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分子生物学において、TATAボックス（ゴールドバーグ・ホグネスボックスとも呼ばれる）[ 1 ]は、古細菌および真核生物の遺伝子のコアプロモーター領域に見られるDNA配列である。[ 2 ] TATAボックスの細菌相同体はプリブナウボックスと呼ばれ、より短いコンセンサス配列を持つ。
TATAボックスは非コードDNA配列（シス調節エレメントとも呼ばれる）と考えられています。これは、TとAの塩基対が繰り返される共通配列を含むことから「TATAボックス」と呼ばれています。[ 3 ]「ボックス」という用語の由来は不明です。1980年代、マウスゲノムの遺伝子座のヌクレオチド配列を調査中に、ホグネスボックス配列が見つかり、-31の位置に「囲まれました」。[ 4 ]共通ヌクレオチドと代替ヌクレオチドを比較したとき、相同領域は研究者によって「囲まれました」。[ 4 ]配列を囲むことで、「ボックス」という用語の由来が明らかになります。
TATAボックスは、1978年に 真核生物のプロモーターの構成要素として初めて同定されました[ 1 ] 。TATAボックスを含む遺伝子では、TATAボックスで転写が開始されます。TATAボックスは、一部の真核生物遺伝子において、 TATA結合タンパク質（TBP）やその他の転写因子の結合部位です。RNAポリメラーゼIIによる遺伝子転写は、エンハンサーやサイレンサーなどの長距離調節エレメントによるコアプロモーターの調節に依存しています[ 5 ] 。転写の適切な調節がなければ、真核生物は環境に適切に対応できません。
TATAボックスの開始の配列とメカニズムに基づいて、このコンセンサス配列への挿入、欠失、点変異などの変異は表現型の変化を引き起こす可能性があります。これらの表現型の変化は、その後、疾患表現型に発展する可能性があります。TATAボックスの変異に関連する疾患には、胃癌、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、失明、βサラセミア、免疫抑制、ジルベール症候群、HIV-1などがあります。TATA結合タンパク質（TBP）は、ウイルス転写の手段としてウイルスの標的となる可能性もあります。 [ 6 ]
TATAボックスは、1978年にアメリカの生化学者デイビッド・ホグネス[ 1 ]がスイスのバーゼル大学で研究休暇中に、大学院生のマイケル・ゴールドバーグと共に発見した最初の真核生物コアプロモーターモチーフである[ 7 ] 。彼らはショウジョウバエ、哺乳類、ウイルスの遺伝子の5' DNAプロモーター配列を解析している際に、TATA配列を初めて発見した[ 8 ] [ 2 ]。TATAボックスは、RNAポリメラーゼIIによって転写されるタンパク質コード遺伝子に見られる[ 2 ] 。
TATAボックスに関する研究のほとんどは、酵母、ヒト、ショウジョウバエのゲノムで行われてきましたが、同様の要素は古細菌や古代の真核生物でも見つかっています。[ 2 ]古細菌では、プロモーターには転写開始部位の約24 bp上流に位置する8 bpのATリッチ配列が含まれています。この配列は当初Box Aと呼ばれていましたが、現在では古細菌TATA結合タンパク質（TBP）の相同体と相互作用する配列であることが知られています。また、いくつかの研究ではいくつかの類似点が明らかになっていますが、古細菌と真核生物のTBPの間には顕著な違いが検出された研究もあります。古細菌のタンパク質は、その一次配列と静電荷の分布においてより高い対称性を示しており、これは、対称性が高いほどタンパク質がTATAボックスに極性的に結合する能力が低下するため重要です。[ 2 ]
TATA ボックスは多くの真核生物プロモーターに存在しますが、大多数のプロモーターには含まれていません。ある研究では、ヒトの 1031 の潜在的なプロモーター領域のうち、推定 TATA ボックスモチーフを含むのは 30% 未満であることがわかりました。[ 9 ]ショウジョウバエでは、 205 のコアプロモーターのうち 40% 未満に TATA ボックスが含まれています。[ 8 ] TATA ボックスがなく、TBP が存在しない場合、下流プロモーター要素(DPE) は開始要素(Inr)と協力し、転写因子 II D ( TFIID )に結合して、TATA レス プロモーターで転写を開始します。DPE は、3 つのショウジョウバエTATA レス プロモーターと TATA レス ヒトIRF-1プロモーターで確認されています。[ 10 ]
