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マイトジェンは、細胞分裂を開始させるか、分裂速度（有糸分裂） を高める小さな生理活性 タンパク質またはペプチドです。有糸分裂誘発とは、通常、マイトジェンを介して有糸分裂を誘発（開始）することです。
細胞周期
マイトジェンは、主に細胞周期の進行を制限するタンパク質群に影響を与えることによって作用する。G1チェックポイントは、マイトジェンによって最も直接的に制御される。細胞周期のさらなる進行には、マイトジェンは不要である。細胞周期を進めるためにマイトジェンが不要になるポイントは「制限ポイント」と呼ばれ、通過するサイクリンに依存する。 [1]これらのうち最も重要なものの 1 つは、p53 として知られるタンパク質ファミリーを生成する遺伝子であるTP53である。これは、マイトジェンの存在によって刺激されない場合、 Ras経路と組み合わされて、サイクリン依存性キナーゼであるサイクリン D1をダウンレギュレーションする。マイトジェンの存在下では、十分なサイクリン D1 が生成され得る。このプロセスはカスケード的に進み、細胞分裂を可能にするのに十分な細胞刺激を与える他のサイクリンを生成する。動物は細胞周期を前進させることができる内部シグナルを生成するが、外部マイトジェンはこれらのシグナルがなくても細胞周期を進行させることができる。[2]
内因性ミトゲン
マイトジェンは、内因性因子または外因性因子のいずれかです。内因性マイトジェンは、細胞分裂を制御する機能があり、多細胞生物のライフサイクルの正常かつ必要な部分です。たとえば、ゼブラフィッシュでは、心臓損傷の兆候に反応して内因性マイトジェンNrg1が生成されます。これが発現すると、心臓の外層が反応して分裂速度を上げ、損傷した心筋細胞を置き換えるために新しい心筋細胞層を生成します。ただし、この経路は潜在的に有害である可能性があります。心臓損傷がない状態でNrg1を発現すると、心臓細胞が制御不能に増殖し、心臓肥大を引き起こします。[3]血管内皮増殖因子などの一部の成長因子は、マイトジェンとして直接作用することもでき、細胞複製を直接誘導して増殖を引き起こします。これはすべての成長因子に当てはまるわけではなく、一部の成長因子は、代わりに他のマイトジェンの放出を誘発することで間接的に増殖などのマイトジェン効果を引き起こすようです。これは、in vitroでVEGFのようなマイトジェン活性がないことからも明らかです。[4]その他のよく知られた増殖因子としては、血小板由来増殖因子（PDGF）や上皮成長因子（EGF）などがある。[5]
がんとの関係
マイトジェンは細胞周期に影響を及ぼすため、がん研究において重要です。がんは、細胞周期の制御の欠如または失敗によって部分的に定義されます。これは通常、2 つの異常の組み合わせです。1 つ目は、がん細胞がマイトジェンへの依存を失うことです。2 つ目は、がん細胞が抗マイトジェンに耐性を持つことです。
マイトジェンからの独立
癌細胞は細胞周期を継続するために内因性または外部のミトゲンを必要とせず、ミトゲンなしでも成長し、生存し、複製することができます。癌細胞はさまざまな経路によって外部ミトゲンへの依存を失う可能性があります。
まず、がん細胞は自己分泌刺激と呼ばれる独自のマイトジェンを産生することができます。[5]これにより、致命的な正のフィードバックループが発生する可能性があります。つまり、腫瘍細胞が独自のマイトジェンを産生し、それがより多くの腫瘍細胞の複製を刺激し、それがさらに多くのマイトジェンを産生する可能性があります。たとえば、最も早く特定されたオンコジーンの 1 つである、宿主動物に腫瘍形成を引き起こすサル肉腫ウイルスの p28sis を考えてみましょう。科学者は、p28sis がヒト血小板由来成長因子 (PDGF) とほぼ同じアミノ酸配列を持っていることを発見しました。[6]したがって、サル肉腫ウイルスによって形成された腫瘍は、細胞の成長を制御する PDGF の変動に依存せず、代わりに p28sis の形で独自のマイトジェンを産生することができます。十分な p28sis 活性があれば、細胞は制限なく増殖し、がんになります。
