モルフェイン

モルフェインは、2つ以上の異なるホモオリゴマー（モルフェインの形態）を形成できるタンパク質ですが、形態間の変換を行うには分離して形状を変える必要があります。別の形状は、別のオリゴマーに再構成される場合があります。サブユニットの形状によって、どのオリゴマーが形成されるかが決まります。^{[1] [2]}各オリゴマーには有限数のサブユニット（化学量論）があります。モルフェインは、生理学的条件下で形態間で相互変換することができ、異なるオリゴマーの平衡として存在することができます。これらのオリゴマーは生理学的に関連性があり、誤って折り畳まれたタンパク質ではありません。これが、モルフェインをプリオンやアミロイドと区別するものです。異なるオリゴマーは異なる機能を持っています。モルフェインの形態の相互変換は、何年も前に注目され、^{[3] [4]}後に復活したアイデアであるアロステリック制御の構造的基礎となる可能性があります。 ^{[1] [2] [5] [6]}モルフィン形態の正常な平衡をシフトさせる 突然変異は、コンフォメーション疾患の基礎となり得る。^{[7]モルフィンの特徴は、}新薬発見に利用できる。^{[1] [5] [8]}サイコロ画像（図1）は、テトラマーまたはペンタマーへの組み立てを指示する2つの異なるモノマー形状を含むモルフィン平衡を表す。モルフィンとして機能することが確立されている唯一のタンパク質はポルフォビリノーゲン合成酵素であるが、^{[2] [9] [10]}文献全体を通して、他のタンパク質もモルフィンとして機能する可能性があることが示唆されている（詳細については、以下の「推定モルフィンの表」を参照）。

異なるオリゴマーのサブユニット間の立体配座の違いと、モルフィンの関連する機能の違いは、新薬発見の出発点となる。タンパク質の機能はオリゴマー形態に依存するため、形態の平衡をシフトさせることでタンパク質の機能を調節することができる。小分子化合物は、オリゴマーの形成を阻害するか促進することで平衡をシフトさせることができる。平衡は、代替モルフィン形態の 1 つに対してのみ優先的な結合親和性を持つ小分子を使用してシフトさせることができる。この作用機序を持つポルフォビリノーゲン合成酵素の阻害剤が文書化されている。^[5]

アロステリック調節のモルフェインモデルは、他のモデルとの類似点と相違点がある。^{[1] [6] [11]}アロステリック調節の協調モデル（モノ、ワイマン、およびシャンジュ（MWC）モデル）では、モルフェインモデルのように、オリゴマー内のすべてのサブユニットが同じコンフォメーションまたは状態にあることが必要である。^{[12] [13]}しかし、このモデルもシーケンシャルモデル（コシュランド、ネメシー、およびフィルマーモデル）も、タンパク質が解離してオリゴマー間で相互変換する可能性を考慮していません。^{[12] [ 13] [14] [15]}それにもかかわらず、これらの理論が説明されてから間もなく、2つの研究者グループ^{[3] [4] が}現在モルフェインモデルと呼ばれるモデルを提案し、それがグルタミン酸脱水素酵素の調節挙動を説明できることを示した。^[16]クルガノフとフリードリヒは、この種のモデルについて著書で広範囲に議論した。^{[17] [18]}

一般的に、特定のアミノ酸配列は生理学的に関連する（ネイティブな）四次構造を 1 つだけ持つと教えられています^[要出典]。しかし、モルフィンはこの概念に異議を唱えます。モルフィン モデルでは、基本的なタンパク質フォールドに大きな変化は必要ありません。^[1]オリゴマー間の変換に伴う構造の違いは、一部のタンパク質の機能に必要なタンパク質の動きと似ている可能性があります。^{[19]モルフィン モデルは、タンパク質の機能性に対する構造の柔軟性の重要性を強調し、非}ミカエリス・メンテン キネティクス、ヒステリシス、および/またはタンパク質濃度依存の特定の活性 を示すタンパク質の潜在的な説明を提供します。^[11]

「コンフォメーション疾患」という用語は、一般的に、アルツハイマー病やクロイツフェルト・ヤコブ病など、誤って折りたたまれたタンパク質が凝集する変異を包含する。^[20]しかし、モルフィンの発見を考慮すると、この定義は、タンパク質の代替オリゴマー形態の平衡をシフトさせる変異を含むように拡張される可能性がある。このようなコンフォメーション疾患の例としては、ポルフォビリノーゲン合成酵素の変異によってモルフィン平衡がシフトするALADポルフィリン症が挙げられる。 ^[7]

^[6]