンではなく、エンドトキシンに反応して宿主によって生成されるカケクチンと呼ばれる媒介因子によって引き起こされると推測しました。著者らはまた、主にマクロファージからなるエンドトキシンでインキュベートされた滲出細胞が、マウスの LPL 活性を低下させる培地を生成することを発見しました。これは、カケクチンがエンドトキシンに反応してマクロファージから分泌されたことを示している。[27]
1985年、ビュートラーらは、マウスカケクチンがL-929細胞に対してTNFと同様の細胞毒性を持ち、またヒトTNFとほぼ同一のN末端アミノ酸配列を持つことを実証し、カケクチンとTNFが同じタンパク質であることを証明した。カケクチン（現在のTNF）は特定のタンパク質、リポタンパク質リパーゼの生合成を抑制することが知られているため、著者らはTNFの細胞毒性メカニズムも同様に作用すると推測した。[28]
命名法
1968年、リンパ球から分泌される細胞毒素であるリンフォトキシンが発見されました。TNFとリンフォトキシンにはいくつかの類似点がありました。どちらもL-929細胞を殺す能力に基づいて検出され、どちらも2つの既知のTNF受容体TNFR1とTNFR2に結合でき、両方のタンパク質は重要な遺伝的およびアミノ酸の相同性を共有していました。TNFとリンフォトキシンの類似性により、TNFはTNF-αに、リンフォトキシンはTNF-βに非公式に改名されましたが、公表された根拠は、どちらも同じ方法で検出されたというものでした。[19]
1993年、膜貫通タンパク質ではないリンフォトキシンが、リンフォトキシンβと呼ばれる別の膜貫通糖タンパク質と複合体を形成して細胞膜上に存在することが発見されました。[29]リンフォトキシンはリンパ器官の発達に重要な役割を果たすことも発見され、その生物学的機能はTNFとは区別されました。これらの開発の結果、TNF-βはリンフォトキシンαに改名され、TNF-αはTNFに改名されました。[19]ただし、一部の論文ではTNF-αという用語が引き続き使用されています。[30]
遺伝子
ヒトTNF遺伝子は染色体6p21.3にマッピングされ、主要組織適合遺伝子複合体のクラスIII領域に存在する。これはHLA-B遺伝子座の250キロベースセントロメア、HLA-DRの850キロベーステロメア、リンフォトキシンα遺伝子の1,100塩基対下流にある。[31] TNF遺伝子は2,762塩基対の長さで、1,669ヌクレオチドからなる成熟mRNAを生成する。 [32]近位プロモーター領域は約200塩基対の長さである。[9] TNFは腫瘍壊死因子スーパーファミリーではTNFSF2として示される。[33]
転写された領域
転写領域には、3つのイントロンで区切られた4つのエクソンが含まれており、一次転写産物では合計2,762塩基対、mRNAでは1,669塩基対になります。[32] mRNAは、 TNFタンパク質には含まれない5'非翻訳領域、膜貫通型TNFには存在するが可溶性TNFには存在しない膜貫通部分、可溶性部分、および3'非翻訳領域の4つの領域で構成されています。可溶性部分の80%以上が最後のエクソンに含まれ、膜貫通部分は最初の2つのエクソンに含まれています。3'非翻訳領域には、TNFの翻訳を制御するAUリッチエレメント（ARE）が含まれています。 [34]刺激されていないマクロファージでは、さまざまなタンパク質がAREに結合してTNF mRNAを不安定化し、TNFの翻訳を抑制します。活性化されると、TNFの翻訳は抑制されません。[35]
表現
TNF遺伝子は主にマクロファージで発現しているが、 T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、樹状細胞、線維芽細胞でも発現している。TNF遺伝子は即時型早期反応遺伝子でもあり、その活性化は迅速で、他のタンパク質の合成に依存しない。[9]
TNFは、感染、炎症、またはストレスのシグナルに反応して活性化されます。このような刺激は、細菌性エンドトキシン、ウイルス、原生動物、スーパー抗原、ポリヒドロキシアルカン酸、ウイルスRNAなど、病原性のものが多いです。刺激には、イオノフォア、ミトゲン、抗CD3、シリカ粒子など、非病原性のものもあります。TNFは、インターロイキン-1、インターロイキン-2、GM-CSF、TNF自体などの他のサイトカインや、放射線、浸透圧ストレス、高血糖などの環境ストレスによっても活性化されます。[9]
これらの刺激は、NF-κB、NFAT、c-jun、ATF-2、Ets、Elk-1、Sp1などのさまざまな転写因子の活性化を引き起こし、それらが核に移行してTNFの転写を開始します。TNFの発現を制御する転写因子は、細胞の種類と刺激によって異なります。[9]
エンハンセオソーム転写