プロモーター配列は細菌と真核生物で異なる。 真核生物では、TATAボックスはRpb4 /Rbp7が転写を開始するために使用する開始部位の上流25塩基 対に位置する。哺乳類では、TATAボックスは転写開始部位の上流30塩基対に位置する。[ 5 ]一方、酵母S. cerevisiaeでは、TATAボックスの位置は可変で、開始部位の上流40～100 bpの範囲である。TATAボックスは、細胞内のアクチン細胞骨格と収縮装置をコードする遺伝子のコアプロモーターの40%にも見られる。[ 5 ]
コアプロモーターの種類は、遺伝子の転写と発現のレベルに影響を与えます。TATA結合タンパク質（TBP）は、 RNAポリメラーゼIIの補因子であるSAGA 、またはTFIIDの2つの方法でリクルートされます。[ 11 ]プロモーターがSAGA/TATAボックス複合体を使用してRNAポリメラーゼIIをリクルートする場合、TFIID/TBPモードのリクルートを使用するプロモーターよりも高度に制御され、より高い発現レベルを示します。[ 11 ]
細菌では、プロモーター領域にプリブナウボックスが含まれている場合があり、これは真核生物のTATAボックスと同様の役割を果たします。プリブナウボックスは、-10位を中心とした6 bpの領域と、-35位を中心とした8～12 bpの配列から構成されており、どちらも保存されています。[ 10 ]
CAATボックス（CATボックスとも呼ばれる）は、5' GGCCAATCT 3'という共通配列を持つヌクレオチド領域である。CAATボックスは、転写開始部位の上流約75～80塩基、TATAボックスの上流約150塩基に位置する。転写因子（CAAT TFまたはCTF）が結合し、それによって近傍の転写開始前複合体を安定化させ、RNAポリメラーゼの結合を容易にする。CAAT ボックスは、すべての細胞種に遍在するタンパク質を発現する遺伝子にはほとんど見られない。[ 10 ]
TATAボックスは真核生物のコアプロモーターの構成要素であり、一般的にコンセンサス配列5'-TATA(A/T)A(A/T)-3'を含んでいます。[ 3 ]例えば酵母では、ある研究で様々なサッカロミセスゲノムがコンセンサス配列5'-TATA(A/T)A(A/T)(A/G)-3'を持っていることが分かりましたが、酵母遺伝子の約20%しかTATA配列を含んでいませんでした。[ 12 ]同様に、ヒトでは遺伝子の24%だけがTATAボックスを含むプロモーター領域を持っています。 [ 13 ] TATAボックスを含む遺伝子はストレス応答や特定の種類の代謝に関与する傾向があり、TATAボックスを持たない遺伝子と比較してより高度に制御されています。[ 12 ] [ 14 ]一般的に、TATAボックスを含む遺伝子は、その高度に制御された性質のため、細胞増殖、DNA複製、転写、翻訳などの必須の細胞機能には関与していません。[ 14 ]
TATAボックスは通常、転写開始部位の上流25～35塩基対の位置にあります。TATAボックスを含む遺伝子は通常、転写開始部位のすぐ上流に位置する開始部位と下流コア要素（DCE）を含む追加のプロモーター要素を必要とします。[ 3 ]これらの追加のプロモーター領域は、TATAボックスと連携して真核生物の転写開始を制御します。
TATAボックスは、真核生物における転写開始の最初のステップである前開始複合体の形成部位です。前開始複合体の形成は、多サブユニット転写因子II D（ TFIID ）がそのTATA結合タンパク質（TBP）サブユニットでTATAボックスに結合するときに始まります。[ 3 ] TBPは、タンパク質内の逆平行βシート領域を介してTATAボックスのマイナーグルーブ[ 15 ]に結合します。[ 16 ] TBPのTATAボックスへの結合には、3種類の分子間相互作用が関与しています。
さらに、TBPの結合は、GCリッチ配列からなるTATAボックスを挟むDNAとの安定化相互作用によって促進される。[ 19 ]これらの二次的な相互作用は、DNAの屈曲とらせんの巻き戻しを誘発する。[ 20 ] DNAの屈曲の程度は、種と配列に依存する。たとえば、ある研究では、アデノウイルスTATAプロモーター配列（5'-CGC TATAAAAG GGC-3'）をモデル結合配列として使用し、ヒトTBPがTATAボックスに結合すると、主溝に向かって97°の屈曲が誘発されるのに対し、酵母TBPタンパク質は82°の屈曲しか誘発しないことがわかった。[ 21 ] TBP/TATAボックス複合体のX線結晶構造解析研究では、TBP結合の過程でDNAが約80°屈曲するという点で概ね一致している。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
