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| ヒトインターロイキン12 | |
|---|---|
 ヒト IL-12 の結晶構造 (赤いらせん) | |
| 識別子 | |
| シンボル | IL12、p70 |
| ＰＤＢ | 1F45 |
| IL12A | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | IL12A | ||||||
| 代替記号 | CLMF1、NKSF1、p35 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3592 | ||||||
| HGNC | 5969 | ||||||
| オミム | 161560 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000882 | ||||||
| ユニプロット | P29459 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第3章 p12-q13.2 | ||||||
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| インターロイキン12B | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IL-12Bの結晶構造 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | IL12B | ||||||
| 代替記号 | CLMF2、NKSF2、p40 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 3593 | ||||||
| HGNC | 5970 | ||||||
| オミム | 161561 | ||||||
| ＰＤＢ | 1F42 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_002187 | ||||||
| ユニプロット | P29460 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第5章 31.1-33.1 | ||||||
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インターロイキン12 （IL-12）は、抗原刺激に反応して樹状細胞[1] 、 マクロファージ、好中球、ヘルパーT細胞、ヒトBリンパ芽球細胞（NC-37）によって自然に産生されるインターロイキンです。IL-12はインターロイキン12ファミリーに属します。IL-12ファミリーは、IL -12、 IL-23、IL-27、IL-35を含む唯一のヘテロ二量体サイトカインで構成されている点でユニークです。[2]多くの構造的特徴と分子パートナーを共有しているにもかかわらず、それらは驚くほど多様な機能的効果を媒介します。
遺伝子と構造
IL12 は、 IL-12A (p35) とIL-12B (p40) という2 つの別々の遺伝子によってコード化されたヘテロ二量 体サイトカインです。活性ヘテロ二量体(「 p70」と呼ばれる) と p40 のホモ二量体は、タンパク質合成後に形成されます。IL12Aは4 つのアルファ ヘリックスの束で構成されています。IL12B には 3 つのベータ シートドメインがあります。
機能
IL-12はナイーブT細胞からTh1細胞への分化に関与している。[3] T細胞刺激因子として知られ、T細胞の増殖と機能を刺激することができる。T細胞とナチュラルキラー（NK）細胞からのインターフェロンガンマ（IFN-γ）と腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）の産生を刺激し、IL-4を介したIFN-γの抑制を軽減する。[4] IL-12を産生するT細胞は、IL -12の活性に関連する 共受容体CD30を持っている。
IL-12 は、ナチュラルキラー細胞と T リンパ球の活動に重要な役割を果たします。IL-12 は、NK 細胞とCD8 +細胞傷害性 T リンパ球の細胞傷害活性の増強を媒介します。また、 IL-2と NK 細胞における IL-12 のシグナル伝達の間には関連があるようです。IL -2 は、 2 つの IL-12 受容体、IL-12R-β1 と IL-12R-β2 の発現を刺激し、NK 細胞における IL-12 シグナル伝達に関与する重要なタンパク質の発現を維持します。機能応答の強化は、 IFN-γ産生と標的細胞の殺傷 によって実証されます。
IL-12 には抗血管新生作用もあり、新しい血管の形成を阻害することができます。これはインターフェロン ガンマの産生を増加させることによって行われ、インターフェロン ガンマは誘導性タンパク質 10 (IP-10 またはCXCL10 ) と呼ばれるケモカインの産生を増加させます。その後、IP-10 がこの抗血管新生効果を媒介します。免疫反応を誘導する能力と抗血管新生作用のため、IL-12 を抗癌剤としてテストすることに関心が寄せられてきました。しかし、これまでにテストされた腫瘍で実質的な活性があることは示されていません。IL-12 と乾癬および炎症性腸疾患の間には治療に役立つ可能性のある関連があります。 [要出典]また、インターロイキン 12 はインターロイキン 23 と関連しており、これらの因子に対する抗体は炎症性腸疾患で抗炎症効果を生み出す役割を果たしている可能性があることを示す研究もあります。[5]
