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糖タンパク質とは、アミノ酸側鎖にオリゴ糖（糖）鎖が共有結合したタンパク質のことです。糖鎖は、翻訳中または翻訳後の修飾によってタンパク質に付加されます。この過程はグリコシル化と呼ばれます。分泌される細胞外タンパク質は、しばしばグリコシル化されています。
細胞外に伸びるセグメントを持つタンパク質では、細胞外セグメントも糖鎖修飾されることが多い。糖タンパク質は、細胞間相互作用において重要な役割を果たす重要な膜貫通タンパク質でもあることが多い。分泌系の小胞体ベースの糖鎖修飾と可逆的な細胞質-核糖鎖修飾を区別することが重要である。細胞質および核の糖タンパク質は、リン酸化と相反すると考えられる単一のGlcNAc残基の可逆的な付加によって修飾される可能性があり、これらの機能は、リン酸化ベースのシグナル伝達を制御する追加の調節機構であると考えられる。[ 2 ]対照的に、古典的な分泌糖鎖修飾は構造的に必須である可能性がある。例えば、アスパラギン結合型、すなわちN結合型糖鎖修飾の阻害は、糖タンパク質の適切な折り畳みを妨げ、完全な阻害は個々の細胞に毒性を示す可能性がある。対照的に、小胞体とゴルジ体の両方で起こるグリカン処理（グリカンへの糖鎖残基の酵素的除去／付加）の障害は、単離細胞では必須ではない（グリコシド阻害剤存在下での生存によって証明される）が、ヒトの疾患（先天性糖鎖異常症）を引き起こし、動物モデルでは致死的となる可能性がある。したがって、グリカンの精密な処理は、細胞輸送などの内因性機能にとって重要であると考えられるが、これは宿主と病原体の相互作用における役割に比べれば二次的なものであった可能性が高い。この後者の効果の有名な例として、ABO式血液型システムが挙げられる。
糖タンパク質にはさまざまな種類がありますが、最も一般的なのはN結合型糖タンパク質とO結合型糖タンパク質です。[ 3 ]これら2種類の糖タンパク質は、構造上の違いによって区別され、その名前が付けられています。糖タンパク質は組成が大きく異なり、抗体やホルモンなど、さまざまな化合物を形成します。[ 4 ]体内で幅広い機能を持つため、医療用途向けの糖タンパク質合成への関心が高まっています。[ 5 ]現在、タンパク質の組換えやグリコシル化など、糖タンパク質を合成する方法がいくつかあります。[ 5 ]
グリコシル化は、核細胞質タンパク質にもO -GlcNAcの形で起こることが知られている。[ 6 ]
グリコシル化にはいくつかの種類があるが、最初の2種類が最も一般的である。
真核生物の糖タンパク質によく見られる単糖類には以下が含まれる：[ 8 ]： 526
糖基はタンパク質の折り畳みを助け、タンパク質の安定性を向上させ、細胞シグナル伝達に関与する。
すべての糖タンパク質の重要な構造要素は、オリゴ糖がタンパク質に共有結合していることです。 [ 4 ]哺乳類のグリカンには、グルコース（Glc）、フコース（Fuc）、キシロース（Xyl）、マンノース（Man）、ガラクトース（Gal）、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）、グルクロン酸（GlcA）、イズロン酸（IdoA）、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）、シアル酸、および5- N-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）を含む10種類の一般的な単糖があります。[ 3 ]これらのグリカンは、タンパク質のアミノ酸鎖の特定の領域に結合します。
糖タンパク質で最も一般的な2つの結合は、N結合型糖タンパク質とO結合型糖タンパク質です。[ 3 ] N結合型糖タンパク質は、タンパク質配列内のアスパラギンアミノ酸を含む窒素にグリカンが結合しています。 [ 4 ] O結合型糖タンパク質は、タンパク質内のセリンまたはトレオニンアミノ酸の酸素原子に糖が結合しています。 [ 4 ]
糖タンパク質のサイズと組成は大きく異なり、糖質の組成は糖タンパク質の総質量の 1% から 70% に及ぶ。[ 4 ]細胞内では、血液、細胞外マトリックス、または細胞膜の外面に存在し、真核細胞から分泌されるタンパク質の大部分を構成している。[ 4 ]用途は非常に幅広く、抗体からホルモンまでさまざまな化学物質として機能することができる。[ 4 ]
グリコミクスは細胞の糖鎖成分の研究です。[ 4 ]糖タンパク質に限定されるものではありませんが、さまざまな糖タンパク質とその構造に関するより多くの情報を明らかにすることができます。[ 4 ]この研究分野の目的の1つは、どのタンパク質が糖鎖修飾されているか、そしてアミノ酸配列のどこで糖鎖修飾が起こるかを決定することです。[ 4 ]歴史的に、質量分析法は糖タンパク質の構造を特定し、結合している糖鎖を特徴付けるために使用されてきました。[ 4 ] [ 10 ]
オリゴ糖鎖間の独特な相互作用は、さまざまな用途に利用されます。まず、ミスフォールドしたタンパク質を特定することで品質管理に役立ちます。[ 4 ]また、オリゴ糖鎖は、結合しているタンパク質の溶解度と極性を変化させます。[ 4 ]例えば、オリゴ糖鎖が負に帯電していて、タンパク質の周囲に十分な密度がある場合、結合したタンパク質からタンパク質分解酵素を反発させることができます。[ 4 ]相互作用の多様性により、構造と機能が異なるさまざまな種類の糖タンパク質が生まれます。[ 5 ]
