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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GSDMD、DF5L、DFNA5L、GSDMDC1、FKSG10、ガスデルミンD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 617042; MGI : 1916396; HomoloGene : 12299; GeneCards : GSDMD; OMA :GSDMD - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ガスデルミンD（GSDMD 、 gastroとdermatoを組み合わせたもので、このタンパク質ファミリーがもともと主に発現していることがわかった場所を指している[5]）は、ヒトでは染色体8のGSDMD遺伝子によってコードされるタンパク質である。[6]これは、脊椎動物 間で保存されているガスデルミンファミリーに属し、ヒトではGSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）、DFNB59（Pejvakin）の6つのメンバーで構成される。ガスデルミンファミリーのメンバーは、上皮細胞や免疫細胞を含むさまざまな細胞型で発現している。GSDMA 、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDMEは、腫瘍抑制因子として作用することが示唆されている。[7]
構造
全長GSDMDの構造は、リンカー領域で区切られた31 kDaのN末端ドメイン（GSDMD-N）と22 kDaのC末端ドメイン（GSDMD-C）の2つのドメインで構成されています。GSDMD-Cは4つのサブドメインに分けられ、10本のαヘリックスと2本のβストランドで構成され、コンパクトな球状フォールドを形成しています。リンカーヘリックスは、 4本のヘリックス束からなる2つのヘリックスリピートと接触しています。中央のドメインは、反平行βストランドと短いαヘリックスで構成されています。GSDMD-Nとリンカーヘリックスの間に位置するGSDMD-Cの最初の柔軟なループは伸びてGSDMD-Nポケットに挿入され、全長タンパク質の立体配座を安定化させます。[8] GSDMD-Nは31～34個のサブユニットからなる大きな膜貫通孔を形成し、インターロイキン-1（IL-1）ファミリーサイトカインの放出とピロプトーシスの促進を可能にする。[9]
関数
いくつかの最近の研究では、GSDMDが炎症性カスパーゼ（カスパーゼ-1、-4、-5、および-11）の特定の基質として、およびピロトーシスとして知られる溶解性で非常に炎症性のプログラム細胞死のエフェクター分子として機能することが明らかになっています。[10] [11]したがって、GSDMDは微生物感染や危険信号に対する宿主防御の重要なメディエーターです。N末端切断産物の孔形成活性は、細胞を膨張させて溶解させ、細胞内病原体の複製を防ぎ、炎症性サイトカインインターロイキン-1β（IL-1β）などの細胞質内容物を細胞外空間に放出して、感染部位に免疫細胞をリクルートして活性化するために必要です。 [12] GSDMDは、カルジオリピン（CL）に結合して細菌膜に孔を形成する ことで、抗菌剤としての潜在的な役割も果たします。
自己抑制
通常の状態では、N末端ドメインとC末端ドメイン間のリンカーループが全長タンパク質の全体的な構造を安定化させ、GSDMD-Cが折り返してGSDMD-Nがピロトーシスを誘導するのを自己阻害するため、全長GSDMDは不活性です。[8] 炎症性カスパーゼによるドメイン間切断により、自己阻害が解除され、GSDMD-Nの細胞毒性が誘発されます。
アクティベーション
GSDMDは、標準的なピロプトシス経路と非標準的なピロプトシス経路の両方を介して炎症性カスパーゼによって切断され、活性化される可能性がある。[13]
標準的なインフラマソーム経路
脊椎動物に保存されているカスパーゼ-1は、標準的な経路に関与しており、NLRP3やNLRC4インフラマソームなどの標準的なインフラマソームによって活性化されます。これらは、NOD様受容体（ NLR）による細胞質内の病原体関連分子パターン（PAMP）および損傷関連分子パターン（DAMP）と呼ばれる特定の炎症性リガンドの認識によって形成される多タンパク質複合体です。例としては、NLRC4インフラマソームの強力な活性化因子である細菌3型分泌システム（T3SS）ロッドタンパク質およびフラジェリン、およびNLRP3インフラマソームを活性化する細菌毒素ニゲリシンがあります。[11]