シグナル伝達
IL-12 は、IL-12Rβ1とIL-12Rβ2によって形成されるヘテロ二量体受容体である IL-12 受容体に結合します。[6] IL-12Rβ2 は活性化T 細胞上に存在し、 Th1 細胞の発達を促進するサイトカインによって刺激され、 Th2 細胞の発達を促進するサイトカインによって阻害されるため、IL-12 機能において重要な役割を果たすと考えられています。結合すると、IL-12R-β2 はチロシンリン酸化され、キナーゼTyk2およびJak2の結合部位を提供します。これらは、 T 細胞および NK 細胞における IL-12 シグナル伝達に関与するSTAT4などの重要な転写因子タンパク質を活性化するのに重要です。この経路はJAK-STAT 経路として知られています。[7]
IL-12シグナル伝達の広範なレビューと視覚化は、査読済みパスウェイデータベースReactome: Interleukin-12 familyでご覧いただけます。
自己免疫
IL-12 は自己免疫と関連しています。自己免疫疾患に苦しむ人々に IL-12 を投与すると、自己免疫現象が悪化することが示されています。これは、Th1 免疫応答の誘導における IL-12 の重要な役割によるものと考えられています。対照的に、マウスにおける IL-12遺伝子ノックアウト、または IL-12 特異的抗体によるマウスの治療は、病気を改善しました。
アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナルに掲載された研究結果によると、ピーナッツアレルギーを起こすように育てられたマウスではインターロイキン12が存在しないことが示され、この分子が通常食物アレルギーの発症を阻止することを示唆している。マウスで発見された結果が人間にも同様に顕著であるかどうかを判断するためのさらなる調査が進行中である。[8] [9]
IL-12およびIL-12受容体β1の変異
インターロイキン12（IL-12）は活性化抗原提示細胞（樹状細胞、マクロファージ）によって産生される。[10] Th1応答の発達を促進し、 T細胞とNK細胞によるIFNγ産生の強力な誘導因子である。[11]
カルメット・ゲラン菌とサルモネラ・エンテリティディスに感染した小児では、IL-12 p40サブユニット遺伝子内に大きなホモ接合欠失があり、活性化樹状細胞と食細胞による機能的なIL-12 p70サイトカインの発現が妨げられていることが判明しました。その結果、小児のリンパ球によるIFNγ産生が著しく低下しました。[12]これは、IL-12が結核菌やサルモネラ菌 などの細胞内細菌に対する防御免疫に不可欠であることを示唆しています。
この考えは、IL-12 の受容体がリンパ球による IFNγ 産生に重要であるという観察によって裏付けられています。重度の特発性結核菌感染症およびサルモネラ感染症を患った血縁関係のない 7 人の患者の T 細胞および NK 細胞は、IL-12 で刺激しても IFNγ を産生しませんでした。[12] 患者はそれ以外は健康でした。IL-12 受容体 β1 鎖に変異があり、細胞外ドメインに未熟な終止コドンが生じてこのサイトカインに反応しないことが判明し、これもまた IL-12 が宿主防御において重要な役割を果たしていることを実証しています。
慢性粘膜皮膚カンジダ症につながるTh1およびTh17免疫応答の欠陥は、 IL-12シグナル伝達経路の下流の変異に起因します。この形質はSTAT1遺伝子の変異にマッピングされ、IL-12またはIL-23受容体に関連するJak2およびTyk2活性に対するインターフェロン-γ、IL-17、およびIL-22の産生低下と関連していました。[13]
参照
参考文献
- ^ Kaliński P、Hilkens CM、Snijders A、Snijdewint FG、Kapsenberg ML (1997 年 7 月)。「プロスタグランジン E2 の存在下で生成された IL-12 欠損樹状細胞は、成熟中のヒトナイーブ T ヘルパー細胞におけるタイプ 2 サイトカイン産生を促進する」。Journal of Immunology。159 ( 1 ): 28–35。doi : 10.4049 /jimmunol.159.1.28。PMID 9200435。S2CID 10617490 。
- ^ Vignali DA 、 Kuchroo VK (2012年7月)。「IL-12ファミリーサイトカイン：免疫学的プレイメーカー」。 ネイチャー免疫学。13 (8):722–8。doi :10.1038/ni.2366。PMC 4158817。PMID 22814351。