第二に、がん細胞は細胞表面のミトゲン受容体が変異している可能性がある。ミトゲン受容体にあるタンパク質キナーゼドメインは、がん細胞で過剰活性化していることが多く、外部ミトゲンがなくてもオンのままである。さらに、一部のがんは細胞表面のミトゲン受容体の過剰産生に関連している。この変異により、細胞は異常に低いミトゲンレベルによって分裂するように刺激される。その一例が、ミトゲンEGFに反応する受容体チロシンキナーゼであるHER2である。HER2の過剰発現は乳がんの15～30%によく見られ、[7] EGFの濃度が極めて低い場合でも細胞周期が進行する。これらの細胞におけるキナーゼ活性の過剰発現は、細胞の増殖を助ける。これらのがんにおけるキナーゼ活性化は、成長因子とエストラジオールの両方への曝露に関連しているため、これらはホルモン依存性乳がんとして知られている。[8]
第三に、癌細胞では、ミトゲンシグナル伝達の下流エフェクターが変異していることが多い。ヒトにおける重要なミトゲンシグナル伝達経路は、Ras-Raf-MAPK経路である。ミトゲンシグナル伝達は通常、GTPaseであるRasを活性化し、次にMAPK経路の残りの部分を活性化し、最終的に細胞周期の進行を刺激するタンパク質を発現する。すべてではないにしても、ほとんどの癌はRas-Raf-MAPK経路に何らかの変異を持っている可能性があり、最も一般的にはRasである。[5]これらの変異により、ミトゲンの存在に関係なく、経路が恒常的に活性化される。
抗ミトゲンに対する耐性
細胞増殖は、外部のマイトジェンだけでなく、細胞周期の進行を G1 以降に阻害する抗マイトジェンによっても制御されることが多い。正常細胞では、DNA 損傷の結果として抗マイトジェンシグナルが伝達され、細胞の複製と分裂が妨げられる。抗マイトジェンに耐性のある腫瘍細胞は、何らかの抗マイトジェン機構によって阻止されるべき細胞周期の進行を許してしまう。この抗マイトジェンに対する耐性は、陽性マイトジェンによる過剰刺激から生じるだけかもしれない。他のケースでは、腫瘍細胞は抗マイトジェン経路の一部に機能喪失変異を有している。たとえば、よく知られている抗マイトジェンである形質転換成長因子(TGF-α) を考えてみよう。TGF-α は、細胞表面受容体に結合し、Smad 遺伝子調節タンパク質を活性化することによって作用する。次に、Smad タンパク質が p15 の増加を引き起こし、サイクリン D1 を阻害して細胞周期の進行を阻止する。多くの癌ではSmadタンパク質の機能喪失変異があり、それによって抗有糸分裂経路全体が無効になります。[5]
複数の変異が必要
がんが増殖するには、1 つの有糸分裂誘発性変異だけでなく、複数の有糸分裂誘発性変異が必要です。一般的に、異なるサブシステム (がん遺伝子と腫瘍抑制遺伝子) における複数の変異が、がんを引き起こすのに最も効果的です。たとえば、がん遺伝子 Ras を過剰活性化する変異と、腫瘍抑制遺伝子 pRb を不活性化する変異は、どちらかのタンパク質単独よりも腫瘍形成性がはるかに高くなります。[5] 腫瘍細胞は、過剰増殖ストレス応答にも抵抗性があります。正常細胞には、有糸分裂誘発性シグナル伝達経路の過剰刺激に反応して細胞死または老化を引き起こすアポトーシスタンパク質があります。これにより、通常、単一のがん誘発性変異によるがんの発症が防止されます。腫瘍細胞では、通常、アポトーシスタンパク質も阻害し、過剰増殖ストレス応答を抑制する別の変異があります。[5]
免疫学における使用
リンパ球は、マイトジェンまたは抗原によって活性化されると有糸分裂に入ることができます。特に、B細胞は、免疫グロブリンと一致する抗原に遭遇すると分裂することができます。T細胞は、マイトジェンによって刺激されると有糸分裂を起こし、小さなリンパ球を生成します。これは、リンフォカインの生成を担います。リンフォカインは、宿主生物を改変して免疫力を高める物質です。一方、B細胞は、マイトジェンによって刺激されると分裂して形質細胞を生成し、これが免疫グロブリンまたは抗体を生成します。[9]マイトジェンは、リンパ球を 刺激して免疫機能を評価するために使用されることがよくあります。臨床検査医学で最も一般的に使用されるマイトジェンは次のとおりです。
グラム陰性細菌由来のリポ多糖毒素は胸腺に依存しません。抗原特異性に関係なく、PI3キナーゼシグナル伝達経路を介してB細胞を直接活性化する可能性があります。[11]形質細胞は最終的に分化しているため、有糸分裂を行うことができません。 メモリーB細胞は増殖して、より多くのメモリー細胞または形質B細胞を生成できます。これがミトゲンの作用機序です。つまり、メモリーB細胞の有糸分裂を誘導して分裂を引き起こし、一部が形質細胞になります。
その他の用途
