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インフリキシマブは、レミケードなどの商品名で販売されているキメラ型モノクローナル抗体で、多くの自己免疫疾患の治療に使用される薬剤です。これには、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、ベーチェット病などが含まれます。[ 22 ]通常、6～8週間間隔で静脈にゆっくりと注射されます。 [ 22 ]
一般的な副作用には、感染症、急性輸液反応、腹痛などがあります。[ 22 ]インフリキシマブはキメラ型モノクローナル抗体生物製剤です。TNFに結合して中和し、細胞上の受容体との相互作用を阻害することで作用するようです。 [ 22 ] TNFは化学伝達物質（サイトカイン）であり、自己免疫反応の重要な部分です。
インフリキシマブはもともとマウス抗体としてマウスで開発されました。ヒトはマウスタンパク質に対して免疫反応を示すため、マウスの共通ドメインは類似のヒト抗体ドメインに置き換えられました。これらはモノクローナル抗体であり、標的に対して同一の構造と親和性を持っています。マウスとヒトの抗体アミノ酸配列の組み合わせであるため、「キメラモノクローナル抗体」と呼ばれています。[ 23 ]
インフリキシマブは、1998年に米国で医療用途として承認され[ 22 ]、1999年8月に欧州連合で承認されました[ 18 ]。インフリキシマブのバイオシミラーは、EU（2013年）、日本（2014年）、米国（2016年、2017年、2019年）で承認されています[ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] 。インフリキシマブは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている治療代替薬です[ 24 ]。
クローン病には、狭窄型（腸管の狭窄を引き起こす）、穿孔型（腸管の瘻孔や異常な接続を引き起こす）、炎症型（主に炎症を引き起こす）の3つの表現型、つまり疾患のカテゴリーが存在する。[ 25 ]
インフリキシマブは、1999年にクローン病の瘻孔閉鎖に初めて使用されました。94人の患者を対象とした第II相臨床試験では、研究者らは、インフリキシマブが患者の56～68%で皮膚と腸の間の瘻孔を閉鎖するのに有効であることを示しました。[ 26 ] 296人の患者を対象とした大規模な第III相臨床試験であるACCENT 2試験では、インフリキシマブが瘻孔閉鎖の維持にも有益であることが示され、インフリキシマブの最初の3回の投与を受けた患者のほぼ3分の2が14週間後に瘻孔反応を示し、1年後には患者の36%が瘻孔閉鎖を維持していました。これは、プラセボ療法を受けた患者の19%と比較して高い割合です。この最終試験の結果、FDAは瘻孔形成性疾患の治療薬としてこの薬剤を承認しました。[ 27 ]
インフリキシマブは、炎症性クローン病の寛解導入および維持に用いられてきました。大規模多施設共同試験であるACCENT 1試験では、インフリキシマブ投与により初期反応を示した患者の39～45%が30週間後に寛解を維持したのに対し、プラセボ投与を受けた患者では21%にとどまりました。また、プラセボ投与を受けた患者の平均寛解維持期間は21週間であったのに対し、インフリキシマブ投与を受けた患者では38～54週間でした。[ 28 ]
クローン病患者は、病状が寛解する期間の間に病状の悪化期を経験します。重度の悪化期は通常、ステロイド薬で治療して寛解を得ますが、ステロイドには多くの望ましくない副作用があるため、一部の消化器専門医は現在、患者を寛解に導くための最初の薬としてインフリキシマブの使用を推奨しています。これはトップダウン治療アプローチと呼ばれています。[ 29 ]
インフリキシマブは、 Th1サイトカインとより関連が深いと考えられているTNFを標的としています。潰瘍性大腸炎はTh2疾患と考えられており、インフリキシマブの使用は限定的であると考えられていました。しかし、2005年にポール・ラトゲールツとウィリアム・サンドボーンによって実施された2つの大規模臨床試験に基づいて、潰瘍性大腸炎患者はインフリキシマブによる治療を開始しました。潰瘍性大腸炎におけるインフリキシマブの有用性を評価する急性潰瘍性大腸炎治療試験（ACT1およびACT2）では、1年間インフリキシマブで治療された患者の44～45%が薬剤に対する反応を維持したのに対し、プラセボで治療された患者では21%でした。2か月後には、インフリキシマブで治療された患者の反応は61～69%、プラセボで治療された患者では31%でした。[ 30 ]