体内に存在する糖タンパク質の一例として、呼吸器系や消化器系の粘液中に分泌されるムチンが挙げられる。ムチンに糖が結合することで、高い保水性が付与され、消化酵素によるタンパク質分解に対する耐性も高まる。
糖タンパク質は白血球の認識に重要です。免疫系における糖タンパク質の例としては、以下のようなものがあります。
糖タンパク質のその他の例としては、以下のようなものがある。
可溶性糖タンパク質は、例えば卵白や血漿中で高い粘度を示すことが多い。
可変表面糖タンパク質は、睡眠病の原因となるトリパノソーマ寄生虫が宿主の免疫反応から逃れることを可能にする。
ヒト免疫不全ウイルスのウイルススパイクは高度にグリコシル化されている。[ 12 ]スパイクの質量の約半分はグリコシル化であり、グリカンは宿主細胞によって組み立てられるため大部分が「自己」であり、抗体認識を制限する働きをする。時間の経過とともに、一部の患者はHIVグリカンを認識する抗体を進化させることができ、いわゆる「広域中和抗体（bnAb）」のほぼすべてが何らかのグリカンを認識する。これは主に、グリカンの異常に高い密度が正常なグリカン成熟を妨げ、未成熟な高マンノース状態に閉じ込められるためである。[ 13 ] [ 14 ]これにより、免疫認識の窓が開かれる。さらに、これらのグリカンは基となるタンパク質よりもはるかに変動が少ないため、ワクチン設計の有望な標的として浮上している。[ 15 ]
P糖タンパク質は抗腫瘍薬の効果を阻害する能力があるため、抗腫瘍研究において非常に重要です。[ 4 ] [ 16 ] P糖タンパク質、または多剤輸送体（MDR1）は、化合物を細胞外に輸送するABC輸送体の一種です。[ 4 ]この化合物の細胞外への輸送には、細胞に送達されるように作られた薬剤も含まれており、薬剤の効果が低下します。[ 4 ]したがって、この挙動を阻害できれば、薬剤送達におけるP糖タンパク質の干渉を減らすことができ、これは創薬において重要なトピックとなります。[ 4 ]例えば、P糖タンパク質は腫瘍細胞内の抗がん剤の蓄積を減少させ、がん治療に使用される化学療法の効果を制限します。[ 16 ]
糖タンパク質であるホルモンには以下のようなものがある。
糖タンパク質の検出、精製、構造解析に使用されるさまざまな方法は次のとおりです[ 8 ]： 525 [ 18 ] [ 10 ]
タンパク質の糖鎖修飾は、細胞間コミュニケーションへの影響からタンパク質の熱安定性や折り畳みの変化まで、さまざまな用途があります。[ 4 ] [ 19 ]糖タンパク質のユニークな能力により、多くの治療法に利用できます。[ 19 ]糖タンパク質とその合成を理解することで、がん、クローン病、高コレステロールなどの治療に利用できるようになります。 [ 3 ]
グリコシル化（タンパク質に炭水化物を結合させる）のプロセスは翻訳後修飾であり、タンパク質の生成後に起こります。[ 3 ]グリコシル化は、ヒトのタンパク質の約半分が受けるプロセスであり、タンパク質の特性と機能に大きな影響を与えます。[ 3 ]細胞内では、グリコシル化は小胞体で起こります。[ 3 ]
糖タンパク質の組み立てにはいくつかの技術があります。その1つは組換えを利用する技術です。[ 3 ]この方法の最初の検討事項は宿主の選択です。コスト、宿主環境、プロセスの効率、その他の考慮事項など、糖タンパク質の組換えの成功に影響を与える可能性のあるさまざまな要因があるからです。[ 3 ]宿主細胞の例としては、大腸菌、酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞などがあります。[ 3 ]これらの選択肢の中で、哺乳類細胞が最も一般的です。これは、異なるグリカン構造、短い半減期、ヒトにおける潜在的な望ましくない免疫反応など、他の宿主細胞が直面するのと同じ課題に直面しないためです。[ 3 ]哺乳類細胞の中で、組換え糖タンパク質の生産に最も一般的に使用される細胞株はチャイニーズハムスター卵巣細胞株です。[ 3 ]しかし、技術が発展するにつれて、組換え糖タンパク質の生産に最も有望な細胞株はヒト細胞株です。[ 3 ]
グリカンとタンパク質の結合形成は、糖タンパク質の合成における重要な要素である。[ 5 ] N結合型糖タンパク質のグリコシル化の最も一般的な方法は、保護されたグリカンと保護されたアスパラギンとの反応によるものである。 [ 5 ]同様に、O結合型糖タンパク質は、保護されたセリンまたはトレオニンにグリコシル供与体を付加することによって形成することができる。[ 5 ]これら2つの方法は、天然の結合の例である。[ 5 ]しかし、非天然の結合方法も存在する。[ 5 ]いくつかの方法には、ライゲーションと、水中でのセリン由来のスルファミデートとチオヘキソースとの反応が含まれる。[ 5 ]この結合が完了すると、固相ペプチド合成を使用してアミノ酸配列を拡張することができる。[ 5 ]
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