AUに富む要素

アデニル酸-ウリジル酸リッチエレメント（AUリッチエレメント、ARE ）は、プロトオンコゲン、核転写因子、サイトカインをコードする多くのメッセンジャーRNA（mRNA ）の3'非翻訳領域（UTR）に存在します。AREは、哺乳類細胞におけるRNA安定性の最も一般的な決定因子の1つです。^[1] AREの機能は、1986年にShawとKamenによって最初に発見されました。^[2]

AREは、 mRNA中のアデニン塩基とウリジン塩基が頻繁に出現する領域として定義される。これらは通常、mRNAを標的として急速な分解を行う。^{[3] [2]} AREによるmRNA分解は、ホルボールエステル、カルシウムイオノフォア、サイトカイン、転写阻害剤など、多くの外因性因子の影響を受ける。これらの観察結果は、AREが細胞増殖および分化、ならびに免疫応答中の遺伝子転写の調節において重要な役割を果たしていることを示唆している。^[1]その重要な役割の証拠として、マウスのTNF遺伝子またはGM-CSF遺伝子の3'UTRからAREを削除すると、それぞれの遺伝子産物の過剰発現が起こり、劇的な疾患表現型を引き起こす。^{[4] [5]}

ARE は、異なる配列を持つ 3 つのクラスに分類されています。最も特徴的なアデニル酸ウリジル酸 (AU) に富むエレメントは、U に富む配列内に AUUUA のコア配列を持ちます (例: WWWU(AUUUA)UUUW、ここで W は A または U)。これは 50～150 塩基配列内にあり、コア AUUUA エレメントの繰り返しが機能に必要となることがよくあります。

さまざまなタンパク質（例：HuA、HuB、HuC、HuD、HuR）がこれらの要素に結合してmRNAを安定化しますが、他のタンパク質（AUF1、TTP、BRF1、TIA-1、TIAR、KSRP）はmRNAを不安定化します。また、miRNAもこれらの一部に結合する可能性があります。^[6]たとえば、ヒトのマイクロRNAであるmiR16には、ARE配列と相補的なUAAAUAUU配列が含まれており、ARE-mRNAのターンオーバーに必要であると思われます。^[7] HuD（ELAVL4とも呼ばれる）はAREに結合し、脳の発達と可塑性の過程でニューロン内のARE含有mRNAの半減期を延長します。^[8]

AREsite（AREを含む遺伝子のデータベース）は、AUに富む要素の詳細なバイオインフォマティクス特性を提供することを目的として最近開発されました。^[9]

• クラス I ARE 要素は、c-fos遺伝子と同様に、U に富む領域内またはその近くに AUUUA モチーフを分散して持っています。
• GM-CSF遺伝子のようなクラス II 要素には、U に富む領域内またはその近くに重複する AUUUA モチーフがあります。
• c-jun遺伝子のようなクラス III 要素は、あまり明確に定義されていないクラスです。U に富んだ領域がありますが、AUUUA 繰り返しはありません。

実際のAREコンセンサス配列はまだ決定されておらず、これらのカテゴリーは同じ生物学的機能や相同タンパク質に基づいていません。^[3]

AREは、トリステトラプロリン（TTP）、AUF1、Hu抗原R（HuR）などのRNA結合タンパク質によって認識されます。 ^[10]正確なメカニズムは十分に理解されていませんが、最近の出版物ではこれらのタンパク質のいくつかの作用を提案しようとしています。hnRNP Dとしても知られるAUF1は、 RNA認識モチーフ（RRM）を介してAREに結合します。AUF1は、翻訳開始因子eIF4Gおよびポリ（A）結合タンパク質と相互作用することが知られており、AUF1がmRNAの翻訳状態を感知し、ポリ（A）テールの切除を通じてそれに応じて分解することを示している。^[10]

TTP（ZFP36）の発現はインスリンによって急速に誘導される。^{[11]免疫沈降実験では、TTPが}エクソソームと共沈することが示されており、これはTTPがAREを含むmRNAへのエクソソームのリクルートを助けることを示唆している。 ^[12]一方、HuRタンパク質には安定化効果があり、AREに結合するとmRNAの半減期が長くなる。他のRNA結合タンパク質と同様に、このクラスのタンパク質には3つのRRMが含まれており、そのうち2つはARE要素に特異的である。^[13] HuRの作用の可能性のあるメカニズムは、これらのタンパク質が通常mRNAを不安定化する効果を持つ他のタンパク質と競合するという考えに依存している。^[14] HuRは遺伝毒性応答に関与しており、UV曝露に反応して細胞質に蓄積し、 DNA修復に関与するタンパク質をコードするmRNAを安定化させる。

mRNAの安定性に関する問題は、ウイルスゲノム、癌細胞、およびさまざまな疾患で特定されています。研究によると、これらの問題の多くはARE機能の欠陥が原因で発生します。ZFP36ファミリーの欠損は、ZFP36 ARE結合タンパク質がT細胞の恒常性と自己免疫の重要な調節因子であることを示しています。^[15]これらの問題のいくつかを以下に挙げます。^[10]

• c -fos遺伝子は、いくつかの癌で活性化される転写因子を生成し、c-fos に存在する ARE は転写後調節において役割を果たします。
• c-myc遺伝子は、いくつかの癌で見られる転写因子の生成にも関与しており、c-myc に存在する ARE は転写後調節に役割を果たします。
• Cox -2遺伝子はプロスタグランジンの生成を触媒し、いくつかの癌で過剰発現し、CUGBP2 RNA結合タンパク質がAREに結合することで安定化される。

• AUに富む元素を発見した原著論文のレビュー
• 柱は、AUに富む元素を発見した1986年のCell誌の最初の論文とリンクしている
• AUに富む要素によるmRNAの翻訳阻害
• mRNA制御要素の簡単な紹介
• ARED: AU に富んだ元素データベース
• AU-Rich Element の Transterm ページ
• AREsite: ARE の分析のためのオンライン リソース