TNF遺伝子の発現はエンハンセオソームを介して制御され、そこでは複数の転写因子とコアクチベーターが高次構造を形成して転写を活性化します。転写領域の前の約200塩基対に及ぶ近位プロモーター領域には、複数の転写因子結合部位が含まれており、その多くは複数のタイプの転写因子を認識できます。[9]
エンハンセオソームの構成は核内のNFATの濃度に依存する。NFATレベルが高い場合（例えばイオノマイシン刺激を受けたT細胞の場合）、エンハンセオソームは主にNFAT結合部位に結合したNFATから構成される。NFATレベルが低い場合、エンハンセオソームは主に互換性のある結合部位に結合したSp1とEts/Elkタンパク質から構成される。[9]
さらに、近位プロモーター領域にはサイクリックAMP応答エレメント（CRE）が含まれています。これは、 ATF-2とc-junのヘテロ二量体の結合部位であり、あらゆる細胞タイプと状態でTNFを活性化するために重要です。CREと近くの転写因子はコア複合複合体を形成し、遠くの転写因子はアンカー複合体を形成します。コア複合体とアンカー複合体は一緒になって、コア活性化因子と転写機構との相互作用を安定化します。近位プロモーター領域には、転写を助けるTATAボックスも含まれています。 [9]
エンハンセオソームの柔軟性により、TNF遺伝子は幅広い細胞タイプや刺激によって活性化される。[9]
その他の転写因子
転写因子NF-κBは、TNFの遺伝子発現を制御する上で重要な役割を果たすことが示されている。しかし、NF-κBがプロモーター領域の部位に直接結合してTNF転写を活性化するのか、それとも二次的な効果を介して活性化するのかは不明である。ヒトTNFプロモーター領域で潜在的なNF-κB結合部位として特定された6つの配列のうち、近位プロモーター領域にあるのは1つだけである。さらに、これらの結合部位の欠失または変異は、エンドトキシン誘導によるTNF遺伝子の活性化に影響を与えないことから、NF-κBはプロモーターに直接結合してTNF発現に影響を与えない可能性がある。[9]
bZIP、STAT、IRFファミリーのタンパク質やエンドトキシン誘導TNF-α因子（LIPAF）など、他の転写因子もTNF遺伝子発現に影響を与える可能性があることがわかっています。しかし、それらがTNF遺伝子発現に及ぼす影響はまだ十分に研究されていません。[9]
クロマチン構造による制御
TNF遺伝子発現は、DNAが巻き付いているヒストンの修飾によって制御されます。TNFの活性化は、ATF-2、CBP/p300、p/CAF、GCN5など、DNA構造を緩和して遺伝子発現を高めるタンパク質である複数のヒストンアセチルトランスフェラーゼに関連しています。ヒストンのメチル化もTNF遺伝子発現を制御することが示されており、TNF発現細胞の刺激後のTNFプロモーターにおけるヒストンH3のリジン4のメチル化などがその例です。[9]
TNF遺伝子の発現は、 DNA分解酵素過敏性部位（HSS）の存在によっても制御されます。HSSは、凝縮されていないクロマチン領域であり、DNA結合タンパク質がアクセスできます。いくつかの研究では、TNFを発現する細胞ではTNFプロモーターと遺伝子領域にHSSが存在し、TNFを発現しない細胞では存在しないことが示されています。他の研究でも、細胞を誘導するために使用される刺激剤に応じて、TNFプロモーターと遺伝子領域にHSSが存在することが示されています。[9]
長距離染色体内および染色体間相互作用もTNF遺伝子発現を制御することがわかっています。たとえば、活性化T細胞では、TNFプロモーターはHSS+3およびHSS-9と相互作用し、遠位エンハンサーをTNFプロモーターに近づけ、エンハンサー複合体の局所濃度を高めます。これらの相互作用はTNF遺伝子を環状化し、転写機構のリサイクルを可能にし、T細胞でのTNFの迅速かつ早期の発現を可能にします。[9]
進化
TNF遺伝子とリンフォトキシンα遺伝子は、無顎類と顎口類が分裂する前の脊椎動物の進化の初期に発達した共通の祖先遺伝子から派生したと考えられている。この祖先遺伝子は無顎類の祖先からは脱落したが、顎口類の祖先には残った。顎口類の進化の過程で、この祖先遺伝子はTNF遺伝子とリンフォトキシンα遺伝子に複製された。[33]
このように、TNF / リンフォトキシン-α祖先遺伝子はさまざまな顎口類種に見られるが、顎口類種の一部にのみTNF遺伝子が含まれている。TNF遺伝子は魚類、哺乳類、鳥類、両生類に見つかっている。ダニオなどの一部の魚種にはTNF遺伝子の重複が含まれていることがわかっている。[33]
TNF遺伝子は哺乳類間で非常に類似しており、アミノ酸は233～235個に及ぶ。[36] TNF近位プロモーター領域も哺乳類間で高度に保存されており、高等霊長類間ではほぼ同一である。[9]魚類間のTNF遺伝子の類似性は低く、アミノ酸は226～256個に及ぶ。哺乳類のTNFと同様に、魚類のTNF遺伝子は抗原によってマクロファージ内で刺激されることが示されている。[36]すべてのTNF遺伝子は、TNFをその受容体に結合する上で重要な役割を果たすため、TNF相同ドメインと呼ばれる高度に保存されたC末端モジュールを有する。 [33]
