細胞アポトーシス阻害タンパク質1

cIAP1（別名BIRC2 ）は、ヒトタンパク質、細胞アポトーシス阻害タンパク質1の略称です。これはIAPファミリーのタンパク質に属し、したがって少なくとも1つのBIR（バキュロウイルスIAPリピート）ドメインを含みます。^{[1] cIAP1は、細胞の}細胞質と腫瘍細胞の核 に見られる多機能タンパク質です。この特定のケースでのその機能はまだ解明されていません。しかし、このタンパク質がさまざまな癌の成長に大きな影響を与えることはよく知られています。cIAP1は、骨肉腫^[2]や胃癌^[3]などの発達過程に関与しています。^{[4] [5]}

cIAP1 の細胞内局在は、細胞の生存サイクルの段階に応じて多様です。健康な細胞では、タンパク質は通常、核内に存在します。これは、免疫蛍光顕微鏡法と細胞内分画法によって実験的に決定されました。しかし、細胞がアポトーシスを起こすと、cIAP1 の核外輸送が誘導され、タンパク質の細胞質濃度が上昇します。細胞が腫瘍化すると、増殖が止まらずアポトーシスが阻害されるため、癌細胞では cIAP1 が細胞質に存在することはほとんどありません。

分裂細胞の場合、cIAP1は有糸分裂の初期に細胞質に放出され、その後、有糸分裂後期および終期に核に再蓄積されます。しかし、通常のルールの例外として、中体に関連するcIAP1のプールがあります。^[6]

cIAP1 の遺伝子は染色体 11 上に存在し、そのタンパク質は四次構造をしています。これは独特のタンパク質鎖を持ち、その結果、非対称モノマータンパク質となります。その三次構造は基本的にアルファドメインで構成され、ほとんどがアルファヘリックスから形成されます。そのサイズは 618 個のアミノ酸で構成される 31,489 塩基で、分子量は 69,900 Da です。cIAP1 には、カスパーゼやその他のタンパク質への結合を促進するバキュロウイルス IAP 反復ドメインが含まれています。cIAP1 はTNF 受容体複合体にリクルートされ、そこで NF-κB 活性化を介して細胞生存をサポートし、カスパーゼ活性化を防ぐことでアポトーシスを抑制します。^{[7] [8] [9]}

cIAP1はアポトーシス阻害タンパク質である。RIP1を直接ユビキチン化し、癌細胞におけるRIP1の恒常的ユビキチン化を誘導する。ユビキチン化されたRIP1は生存促進キナーゼTAK1と結合する。この複合体が脱ユビキチン化されるとアポトーシスが誘導される。^{[10] [11]}

cIAP1 が存在しないということは、RIP1 がユビキチン化されないことを意味します。その結果、RIP1 はアダプター分子FADDおよびカスパーゼ 8と細胞質複合体を形成し、細胞死につながります。cIAP1 が RIP1 をユビキチン化すると、この分子は標準的なNF-κBシグナル伝達経路を活性化するシグナルとして機能します。この経路が活性化されると、非標準的な経路が停止し、同時にアポトーシスも停止します。^[12]

cIAP1はMAPKシグナル伝達の活性化に重要である。MAPKは、増殖、遺伝子発現、分化、有糸分裂、細胞生存、アポトーシスなどの細胞機能を調節するミトゲン、浸透圧ストレス、熱ショック、炎症性サイトカインなどの多様な刺激に対する細胞応答を誘導することに関与している。^[13]

cIAP1は自然免疫にも関与している。NOD様受容体が細菌ペプチドグリカンによって活性化されると、オリゴマー化してcIAP1、cIAP2、TRAF2、RIP2をリクルートする。これによりcIAP1を介したRIP2のユビキチン化が可能になり、炎症誘発遺伝子の発現につながる。^[14]

cIAP1 のその他の活性は Yanfei Qi らによって報告されています。cIAP1 は小胞体(ER) ストレス下でのβ 細胞の生存を制御する上で重要な役割を果たしています。研究によると、タンパク質がパルミチン酸にさらされると cIAP1 の濃度が低下し、その結果、アポトーシスが阻害されなくなり、細胞が死滅します。ER ストレスは UPR 経路を介して癌細胞での cIAP1 発現を増加させるため、cIAP1 の誘導はストレス条件下での癌細胞の生存に重要であることが示唆されています。^[15]

クローン病。cIAP1はNODシグナル伝達を担っています。このシグナル伝達に欠陥があるとクローン病が発症します。この病気の最も一般的な症状は、下痢、直腸出血、腹部のけいれんや痛みなどです。^{[16] [17]}

膵臓がん、肝臓がん、肺がん、食道がん。cIAP1の過剰発現は、前述の種類のがんの増殖に直接関係しています。いくつかの治療法は、細胞の細胞毒性を誘発するためにIAPを除去することに焦点を当てています。^[18]

出血と血管退縮。cIAP1は血管の発達過程において内皮細胞の維持と血管の 恒常性維持に重要な役割を果たしている。cIAP1をコードする遺伝子の変異は、内皮細胞の生存とアポトーシスの修正に欠陥をもたらすため、出血と血管退縮に関連している。 ^[19]