乾癬性関節炎（PsA）では、インフリキシマブなどのTNF阻害薬が徴候と症状を改善します。爪乾癬では、効果が限定的な治療法がいくつか研究されています。利用可能な薬剤の中で、シクロスポリンとインフリキシマブの有効性を裏付ける質の高いデータが得られています。ASの研究に基づくと、結果は、NSAIDに十分な反応を示さなかった患者において、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブがPsAの中等度から重度の活動性軸性病変の徴候と症状を軽減する可能性を示唆しています（レベル1a、グレードA）。抗TNF製剤（インフリキシマブとエタネルセプト、レベル1b、グレードA）は、従来の薬剤よりも付着部炎の治療に効果的です。結果は、インフリキシマブがPsAの指炎の治療に効果的であることを示唆しています。 [ 31 ]
強直性脊椎炎[ 32 ]、乾癬性関節炎、乾癬、関節リウマチの治療薬として承認された。[ 33 ]
インフリキシマブは、ベーチェット病の治療にも（適応外処方として）処方される。[ 34 ]
インフリキシマブは、再発性多発性軟骨炎の治療に最も頻繁に使用される生物学的製剤である。[ 35 ]患者の半数はこの治療から恩恵を受け、他の少数の患者は感染症を経験し、場合によっては死に至った。[ 35 ] [ 36 ]
様々な炎症性皮膚疾患に対するインフリキシマブの有効性に関する症例報告が多数あり、FDAは2006年9月に成人の慢性重症尋常性乾癬に対するインフリキシマブを承認した。 [ 37 ]
インフリキシマブは、他の治療法が効果的でない難治性サルコイドーシスの治療に適応外使用されてきた。 [ 38 ]
インフリキシマブは慢性閉塞性肺疾患（COPD）で試験されたが、有益性の証拠はなく、有害の可能性があった。[ 39 ]
インフリキシマブは、ステロイド抵抗性のチェックポイント阻害剤誘発性大腸炎に対して、5～10 mg/kgの用量で適応となる 。[ 40 ]
インフリキシマブは、初回IVIG療法に抵抗性を示す川崎病に対する2回目のIVIG投与の安全な代替治療法であることが判明しており、発熱の改善や溶血性貧血などの重篤な副作用の減少においてより良い結果を示している。[ 41 ]
インフリキシマブには、TNF阻害性免疫抑制剤（エタネルセプト（エンブレル）やアダリムマブ（ヒュミラ）も含む）に共通する副作用があり、中には生命を脅かすものもあります。最も重篤な副作用には以下のようなものがあります。
インフリキシマブでは、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症（致死的なものもある）の症例が報告されている。 [ 43 ] FDAは、インフリキシマブの各製品ラベルに記載されている医師に対し、潜在的な患者をより注意深くスクリーニングおよびモニタリングするよう警告を発した。[ 44 ] FDAは、小児および青年におけるインフリキシマブおよびその他の腫瘍壊死因子阻害薬の使用に関連して、リンパ腫およびその他の癌のリスクが増加するという警告を医師に発した。[ 45 ]
薬剤による維持療法（間欠療法や散発療法と比較して）は、薬剤の有効性を低下させることが知られているインフリキシマブに対する抗体の発生の可能性を低下させます。メトトレキサート（免疫系を抑制する抗葉酸薬）との併用療法は、関節リウマチ患者におけるこれらの抗体の形成を減少させることが示されており[ 46 ]、他の免疫抑制剤との併用療法は、クローン病におけるこれらの抗体の形成の可能性を低下させることが示されています。[ 28 ]免疫抑制剤の使用は、インフリキシマブが適応となるすべての疾患で必要となるわけではなく、これらの他の免疫抑制剤の無差別な使用には、それなりのリスクが伴います。インフリキシマブは、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎において、単剤療法（メトトレキサートやアザチオプリンなどの免疫抑制剤を併用しない）で研究されました。[ 32 ]
インフリキシマブは、マウスの重鎖および軽鎖可変領域とヒトの重鎖および軽鎖定常領域を組み合わせた、精製された組換えDNA由来のキメラ型ヒト-マウスIgGモノクローナル抗体である。 [ 47 ]血清半減期は9.5日であり、投与後8週間で血清中に検出される。[ 47 ]
インフリキシマブは、TNFの可溶性（血液中に浮遊している）および膜貫通型（T細胞および類似の免疫細胞の外膜に存在する）に高い親和性で結合することにより、 TNFの生物学的活性を中和し、TNFとその受容体との有効な結合を阻害または阻止します。インフリキシマブとアダリムマブ（別のTNF拮抗薬）は、「抗TNF抗体」のサブクラス（天然に存在する抗体の形）に属し、TNFのすべての形態（細胞外、膜貫通型、および受容体結合型）を中和することができます。[ 48 ] 3番目のTNF拮抗薬であるエタネルセプトは、別のサブクラス（受容体構築融合タンパク質）に属し、その修飾形態のため、受容体結合型TNFを中和することはできません。[ 49 ]さらに、抗TNF抗体であるアダリムマブとインフリキシマブは炎症過程に関与する細胞を溶解する能力があるのに対し、受容体融合タンパク質には明らかにこの能力がない。 [ 50 ]