タンパク質
ヒトTNFは、最初はtmTNFと呼ばれるII型膜タンパク質として生成され、TNFアルファ変換酵素（TACE）によってsTNFと呼ばれる可溶性形態に切断されます。tmTNFとsTNFはどちらも生理活性があり、ホモ三量体として組み立てられますが、単量体TNFは不活性です。[10]
膜貫通型
tmTNF は 233 個のアミノ酸から成り、重量は 26 kDa で、ホモ三量体として配置されています。tmTNF は、細胞間接触時に TNF 受容体に結合して、標的細胞と自身の細胞の両方に双方向にシグナルを送ります。tmTNF は TNFR1 と TNFR2 の両方に結合しますが、その活性は主に TNFR2 を介して媒介されます。すべてのタイプ II 膜貫通タンパク質と同様に、tmTNF はN 末端が細胞内を向き、C 末端が細胞外を向くように配置されています。[10]
tmTNFは、30アミノ酸の細胞内部分、26アミノ酸の膜貫通部分、および177アミノ酸の細胞外部分で構成されています。細胞内部分と膜貫通部分の境界にあるシステイン残基はパルミトイル化されており、より疎水性が高く、細胞膜に引き付けられます。細胞内部分には、種間で高度に保存されており、細胞へのシグナル伝達に不可欠なセリン残基が含まれています。これらのセリン残基もリン酸化されていますが、これがどのような役割を果たしているかは不明です。[10]
TACEによる切断により、細胞外部分の末尾の157アミノ酸がsTNFとして分泌される。残りのtmTNFはSPPL2Bによって再び切断され、細胞内ドメインが核に移行し、そこでインターロイキン-12の発現を誘発するなど、サイトカイン産生を調節すると考えられている。[10]
可溶性形態
sTNF は 157 個のアミノ酸から成り、重量は 17kDa、三角形のくさび形をしている。sTNF の二次構造は 10 本のβ ストランドと 1 本のα ヘリックスから成っている。三次構造は、ウイルスコートタンパク質の「ゼリーロール」構造モチーフに似た、反平行β サンドイッチとして配置された2 本の反平行β シートから成っている。上部の β シートは 3 本の長い β ストランドと 2 本の追加の β ストランドのループから成り、下部の β シートは長さが徐々に短くなる 5 本の β ストランドから成っている。下部の β シートの中央の β ストランドには C 末端の最後の 9 個の残基が含まれ、これを所定の位置に固定している。完全な C 末端は生物活性にとって不可欠であることが示されており、一方、生物活性を失うことなく N 末端から最大 8 個の残基を削除できる。ジスルフィド架橋は2つの最も長いシート間ループを接続します。[37]
tmTNFと同様に、sTNFもホモ三量体として配置され、円錐形を形成します。3つのsTNFモノマーは、エッジツーフェイスパッキングを使用して結合します。sTNFモノマーの上部シートは三量体円錐の外表面を形成し、下部シートは内表面を形成します。外表面には荷電した極性側鎖が含まれており、内表面は主に極性です。[37]
組み立てと分解
TNFモノマーは、まず部分的に折り畳まれていない三量体（三量体溶融球状体とも呼ばれる）を形成し、次にその三次構造を折り畳んでコンパクトな生物活性TNF三量体を形成することによってTNF三量体を形成する。[38] TNF三量体の組み立てと分解は可逆的であり、TNF二量体の蓄積を含む。[39]
TNF三量体の分解はTNF濃度とは無関係に一定速度で起こるが、TNF三量体の組み立てはTNF濃度とともに増加する。したがって、TNF濃度が高いとTNF三量体の濃度が高くなり、TNF濃度が低いとTNFモノマーと二量体の濃度が高くなります。[40]
小分子は、TNF三量体への移行を阻害する形状を持つ安定したTNF二量体を形成することが発見されました。不活性TNFモノマーと二量体の形状を変更することでTNF三量体の形成を阻害することは、活性TNF三量体に結合する現在のTNF阻害剤とは対照的に、TNFを阻害する代替メカニズムを提示します。[41]
TNFが機能的に異なる二量体と三量体を形成し、それらが平衡状態で共存する能力は、TNFがモルフィンであることを示唆している。しかし、オリゴマー形態間の遷移にはサブユニットへの解離が伴い、その後新しいオリゴマー形態に再結合する必要があるという要件など、TNFがモルフィンの基準を完全に満たしているかどうかは確立されていない。[42]
関数