非標準的なインフラマソーム経路
マウスのカスパーゼ11とそのヒト相同体カスパーゼ4および5は非標準的な経路に関与しており、グラム陰性細菌によって分泌される細胞質リポ多糖（LPS）に直接結合することで活性化されます。[10]
これらのカスパーゼが活性化されると、GSDMDはAsp -275でタンパク質分解切断を受け、ピロトーシスを引き起こすのに十分である。[11]
機構
タンパク質分解切断後、GSDMD-Cは細胞質に残り、N末端切断産物は膜脂質に固定されて 細胞膜に局在する。GSDMD-Nは、PIの負に帯電したヘッドグループと切断後に露出したGSDMD-Nの正に帯電した表面との間の電荷相互作用を介して、哺乳類細胞膜の内葉にあるホスファチジルイノシトール4-リン酸[PI(4)P]およびホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸[ PI( 4,5)P]と特異的に強く相互作用する。[14]したがって、細胞外外葉にはPIがないため、感染時の組織への付随的な損傷は最小限に抑えられる。脂質結合により、GSDMD-N は脂質二重層に挿入され、膜内で高次オリゴマー化を誘導し、約 16 個のサブユニットと内径 10～14 nm の広範な細孔を形成します。[8]浸透圧ポテンシャルは細孔形成によって破壊され、細胞の膨張と溶解を引き起こします。これはピロプトーシスの形態学的特徴です。細孔は、炎症性サイトカインの分泌を促進し、迅速な自然免疫応答を促進するタンパク質分泌チャネルとしても機能します。[15] GSDMD-N は細胞質分布を経て、細胞内細菌膜の内葉と外葉にある CL に選択的に結合したり、ピロプトーシス細胞から細孔を通って細胞外環境に分泌され、細胞外細菌を標的にして殺したりすることもできます。[16]
臨床的意義
ピロプトーシスは現在ではガスデルミンを介した壊死性細胞死として定義され、感染に対する免疫防御として機能する。したがって、GSDMDの発現または切断に失敗すると、ピロプトーシスがブロックされ、IL-1βの分泌が阻害され、最終的には細胞内細菌の複製ニッチを除去できなくなる。GSDMDの変異は、脳、乳房、肺、膀胱、子宮頸部、皮膚、口腔、咽頭、結腸、肝臓、盲腸、胃、膵臓、前立腺、食道、頭頸部、血液、甲状腺、子宮の癌を含むさまざまな遺伝性疾患やヒトの癌に関連している。 [17]最近の研究では、GSDMDのダウンレギュレーションは、細胞の生存と腫瘍の進行に関与するERK 1/2、STAT3、およびPI3K / AKT経路を不活性化できないために胃癌の増殖を促進することが明らかになっている。[18] しかし、ピロトーシスの過剰活性化により敗血症や致死的な敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。[19]
ガスデルミンDは炎症に関連したMDSの発症と進行にも重要な役割を果たしており、ガスデルミンDのノックアウトはMDSマウスモデルの生存期間を大幅に延長します。[20]ピロプトーシス中の孔形成におけるGSDMDの重要な役割は、炎症性カスパーゼ関連の自己炎症性疾患、敗血症、敗血症性ショックを治療するための将来の薬剤開発への新たな道を提供します。[17]
インタラクション
GSDMD-Nは以下と相互作用することが示されている: [14]
参照
参考文献
- ^ abc ENSG00000104518 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000278718、ENSG00000104518 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000022575 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
- Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (2009 年 3 月)。「正常および悪性上部消化管上皮における 4 つの GSDM ファミリー遺伝子 (GSDMA-D) の特異的発現と機能」。遺伝子、 染色体、および癌。48 (3): 261–71。doi : 10.1002/ gcc.20636。PMID 19051310。S2CID 19705164 。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。