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路は、 COX-2 酵素などの酵素を誘導することができる。[12] MAPK経路は、 PTGS2の調節にも役割を果たしている可能性がある。[13]
参照
参考文献
- ^ Bohmer ら「細胞骨格の完全性は細胞周期のミトゲン刺激期を通じて必要であり、サイクリン DI の足場依存性発現を媒介する」1996 年 1 月、Molecular Biology of the Cell、第 7 巻、101-111 ページ。
- ^ Foijer ら「ポケットタンパク質活性がない場合の細胞周期進行のためのミトゲン要件」2005 年 12 月、Cancer Cell、第 8 巻、pp. 455-466
- ^ Gemberling et al. 「Nrg1はゼブラフィッシュの内因性心臓再生プログラムのための傷害誘発性心筋細胞ミトゲンである」2015年4月1日、eLifeSciences。[1]
- ^ Leung et al. 「血管内皮細胞増殖因子は分泌型血管新生マイトジェンである」 1989 年 12 月 8 日、Science、第 246 巻、pp 1306-1309。
- ^ abcdef Morgan, David (2007). 「細胞周期：制御の原理」 New Science Press.
- ^ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. 血小板由来増殖因子はサル肉腫ウイルスの推定形質転換タンパク質p28sisと構造的に関連している。Nature 304, 35–39 (1983) doi:10.1038/304035a0
- ^ Mitri Z、Constantine T、O'Regan R (2012)。「乳がんにおける HER2 受容体: 病態生理学、臨床使用、および治療の新たな進歩」。化学療法研究と実践。2012: 743193
- ^ Santen et al. 「乳がんにおけるミトゲン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼの役割」 2002 年 2 月、ステロイド生化学および分子生物学ジャーナル、第 80 巻、pp. 239-256
- ^ バレット、ジェームズ（1980）。基礎免疫学とその医療への応用（第2版）。セントルイス：CVモスビー社。pp.52-3。ISBN 978-0-8016-0495-9。
- ^ アッセンマッハ、マリオ;アブラハム、ハヴァ・カーセンティ。アブラハム、シャローム。バラ、シュカル編。 （２００５）、「ヤマゴボウマイトジェン」、免疫毒性学の百科事典、シュプリンガー、ｐ． 509、土井：10.1007/3-540-27806-0_1183、ISBN 978-3-540-27806-1
- ^ Venkataraman, C.; Shankar, G.; Sen, G.; Bondada, S. (1999-08-03). 「細菌性リポ多糖誘導性 B 細胞活性化はホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ依存性シグナル伝達経路を介して媒介される」. Immunology Letters . 69 (2): 233–238. doi :10.1016/s0165-2478(99)00068-1. ISSN 0165-2478. PMID 10482357.
- ^ Font-Nieves, M; Sans-Fons, MG (2012). 「リポ多糖類 (LPS) による COX-2 酵素の誘導と COX-1 発現のダウンレギュレーションがアストロサイトにおけるプロスタグランジン E2 産生を制御する」Journal of Biological Chemistry . 287 (9): 6454–68. doi : 10.1074/jbc.M111.327874 . PMC 3307308. PMID 22219191 .
- ^ Casciani, V; Marinoni, E (2008). 「ヒト絨毛膜栄養芽細胞における PTGS2 および PGDH mRNA 発現に対するホルボールエステル PMA の反対効果」生殖科学. 15 (1): 40–50. doi :10.1177/1933719107309647. PMID 18212353. S2CID 10706385.
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のマイトジェン