TNF は、体の自然免疫反応の中心的なメディエーターです。[5] TNF は、受容体TNFR1およびTNFR2に結合することで、標的細胞で細胞生存または細胞死を誘発します。細胞生存反応には、細胞増殖と炎症シグナルの活性化が含まれますが、細胞死反応は、細胞の制御された死であるアポトーシス、または炎症を引き起こし、周囲の組織に干渉する、制御されていない死であるネクロプトーシスのいずれかです。TNF はデフォルトで細胞生存を誘発しますが、病原体による炎症経路の破壊、他のサイトカインとの共刺激、TNFR1 と TNFR2 間のクロストークなどの要因によって細胞死が誘発されることもあります。[6]さらに、膜貫通型 TNF (tmTNF) は逆シグナル伝達物質として機能し、細胞の種類と刺激物に応じて、自身の細胞内でさまざまな反応を引き起こします。[43]
TNFR1シグナル伝達
TNFR1 はほとんどの細胞型に存在し、tmTNF と sTNF の両方に結合します。TNFR1 は細胞質末端にデスドメインを含み、細胞死を誘発することができます。 [43] TNFR1 の活性化が細胞の生存を誘発するか細胞死を誘発するかは、タンパク質複合体の形成によって媒介されます。複合体 I は細胞の生存を、複合体 II は細胞死を誘発します。デフォルトでは、TNFR1 の活性化は細胞死ではなく細胞増殖と炎症を誘発します。これらの炎症経路には 3 つの細胞死チェックポイントが含まれており、それぞれが細胞死を防ぐのに重要です。[6]
TNF によって活性化されると、 TNFR1 はRIPK1とTRADD をリクルートして三量体化し、複合体 I を形成します。RIPK1 と TRADD はTRAF2、cIAP1とcIAP2、およびLUBAC をリクルートします。cIAP1 と cIAP2 はユビキチンリガーゼであり、K63 結合ユビキチン鎖を形成し、TAB2 と TAB3 を介して TAK1 をリクルートします。LUBAC もユビキチンリガーゼであり、 M1結合ユビキチン鎖を形成し、NEMOを介してIKKを引き付けます。TAK1 はMAPK経路と IKK を活性化し、次に標準的なNF-κB経路を活性化します。MAPK 経路と NF-κB 経路は核内の複数の転写因子を活性化し、細胞の生存、増殖、および炎症反応を引き起こします。複合体IはA20、CYLD、OTULINなどの脱ユビキチン化酵素によって負に制御され、複合体Iを不安定化する。[6]
複合体IIは、RIPK1および/またはTRADDが複合体Iから解離し、FADDと結合してカスパーゼ8を活性化し、細胞死を引き起こすときに形成されます。複合体IIaにはTRADDが含まれており、RIPK1なしでカスパーゼ8を活性化できますが、複合体IIbにはTRADDが含まれていないため、カスパーゼ8の活性化にはRIPK1が必要です。複合体Iの経路は、複合体IIが細胞死を誘導するのを防ぐ3つのチェックポイントを誘導します。[6]
最初のチェックポイントでは、IKK は複合体 I に結合している間に RIPK1をリン酸化して無効にします。これにより、RIPK1 に依存する複合体 IIb が無効になります。IKK は複合体 I のユビキチン化に依存しているため、cIAP1/2 および LUBAC の阻害、RIPK1 ユビキチン受容体部位の変異、A20 および OUTLIN の欠損など、ユビキチン化に影響を与える条件により、このチェックポイントが無効になる可能性があります。IKK チェックポイントを無効にすると、複合体 IIb が活性化され、アポトーシス、またはGSDMDの切断によるピロプトーシスが起こります。IKK チェックポイントを無効にすると、2 番目のチェックポイントを制御する NF-κB 経路が無効になり、複合体 IIa が間接的に活性化されることもあります。[6]
2番目のチェックポイントでは、NF-κB経路は、複合体IIaのカスパーゼ8の活性化を阻害するFLIPなどの生存促進遺伝子の発現を促進する。このチェックポイントは、シクロヘキシミドなどの翻訳阻害剤や、NF-κB経路を制御するIKK複合体の無効化によって無効化することができる。このチェックポイントの無効化は複合体IIaを活性化し、アポトーシスにつながる。[6]
3番目のチェックポイントでは、非致死性のカスパーゼ8がTNFR1シグナル伝達によって活性化され、複合体IIbに結合してRIPK1を切断し、無効にします。この形態のカスパーゼ8が細胞死を引き起こさない理由は不明です。カスパーゼ8の不活性化によるこのチェックポイントの無効化により、複合体IIbのRIPK1がRIPK3とMLKLに結合し、ネクロソームとも呼ばれる複合体IIcが形成されます。その後、ネクロソームはネクロプトーシスを引き起こします。[6]
TNFR2シグナル伝達