- ^ Hsieh CS、Macatonia SE、Tripp CS、 Wolf SF、O'Garra A、Murphy KM (1993 年 4 月)。「リステリア誘導マクロファージによって産生される IL-12 による TH1 CD4+ T 細胞の発生」。Science . 260 (5107): 547–9。Bibcode : 1993Sci ...260..547H。doi : 10.1126/science.8097338。PMID 8097338 。
- ^ Zheng H、Ban Y、Wei F、Ma X (2016)、Ma X (ed.)、「抗原提示細胞におけるインターロイキン-12産生の調節」、免疫と疾患におけるサイトカイン遺伝子発現の調節、実験医学と生物学の進歩、vol. 941、Springer Netherlands、pp. 117–138、doi :10.1007/978-94-024-0921-5_6、ISBN 978-94-024-0919-2、PMID 27734411
- ^ Kashani A、Schwartz D（2019 年5月）。「炎症性腸疾患の治療における抗IL-12抗体および/または抗IL-23抗体の役割の拡大」消化器病学および肝臓学。15 （5）：255–265。PMC 6589846。PMID 31360139 。
- ^ Presky DH、Yang H、Minetti LJ、Chua AO、Nabavi N、Wu CY、他 (1996 年 11 月)。「機能的なインターロイキン 12 受容体複合体は、2 つのベータ型サイトカイン受容体サブユニットから構成される」。米国科学アカデミー紀要。93 ( 24 ) : 14002–7。Bibcode : 1996PNAS ... 9314002P。doi : 10.1073/ pnas.93.24.14002。PMC 19484。PMID 8943050 。
- ^ Wang KS、Frank DA、Ritz J (2000 年 5 月)。「インターロイキン 2 は、インターロイキン 12 受容体と STAT4 の上方制御を通じて、ナチュラル キラー細胞のインターロイキン 12 に対する反応を増強する」。Blood . 95 ( 10): 3183–90. doi :10.1182/blood.V95.10.3183. PMID 10807786。2013 年 4 月 15 日のオリジナルからアーカイブ。
- ^ Temblay JN、Bertelli E、Arques JL、Regoli M、Nicoletti C (2007 年 9 月)。「パイエル板樹状細胞による IL-12 の産生は、食物アレルギーに対する抵抗力に重要である」。 アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナル。120 (3): 659–65。doi : 10.1016/ j.jaci.2007.04.044。PMID 17599398。
- ^ 「食物アレルギー分子が発見される」BBCニュース。2007年7月1日。
- ^ Dorman SE、Holland SM (2000 年 12 月)。「インターフェロン-γ およびインターロイキン-12 経路の欠陥とヒト疾患」。サイトカイン &成長因子レビュー。11 (4): 321–33。doi :10.1016/s1359-6101(00)00010-1。PMID 10959079 。
- ^ Newport MJ、Holland SM、Levin M、Casanova JL (2007)。「インターロイキン-12/23-インターフェロンガンマ軸の遺伝性疾患」。Ochs HD、Smith CI、Puck J (編)。原発性免疫不全症：分子遺伝学的アプローチ。ニューヨーク：オックスフォード大学出版局。pp. 390–401。ISBN 978-0-19-514774-2。
- ^ ab Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, et al. (1998年5月). 「ヒトインターロイキン-12受容体欠損症における結核菌免疫の障害」. Science . 280 (5368): 1432–5. Bibcode :1998Sci...280.1432A. doi :10.1126/science.280.5368.1432. PMID 9603732.
- ^ van de Veerdonk FL、Plantinga TS、Hoischen A、Smeekens SP、Joosten LA、Gilissen C、他。 （2011年7月）。 「常染色体優性慢性皮膚粘膜カンジダ症におけるSTAT1変異」。ニューイングランド医学ジャーナル。365 (1): 54–61。土井: 10.1056/NEJMoa1100102。PMID 21714643。
さらに読む
- Guenova E、Volz T、Sauer K、 Kaesler S、Müller MR、Wölbing F、他 (2008 年 11 月)。「IL-4 を介したヒト DC による IL-12p70 産生の微調整」。European Journal of Immunology。38 ( 11): 3138–49。doi :10.1002/eji.200838463。PMID 18924208。S2CID 25717745 。