TBPがTATAボックスに結合することによって誘発される構造変化により、追加の転写因子とRNAポリメラーゼIIがプロモーター領域に結合できるようになります。TFIIDは、 TFIIAがTFIID複合体の上流部分に結合することによって促進され、最初にTATAボックスに結合する。[ 22 ] [ 23 ]次にTFIIBは、TATAボックスの上流と下流の両方の相互作用を介してTFIID- TFIIA -DNA複合体に結合する。 [ 24 ]次に、 RNAポリメラーゼIIは、 TFIIFの助けを借りてこの多タンパク質複合体にリクルートされる。 [24 ]その後、追加の転写因子が結合し、最初にTFIIE、次にTFIIHが結合する。[ 24 ]これで、真核生物の転写開始前複合体の組み立てが完了する。[ 3 ]
このRNAポリメラーゼIIと様々な転写因子の集合体は、基本転写複合体（BTC）として知られています。この状態では、転写レベルは低いだけです。転写レベルを上げるには、他の因子がBTCを刺激する必要があります。[ 2 ] BTCを刺激するDNA領域の一例として、CAATボックスが挙げられます。メディエーター複合体、転写調節タンパク質、ヌクレオソーム修飾酵素などの追加因子も、生体内での転写を 促進します。[ 3 ]
特定の細胞型や特定のプロモーターでは、TBPはいくつかのTBP関連因子（ショウジョウバエではTRF1 、後生動物ではTBPL1/TRF2、脊椎動物ではTBPL2/TRF3 ）のいずれかに置き換えられることがあり、これらの因子のいくつかはTBPと同様にTATAボックスと相互作用する。[ 25 ] TATAボックスと様々な活性化因子または抑制因子との相互作用は、遺伝子の転写に様々な影響を与える可能性がある。エンハンサーはプロモーター活性を高める長距離調節エレメントであり、サイレンサーはプロモーター活性を抑制する。
TATAボックスの変異は、欠失や挿入から点変異まで多岐にわたり、変異した遺伝子によって影響は異なります。これらの変異は、転写開始のためのTATA結合タンパク質（TBP）の結合を変化させます。その結果、発現しない遺伝子に基づいて表現型が変化します（図3）。
TATA ボックス変異に関する最初の研究の 1 つは、アグロバクテリウム ツメファシエンスのオクトピン型サイトカイニン遺伝子の DNA 配列を調べたものでした。[ 26 ]この特定の遺伝子には 3 つの TATA ボックスがあります。表現型の変化は、3 つの TATA ボックスすべてが削除された場合にのみ観察されました。最後の TATA ボックスと転写開始部位の間に余分な塩基対が挿入されると、開始部位がシフトし、その結果、表現型の変化が生じました。この最初の変異研究から、転写を促進する TATA ボックスがない場合には転写の変化が見られますが、配列に挿入があると遺伝子の転写が起こります。結果として生じる表現型の性質は、挿入 によって影響を受ける可能性があります。
トウモロコシのプロモーターの変異は、植物器官特異的な方法でプロモーター遺伝子の発現に影響を与える。 [ 28 ] TATAボックスの重複は、子葉鞘と根の酵素活性の大幅な低下につながるが、花粉の酵素レベルは影響を受けない。TATAボックスの欠失は、子葉鞘と根の酵素活性のわずかな低下につながるが、花粉の酵素レベルは大幅に低下する。[ 28 ]
TATAボックスの点突然変異は、影響を受ける遺伝子に応じて、同様のさまざまな表現型変化をもたらします。研究によると、 TATAボックス配列内の突然変異の位置はTBPの結合を阻害します。[ 27 ]例えば、 TATAAAAからCATAAAAへの突然変異は、転写を変化させるのに十分な結合を完全に阻害しますが、隣接する配列は変化があるかどうかに影響を与える可能性があります。[ 29 ]しかし、 HeLa細胞ではTATAAAAからTATACAAへの変化が見られ、転写が20分の1に減少します。[ 30 ]特定の遺伝子転写のこの不足によって引き起こされる可能性のある疾患には、サラセミア、[ 31 ]肺がん、[ 32 ]慢性溶血性貧血、[ 33 ]免疫抑制、[ 34 ]血友病Bライデン、[ 35 ]および血栓性静脈炎と心筋梗塞などがあります。[ 36 ]
Savinkovaらは、選択されたTATAボックス配列とTBPのK D値を予測するシミュレーションを作成しました。[ 37 ]これは、 TBPがTATAボックスにどれだけ強く結合しているかに基づいて、選択された変異から生じる表現型特性を直接予測するために使用できます。