TNFR1とは異なり、TNFR2は、内皮細胞、線維芽細胞、ニューロンおよび免疫細胞のサブセットなど、限られた細胞タイプで発現しています。TNFR2はtmTNFによってのみ完全に活性化され、sTNFによる活性化は部分的に阻害されます。TNFR1とは異なり、TNFR2はデスドメインを持たないため、細胞死を直接誘導することはできません。したがって、TNFR2の活性化はほとんどの場合、細胞の生存につながります。細胞生存は、細胞内の状態とTNFR1のシグナル伝達プロセスに応じて、標準的なNF-κB活性化を介して炎症反応を引き起こすか、非標準的なNF-κB活性化を介して細胞増殖につながる可能性があります。TNFR2は、TNFR1の細胞死チェックポイントを破壊することで間接的に細胞死を引き起こすこともできます。[43]
tmTNF に結合すると、TNFR2 は三量体化し、TRAF2 だけでなく TRAF1 または TRAF3 も直接リクルートします。TRAF2 は TNFR2 シグナル伝達複合体の中心であり、cIAP1/2 をリクルートします。細胞内にNIKが蓄積している場合、TRAF2/3 と cIAP1/2 は不活性な NIK との複合体として形成される可能性があります。TRAF2/3 が TNFR2 に結合すると、結合した NIK が活性化され、次にIKKα が活性化されます。これにより、p100とRelB がヘテロ二量体に処理され、非標準的な NF-κB 経路が活性化され、細胞増殖につながります。p100 と RelB の発現は、TNFR1 による標準的な NF-κB 経路の活性化によって増強されます。このようにTNFR2の非典型的なNF-κB活性化はTNFR1による典型的なNF-κB活性化と細胞内のNIKの蓄積に依存している。[43]
TNFR2はNF-κBの標準的な経路を活性化することもできるが、これは非標準的なNF-κBの活性化ほど一般的ではない。TNFR2による標準的なNF-κB経路の活性化の詳細は不明である。おそらく、TAK1とIKKはTRAF2 / TRAF1/3 / cIAP1/2シグナル伝達複合体によってリクルートされ、それが標準的なNF-κB経路を活性化すると考えられる。[43]
TNFR2は、非標準的なNF-κB経路の一部としてcIAP1/2を分解することで間接的に細胞死を誘導することができる。cIAP1/2の分解はTNFR1シグナル伝達複合体のユビキチン化に影響を与え、IKKの機能を阻害する。これによりTNFR1のIKK細胞死チェックポイントが無効になり、細胞死が誘導される。[6]
逆シグナリング
tmTNFは受容体として働き、TNFR1またはTNFR2に結合すると自身の細胞内の経路を活性化します。tmTNF逆シグナル伝達は、リガンドと細胞の種類に応じて、アポトーシス、アポトーシス抵抗性、炎症、または炎症抵抗性を誘導します。[11]
Bリンパ腫細胞などの腫瘍細胞では、tmTNF逆シグナル伝達がNF-κB活性を高め、細胞生存とアポトーシス抵抗性を高めることが示されています。ナチュラルキラー細胞では、tmTNF逆シグナル伝達は、パーフォリン、グランザイムB、Fasリガンド、およびTNFの発現を増加させることで細胞傷害活性を高めます。T細胞では、tmTNF逆シグナル伝達によるJNK経路の活性化が細胞周期阻害とアポトーシスにつながる可能性があります。[11]
単球では、tmTNF は sTNF に対する単球の炎症反応を媒介する二重の役割を果たすことが示されています。単球が sTNF によって活性化される前に tmTNF 逆シグナル伝達が発生すると、sTNF に対する単球の炎症反応が強化されます。単球が sTNF によって活性化された後に tmTNF 逆シグナル伝達が発生すると、炎症反応は軽減されます。[11]一方、tmTNF 逆シグナル伝達はエンドトキシンに対する単球の炎症反応を軽減します。この効果は、tmTNF が JNK およびp38経路を活性化し、TGF-β の産生を誘導し、エンドトキシンのシグナル伝達経路を妨害することによって発生します。[11]
免疫反応
自然免疫系は、エンドトキシンや二本鎖ウイルスRNAなどの病原体関連分子パターン（PAMP）が免疫細胞のパターン認識受容体（PRR）に結合し、免疫調節性サイトカインを分泌することで活性化されます。 IL-1、IL-6、IL-8、TNFなどのこれらのサイトカインは、主にマクロファージや樹状細胞などの単核食細胞によって分泌されます。これらは主に白血球や血管の内皮細胞に作用して、早期の炎症反応を促進します。[5]
TNF は急性炎症を制御する主要なサイトカインですが、その機能の多くは他のサイトカイン、特に IL-1 と共有されています。TNF は TNF 受容体に結合することで、内皮細胞を刺激して血液凝固を誘導し、血流を遮断して微生物の拡散を防ぐ、内皮細胞とマクロファージを刺激して白血球を引き付けるケモカインを分泌する、IL-1 など他のサイトカインの分泌を刺激する、好中球とマクロファージを活性化する、肝臓を刺激してC 反応性タンパク質などの急性期タンパク質を生成する、筋肉と脂肪の異化を誘導してエネルギーを生成する、線維症としても知られる瘢痕組織の形成を刺激するなどの機能を果たすことができます。サイトカインの分泌を誘導することに加えて、TNF 自体がサイトカインによって誘導され、炎症シグナルのカスケードが可能になります。TNF が多すぎると敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。[5]