TNFを標的とする他のモノクローナル抗体としては、ゴリムマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ ペゴルがある。エタネルセプトもTNFに結合してその作用を阻害するが、モノクローナル抗体ではない（TNF受容体と抗体定常領域の融合体である）。[ 51 ]
関節リウマチの発症におけるTNFの重要性は、もともとジョージ・コリアスとその同僚が遺伝子組み換え動物モデルを用いた原理実証研究で示した。[ 52 ] [ 53 ]
インフリキシマブは、ニューヨーク大学医学部のジュンミン・リー（1940年生まれ）とヤン・ヴィルチェク（1933年生まれ）がセントコア（現ヤンセン・バイオテック社）と共同で開発しました。 [ 54 ]
レミケードは、米国ではヤンセンバイオテック社（旧セントコアバイオテック社）、日本では三菱田辺製薬、中国では西安ヤンセン、その他の地域ではシェリング・プラウ社（現在はメルク社の一部）によって販売されている。[ 55 ]
2013 年 6 月、Hospiraと Celltrion Healthcare はそれぞれ、2 つのバイオ シミラーバージョン (Inflectra と Remsima) を欧州連合で承認申請しました。 [ 56 ]両方とも、欧州医薬品庁(EMA) のヒト用医薬品委員会 (CHMP) から、欧州連合 (EU) での販売について肯定的な意見を得ました。[ 57 ] Celltrion は、2013 年 9 月までに、EU の 27 か国と EEA (欧州経済領域) の 3 か国から販売承認 (MAA) を取得しました。 [ 58 ] [ 19 ] [ 20 ] Inflectra は 2013 年 9 月に欧州連合での使用が承認され、[ 20 ] Remsima は 2013 年 10 月に欧州連合での使用が承認されました。[ 19 ]
日本では、セルトリオンは2014年7月に厚生労働省からレムシマの販売承認を取得した。
インドでは、Epirus Biopharmaceuticals社が「Infimab」（治験名BOW015）というブランド名でバイオシミラーのインフリキシマブを製造する承認を取得した。[ 59 ]
米国食品医薬品局（FDA）は、2016年4月にセルテリオン/ホスピラ/ファイザーのインフレクトラ（インフリキシマブ-dyyb）を承認した。[ 60 ] [ 3 ]
FDA は 2017 年 4 月に Samsung Bioepis Co., Ltd. の Renflexis (infliximab-abda) を承認しました。[ 1 ]
バイオジェンは別のバイオシミラーであるFlixabiを発売し、ドイツ、英国、オランダで承認された。[ 61 ] Flixabiは2016年5月に欧州連合での使用が承認された。[ 5 ]
2017年12月、イキシフィ（インフリキシマブ-qbtx）が米国で承認された。[ 4 ]
Zesslyは2018年5月に欧州連合での使用が承認された。[ 21 ]
2019年12月、アブソラ（インフリキシマブ-axxq）が米国で承認されました。[ 2 ]
Avsolaは2020年3月にカナダで医療用途として承認されました。[ 62 ]
2021年12月、イキシフィはカナダで医療用途として承認された。[ 63 ]
インフリキシマブは、滅菌済みの白色の凍結乾燥粉末として供給されるため[ 64 ] 、通常は病院または診療所で医療従事者によって再構成および投与される必要があります[ 55 ] 。このため、通常は処方薬保険ではなく、主要な医療保険でカバーされます。承認されているすべての適応症に対する導入療法は、上記の用量で0週、2週、および6週に行われます[ 55 ] 。
英国では、クローン病の治療にインフリキシマブがNHSから入手可能ですが、3つの基準を満たす必要があります。[ 65 ]患者はCDAIスコアが300以上の重度の活動性クローン病であり、免疫調節薬やコルチコステロイドに反応せず、手術が不適切である必要があります。2015年2月以降、他の治療法が効かなかった潰瘍性大腸炎の治療にも承認されています。 [ 66 ]
オーストラリアでは、クローン病の治療薬としてインフリキシマブがPBSを通じて入手可能ですが、これは患者が従来の治療に反応せず、重症のクローン病である場合に限られます。[ 67 ]
ジョンソン・エンド・ジョンソンは2013年の年次報告書で、「レミケード（インフリキシマブ）は、2013会計年度の同社の総収益の約9.4％を占めた」と報告した。[ 68 ]
インフリキシマブの自己注射可能な皮下注射剤であるZymfentraは、2023年10月に米国で医療用途として承認された。[ 9 ]
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