TATAボックス領域の変異は、転写開始のためのTATA結合タンパク質（TBP）の結合に影響を与え、その結果、保因者に疾患表現型が生じる可能性がある。
胃がんはTATAボックス多型と相関関係にある。[ 38 ] TATAボックスにはPG2遺伝子の転写因子の結合部位がある。この遺伝子はPG2血清を産生し、これは胃がんの腫瘍のバイオマーカーとして使用される。TATAボックス配列が長いほどPG2血清レベルが高くなり、胃がんの状態を示す。TATAボックス配列が短い保因者はPG2血清レベルが低くなる可能性がある。
いくつかの神経変性疾患はTATAボックス変異と関連している。[ 39 ]脊髄小脳失調症とハンチントン病の2つの疾患が注目されている。脊髄小脳失調症では、疾患表現型はTATA結合タンパク質（TBP）のポリグルタミン反復配列の伸長によって引き起こされる。患者の脳切片中のタンパク質凝集体で示されるように、これらのポリグルタミン-TBP細胞が蓄積し、神経細胞の喪失につながる。
TATAボックスがマイクロRNAの標的となり、酸化ストレス遺伝子のレベルが上昇すると、白内障が過剰に形成され、失明を引き起こす可能性がある。[ 40 ]マイクロRNAは3'非翻訳領域を標的とし、TATAボックスに結合して酸化ストレス関連遺伝子の転写を活性化することができる。
TATAボックス内のSNPは、 βサラセミア、免疫抑制、およびその他の神経疾患と関連しています。[ 41 ] SNPはTBP/TATA複合体を不安定化させ、 TATA結合タンパク質（TBP）がTATAボックスに結合する速度を著しく低下させます。これにより転写レベルが低下し、疾患の重症度に影響します。これまでの研究では、in vitroでの相互作用が示されていますが、in vivoの結果と類似している可能性があります。
ジルベール症候群はUGT1A1 TATAボックス多型と相関している。[ 42 ]これは新生児の黄疸発症のリスクとなる。
マイクロRNAはHIV-1などのウイルスの複製にも関与している。[ 43 ]新しいHIV-1エンコードマイクロRNAは、TATAボックス領域を標的とすることで、ウイルスの産生を促進するとともにHIV-1の潜伏状態を活性化することがわかっている。
これまでの研究の多くは試験管内で行われており、細胞内で実際に起こっていることをリアルタイムで表現するのではなく、起こりうることを予測するにとどまっています。2016年の最近の研究では、生体内でのTATA結合活性を実証しています。標準的なTBP/TFIID依存性基本転写機構による転写開始のためのコアプロモーター特異的メカニズムが最近生体内で実証され、 TATA結合に関与するヒトACTB遺伝子のSRF依存性上流活性化配列（UAS）による活性化が示されています。[ 5 ]
製薬会社は長年にわたり、従来の方法でDNAを標的とする癌治療薬を設計し、成功を収めてきた。 [ 44 ]しかし、これらの薬剤の毒性により、科学者たちは代わりに標的にできるDNAに関連する他のプロセスを探求するようになった。近年、TATA結合モチーフを含むタンパク質-DNA複合体など、癌特異的な分子標的を見つけるための共同の取り組みが行われている。タンパク質-DNA中間体を捕捉する化合物は、 DNA処理イベントに遭遇すると細胞に毒性をもたらす可能性がある。このような化合物を含む薬剤の例としては、トポテカン、SN-38（トポイソメラーゼI）、ドキソルビシン、ミトキサントロン（トポイソメラーゼII）などがある。[ 44 ]シスプラチンは、 DNAの主溝の隣接するグアニンに共有結合する化合物であり、 DNAを歪ませて副溝のDNA結合タンパク質がアクセスできるようにする。[ 44 ]これにより、TATA結合タンパク質（TBP）とTATAボックスとの相互作用が不安定化します。その結果、 TATA結合タンパク質（TBP）がDNA上に固定され、転写開始が抑制されます。
進化的な変化により、植物は変化する環境条件に適応するように促されてきた。地球の歴史において、地球の好気性大気の発達は植物の鉄欠乏をもたらした。 [ 45 ]同種の他のメンバーと比較して、Malus baccata var. xiaojinensisは鉄調節トランスポーター 1 (IRT1)プロモーターの上流のプロモーターに TATA ボックスが挿入されている。その結果、プロモーター活性レベルが高まり、TFIID活性が増加し、続いて転写開始が促進され、より鉄効率の良い表現型となる。遺伝子工学により、タバコやシロイヌナズナなどのモデル植物にも同様の改変を行うことができる。[ 45 ]
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