TNF の機能の多くは、MAPK や NF-κB などの炎症シグナル伝達経路を介して媒介されます。多くの病原体は、細胞を乗っ取って炎症経路を妨害することで免疫反応を阻止しようとします。これに対して、TNFR1 シグナル伝達経路には、炎症経路の活動によって阻害される細胞死経路があります。細胞の炎症経路が妨害されると、細胞死経路は阻害されなくなり、細胞死が引き起こされます。これにより、病原体が細胞内で複製されるのを防ぎ、免疫系に警告を発します。[6]
さらに、TNF は発熱を誘発し、体が感染症と闘うのを助けます。TNF は、サイトカインインターロイキン-1およびインターロイキン-6の放出を誘発するか、PLA2などの他のメディエーターを介して発熱を誘発します。TNF またはそのメディエーターは、血流の循環を介して、または視床下部付近のマクロファージおよび内皮細胞からの分泌を介して視床下部に到達します。TNF は、肝臓の一次迷走神経終末を刺激してニューロンにノルエピネフリンを分泌するように信号を送り、発熱を誘発することもできます。これらの経路はすべて、視床下部のOVLTと相互作用して体温を上昇させるプロスタグランジンの合成に至ります。 [44]
中枢神経系
TNFはグリア細胞、ミクログリア細胞、アストロサイト、ニューロンなど中枢神経系の様々な細胞で発現しており、恒常性の維持に重要な役割を果たしている。[12]
TNFはTNFR1シグナル伝達を介して、ニューロン内のAMPA受容体とNDMA受容体の表面発現を増加させ、シナプス伝達を強化する。TNFはまた、 GABAA受容体の表面発現を減少させ、抑制性シナプスの活性を低下させる。TNFはまた、アストロサイトによる興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸と亜鉛結合タンパク質であるS100Bの放出を調節することができる。TNFによるニューロンの興奮と抑制の調節は、TNFがシナプスのスケーリングと可塑性において役割を果たしていることを示す。[12]
TNFはTNFR2シグナル伝達を介してオリゴデンドロサイトの増殖と成熟を促進し、神経細胞の周囲に保護的なミエリン鞘を生成します。一方、TNFはオリゴデンドロサイト前駆細胞がアストロサイトと接触すると細胞毒性を発揮します。[12]
味覚知覚
感染症や自己免疫疾患などの際の炎症性サイトカインの過剰レベルは、食欲不振や食事摂取量の減少と関連している。TNFは苦味に対する感受性を高めることで食事摂取量を減らすと考えられているが、その正確なメカニズムは不明である。[45]
臨床的意義
自己免疫
TNFの過剰産生は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、乾癬、非感染性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患の病理において重要な役割を果たしている。[8]これらの疾患では、環境要因や遺伝子変異に反応して免疫細胞がTNFを誤って分泌する。その後、TNFは炎症反応を引き起こし、正常な組織を損傷する。TNF阻害剤はこれらの疾患の治療に使用され、多くの場合、高い有効性を示している。[6]
TNF は、標的細胞内の炎症経路を活性化するだけでなく、細胞死を誘発することでも炎症性疾患に寄与します。細胞死は、死にゆく細胞の細胞内成分を近隣細胞にさらすことで炎症を引き起こします。さらに、皮膚や腸の上皮細胞の死はバリアの完全性に影響を及ぼし、微生物が組織に侵入して炎症を誘発する可能性があります。炎症性疾患において TNF が細胞死を引き起こすのは、干渉性サイトカインのレベルの上昇、TNFR2 シグナル伝達のレベルの上昇、または細胞死チェックポイントを無効にする遺伝子変異によるものと考えられています。動物モデルでは、細胞死の活性化だけで自己炎症性疾患を引き起こすのに十分です。TNF の細胞死経路を特異的に標的とする薬剤は、自己炎症性疾患に対する有効性が評価されています。[6]
癌
TNFは当初、腫瘍、特に肉腫を殺す物質として発見されました。しかし、TNFは腫瘍細胞の増殖または死を誘発する能力があるため、現在では癌において促進因子と阻害因子の両方の役割を果たすことが知られています。TNFが癌においてどのような役割を果たすかを決定する正確なメカニズムは不明です。一般的に、TNFは癌の促進因子であると考えられています。[46]
