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| エイリアス | ETS1、ETS-1、EWSR2、p54、c-ets-1、ETSプロトオンコゲン1、転写因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164720; MGI : 95455;ホモロジーン: 3837;ジーンカード：ETS1; OMA :ETS1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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タンパク質C-ets-1は、ヒトではETS1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、転写因子 のETSファミリーに属する。[6]
関数
ヒトには 28 個、マウスには 27 個の ETS 遺伝子があります。これらの遺伝子は、Ets ドメインと呼ばれるウイングドヘリックスターンヘリックス DNA 結合モチーフを介して DNA に結合し、GGAA/T コア要素を含む DNA 配列を特異的に認識します。ただし、Ets タンパク質は、GGAA/T コアモチーフに隣接する配列の好みにおいて大きく異なります。たとえば、Ets1 のコンセンサス配列は PuCC/a-GGAA/T-GCPy です。一方、多くの天然の Ets1 応答性 GGAA/T 要素は、このコンセンサス配列とは異なります。後者は、他のいくつかの転写因子が Ets1 の不利な DNA 配列への結合を促進する可能性があることを示唆しています。ChIP -Seq研究では、Ets1 が AGGAAG モチーフと CGGAAG モチーフの両方に結合できることが示されています。[7]
Ets1 はモノマーとして DNA に結合します。C 末端ドメインのセリン残基 (ヌクレオチド配列ではエクソン VII に属します) のリン酸化は自己阻害として知られ、Ets1 を不活性にします。Ets1 を活性化する方法はいくつかあります。まず、Ets1 を脱リン酸化することができます。次に、2 つの Ets 分子がホモ二量体化すると、2 つの Ets1 が活性化されます。ホモ二量体化は、DNA 結合部位が正しい方向と間隔で存在する場合に発生します。したがって、エンハンサーまたはプロモーター セグメント内の結合部位の正確なレイアウトにより、Ets1 の自己阻害が緩和されるか発生するかは、Ets1 が実際に特定の部位に結合するかどうかに大きく影響する可能性があります。3 番目に、Ets1 は Erk2 および Ras によって Thr38 で活性化されます。短縮されたアイソフォームは、Erk2 によってリン酸化されません。これは細胞質に局在し、優性負性アイソフォームとして機能します。対照的に、エクソンVIIを欠く別のアイソフォームは恒常的に活性化している。多くのRas応答遺伝子は、Ets/AP1認識モチーフの組み合わせを有しており、Ras刺激によりEts1とAP1が相乗的に転写を活性化する。[8]
成人では、Ets1 は主に胸腺、脾臓、リンパ節などの免疫組織 (B 細胞、T 細胞、NK 細胞、NK T 細胞、非リンパ系免疫細胞) で高レベルで発現しています。Ets1 の強制発現は、B 細胞と T 細胞の分化を阻害します。対照的に、Ets1 をノックダウンすると、免疫システムに複数の欠陥が生じます。
ノックアウトマウス
Ets1ノックアウトマウスは胸腺分化異常、末梢T細胞数の減少、IL-2産生の減少、記憶/エフェクター表現型への偏向、Th1およびTh2サイトカイン産生障害がみられる。Ets1ノックアウトマウスはTh1、Th2、Treg細胞の発達に障害があるものの、Th17細胞の数が多い。EtsノックアウトマウスのCD4/CD8二重陽性胸腺細胞では、代替系統に対応する遺伝子発現プログラムの抑制とT細胞特異的遺伝子の上方制御の両方が障害されている。[7]また、骨髄B細胞の発達にも部分的な欠陥があり、細胞密度の低下とプロB細胞からプレB細胞段階への移行の非効率性がみられる。
臨床的意義
複数のゲノムワイド関連研究のメタ分析により、ETS1 遺伝子座の SNP とヨーロッパ人の乾癬との関連が示唆されています。Ets1 は Th17 細胞の負の調節因子であるため、これは驚くべきことではありません。
重層扁平上皮細胞における Ets1 の過剰発現は、終末分化の停止、マトリックスメタロプロテアーゼ (Mmp)、上皮成長因子リガンド、炎症性メディエーターの高分泌などの癌誘発性変化を引き起こします。
インタラクション