一部の癌では、TNF は主に局所的に、繰り返し、高濃度で注入された場合に阻害作用を示すことが示されています。TNF の副作用のため、潜在的な TNF 癌治療は、全身への曝露を最小限に抑えながら腫瘍への細胞毒性を最大化することを目指しています。一部の治療法は、TNF で治療する前に腫瘍の細胞生存経路を阻害することで細胞毒性を高めます。他の治療法は、免疫サイトカインとしても知られる抗体-TNF 融合を使用して TNF 活性を局所化します。局所 TNF 治療は腫瘍退縮を誘導することが示されているが、完全寛解を誘導することはまれです。TNF の全身投与は、有効性が低く、副作用が多いことが示されています。[46]
多くの癌において、TNF は支持的な役割を果たしていると考えられています。TNF の発現レベルが高いほど癌が進行しており、TNF の発現は病気の早期段階から腫瘍細胞に見られます。TNF の発現は転移を促進する白血球の動員につながるだけでなく、腫瘍の生存、浸潤、転移を促進する経路を直接活性化します。インフリキシマブやエタネルセプトなどの TNF 阻害剤は、ほとんどの進行癌や転移癌では反応を誘発しませんでしたが、いくつかの研究では病気の安定化が示されています。[46]
感染症
TNFは感染症に対する自然免疫反応において重要な役割を果たしている。したがって、TNF阻害剤の使用は、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルスなどの感染リスクの増加と関連している。[47]
逆に、TNFはHIV感染者のT細胞のアポトーシスを誘導することでHIVの進行に役割を果たしている。TNF阻害は感染を悪化させることなくHIVの臨床的改善をもたらしたと報告されているが、データは限られている。[47]
敗血症
TNFは、自然免疫系と血液凝固をアップレギュレーションする能力があるため、敗血症の重要な原因であると考えられています。動物では、TNFを注射すると、敗血症に似た心臓、肺、腎臓、肝臓の機能障害を引き起こす可能性があります。しかし、敗血症を患っている人間では、TNFは一貫して上昇しません。[48]
TNF阻害剤はマウスの敗血症治療に有効性を示したが、ヒトの敗血症治療では結果がまちまちであった。これは、TNFが免疫系で果たす二重の役割によるものと考えられている。TNFを阻害すると、敗血症を引き起こす重度の炎症が軽減されるが、同時に免疫系の感染抵抗能力も阻害される。TNF阻害剤は、死亡確率が高い重度の敗血症の場合により効果的であると仮定されている。[48]
肝線維症
TNFは肝臓の損傷や炎症において重要な役割を果たしているが、肝線維症におけるその役割については議論がある。TNFは肝星細胞（HSC）の活性化と生存に寄与し、肝線維症の主な原因であると考えられている。一方、TNFはin vitroでα1型コラーゲンの発現とHSCの増殖を抑制し、肝線維症を抑制するはずである。一般的に、TNFはHSCの生存を促進することで肝線維症を促進すると考えられている。[49]
さらに、肝障害と線維化を引き起こす最初のイベントである肝細胞死は、TNFによって誘発される可能性があるが、この関係は不明である。TNF注射だけでは、生体内で肝細胞死は誘発されない。しかし、TNF注射がC型肝炎ウイルス感染時などの生存経路阻害と組み合わされると、TNFは肝細胞死と急性肝不全を誘発する。死んだ肝細胞の残骸はHSCとクッパー細胞によって消費され、 TGF-βなどの線維化促進因子を分泌するとともに、さらなる肝細胞死を促進する。[49]
TNF阻害剤は肝線維症の治療には使用されません。アルコール性肝炎の臨床試験では、TNF阻害剤は有意な効果を示しませんでした。[49]
インスリン抵抗性
TNF はインスリン受容体基質 1 (IRS1)を阻害することでインスリン抵抗性を促進する。通常、IRS1 はインスリンによって活性化されるとチロシンリン酸化され、細胞内のグルコース取り込みを増加させる。このプロセスは、TNF が IRS1 のセリンリン酸化を誘導し、IRS1 をインスリン阻害剤に変換すると中断される。TNF 誘導性インスリン抵抗性は肥満の場合によく見られ、 2 型糖尿病につながる可能性がある。肥満のヒトおよび動物の脂肪組織では TNF がアップレギュレーションされていることがわかっているが、肥満がなぜ高い TNF レベルを誘導するのかは不明である。[50]
非アルコール性脂肪肝疾患
TNFは非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の発症に重要な役割を果たしている。肝臓に脂肪が蓄積すると、脂肪肝と呼ばれ、肝細胞、クッパー細胞、浸潤免疫細胞がTNFを分泌する。TNFは肝臓の脂肪蓄積、炎症の長期化、インスリン抵抗性を促進することでNAFLDに寄与すると仮定されている。臨床研究では、TNFレベルがNAFLDの重症度と相関していることが示されているが、他の研究ではそうでないことがわかっている。TNFをダウンレギュレーションする薬理学的戦略はNAFLDに好ましい効果を示しているが、TNF阻害剤の有効性はまだ評価されていない。[51]