Ets1 はさまざまな転写因子と直接相互作用します。それらの相互作用により、多タンパク質複合体が形成されます。Ets1 が他の転写因子 (Runx1、Pax5、TFE3、USF1) と相互作用する場合、転写に対する最終的な影響は、C 末端ドメインがリン酸化されているかどうかによって異なります。アセチルトランスフェラーゼ CBP と p300 は、トランス活性化ドメインに結合します。AP1、STAT5、VDR は、C 末端ドメインに結合します。
また、ETS1はTTRAP [9]、UBE2I [10]、およびDeathrelated protein6 [11]と相互作用することが示されている。
重要なことに、ETS1はヌクレオソームに結合したDNAとヌクレオソームが枯渇したDNAの両方に結合できることが示されており、ETS1の抑制により、通常ETS1が結合する部位でのヌクレオソーム占有率が増加する。[7]
DNA修復プロモーターおよびタンパク質との相互作用
DNA修復促進因子
DNA修復タンパク質PARP1のメッセンジャーRNAとタンパク質レベルは、PARP1のプロモーター領域にある複数のETS1結合部位と相互作用するETS1転写因子の発現レベルによって部分的に制御されます。[12] ETS1転写因子がPARP1プロモーター上の結合部位に結合できる程度は、PARP1プロモーターのETS1結合部位のCpGアイランド のメチル化状態に依存します。[13] PARP1プロモーターのETS1結合部位のこれらのCpGアイランドがエピジェネティックに低メチル化されて いる場合、PARP1は高いレベルで発現します。[13]百歳以上の人々のPARP1の高構成レベルは、より効果的なDNA修復を提供し、彼らの異常な長寿に寄与していると考えられています。これらのPARP1発現レベルは、PARP1発現のトランス活性化のエピジェネティック制御の変化によるものと考えられています。[14]
Wilsonら[15]が示したように、 ETS1の発現が増加すると、DNA修復遺伝子MUTYH、BARD1、ERCC1、XPAを含む約50の標的遺伝子の発現が増加します。ETS1の発現が増加すると、シスプラチンによる細胞殺傷に対する抵抗性が引き起こされますが、この抵抗性はDNA修復遺伝子の発現増加が一因であると考えられています。
DNA修復タンパク質の相互作用
ETS1の機能はタンパク質間相互作用によって制御される。[16] [17] 特に、ETS1タンパク質はいくつかのDNA修復タンパク質と相互作用する。ETS1はDNA依存性タンパク質キナーゼ（DNA-PK）と結合する（DNA-PK複合体はDNA-PKcsとDNA修復Ku（タンパク質）で構成され、Ku自体は2つのポリペプチドKu70 （XRCC6）とKu80（XRCC5）のヘテロ二量体である）。 [17] ETS1 とDNA-PKの相互作用によりETS1がリン酸化される。[17] このようなETS1のリン酸化により、その標的遺伝子レパートリーが変化する。[18] DNA-PKのKu80部分は単独で作用し、ETS1と相互作用して少なくとも1つの転写活性をダウンレギュレーションする。[17]
Legrandら[19]が示したように、 ETS1タンパク質はPARP1タンパク質と相互作用します。ETS1はPARP1を活性化し、切断DNAがない場合でもPARP1自体と他のタンパク質のポリADPリボシル化を引き起こします。PARP1（自己ポリADPリボシル化なし）は、テストされたプロモーター上のETS1のトランス活性化活性の活性化に必要です。活性PARP1はその後ETS1のポリADPリボシル化を引き起こし、これがETS1のユビキチン化とプロテアソーム分解を促進し、ETS1の過剰な活性を防ぐようです。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000134954 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000032035 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
- Reddy ES 、 Rao VN (1988)。「ヒトc-ets-1プロトオンコゲンの構造、発現および選択的スプライシング」。オンコジーン研究。3 (3): 239–46。PMID 3060801 。
- Lincoln DW、 Bove K (2005 年 1 月)。「乳がんにおける転写因子 Ets-1」。Frontiers in Bioscience。10 ( 1–3): 506–11。doi : 10.2741/ 1546。PMID 15574387 。