筋肉の衰え
癌などの炎症を引き起こす病気はTNFレベルを上昇させ、筋肉の消耗に寄与する。TNFはNF-κB経路を活性化し、NF-κB経路はユビキチン-プロテアソーム経路を活性化してタンパク質を分解し、またタンパク質再生を担う衛星細胞の活性化を阻害することで、筋肉の消耗に寄与する。しかし、臨床研究ではTNF阻害剤は筋肉の消耗に対する効果が限られており、これは筋肉の消耗が多因子的であるためと考えられる。[52]
エクササイズ
運動中、TNF阻害因子であるIL-6のレベルが急速に上昇し、抗炎症効果をもたらします。その後、 TNFを阻害するIL-10と可溶性TNF受容体のレベルが上昇します。中程度の運動ではTNFレベルは上昇しませんが、激しい運動ではTNFレベルが2倍に上昇し、炎症誘発効果を引き起こすことが示されています。しかし、この炎症誘発効果は、50倍に増加する可能性のあるIL-6の抗炎症効果によって上回られます。定期的な運動は、長期的にはベースTNFレベルを低下させることが示されています。したがって、運動は一般的にTNFを阻害すると考えられており、これが運動の全体的な抗炎症効果に寄与しています。[53]
神経炎症
中枢神経系では、TNFは主にマクロファージの一種であるミクログリアによって産生されるが、ニューロン、内皮細胞、免疫細胞によっても産生される。過剰なTNFは興奮毒性の神経細胞死を引き起こし、グルタミン酸レベルを上昇させ、ミクログリア細胞を活性化し、血液脳関門を破壊することで神経炎症に寄与する。その結果、TNFは神経サルコイドーシス、多発性硬化症、神経ベーチェット病などの神経炎症に関連する中枢神経系疾患において重要な役割を果たすと考えられている。[54]
逆説的に、TNF阻害薬はニューロンの脱髄を引き起こし、多発性硬化症の症状を悪化させる可能性がある。これは、中枢神経系におけるTNFの恒常性維持機能、特にTNFR2を介したニューロン髄鞘形成によるものと考えられている。TNFR1の選択的阻害は、動物モデルで良好な結果を示している。[54]
TNF 誘発性神経炎症もアルツハイマー病と関連付けられており、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイド β プラークとタウタンパク質の過剰リン酸化に寄与していると考えられています。TNF 阻害剤はアルツハイマー病の発症リスクの低減と関連付けられてきました。いくつかの研究では、TNF 阻害剤がアルツハイマー病患者の認知機能をわずかに改善することが示されているものの、より大規模な研究が必要です。TNF 阻害剤は血液脳関門を通過できないため、体全体の TNF レベルが低下すると、脳内の TNF レベルも低下すると考えられています。[55]
罠
TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）では、TNFR1の遺伝子変異により、TNFR1とTNFの結合が不完全になるとともに、TNFR1の脱落が不完全となり、TNFR1シグナル伝達が弱まるメカニズムが起こります。これが周期性炎症を引き起こしますが、正確なメカニズムは不明です。エタネルセプトなどのTNF阻害剤は症状を軽減する効果が部分的に示されていますが、アダリムマブやインフリキシマブなどの他のTNF阻害剤は症状を悪化させることが示されています。[56]
薬理学
TNF阻害剤
TNF阻害剤は、TNFの1つまたは両方の形態に結合して、受容体への結合を阻害することによって作用する。さらに、それらはtmTNF逆シグナル伝達を誘発してアポトーシスを誘導し、TNF発現細胞を排除することができる。[54]インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブなどのモノクローナル抗体もあれば、エタネルセプトのようにTNFR2結合領域を含むデコイ融合タンパク質であるものもある。 [8]
TNFを特異的に標的とする低分子化合物や、オゾラリズマブなどの免疫原性の低いモノクローナル抗体など、新たなTNF阻害剤が開発されている。[8]
稀に、TNFの抑制により、新しい形の「逆説的」自己免疫が発症することがある。TNFの欠如は、他のサイトカインの過剰発現を引き起こし、T細胞の蔓延を増幅することで、逆説的自己免疫を促進すると考えられている。[14]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における腫瘍壊死因子アルファ
- PDBe-KBのUniProt : P01375 (腫瘍壊死因子)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
